ARTICLE ORIGINAL /ORIGINAL ARTICLE DOSSIER
Dépression et cancer : le mythe à l ’ épreuve de l ’ épidémiologie
Depression and cancer: challenging the myth through epidemiology
C. Lemogne · S.-M. Consoli
Reçu le 28 décembre 2009 ; accepté le 7 février 2010
© Springer-Verlag France 2010
RésuméTrois méta-analyses récentes, portant sur de larges études prospectives, concluent à une association faiblement significative entre dépression, notamment chronique, et développement d’un cancer. Cette association concerne aussi bien l’incidence du cancer chez des sujets a priori sains que la mortalité en cas de cancer déclaré. Dans les deux cas, l’association est statistiquement significative, mais la significativité clinique, mesurée par la taille de l’effet, est faible. Les mécanismes expliquant ces associa- tions impliquent probablement certains facteurs confon- dants, c’est-à-dire augmentant à la fois le risque de dépression et de cancer (ou péjorant son pronostic) sans lien direct entre les deux, ainsi que des médiateurs compor- tementaux et biologiques, c’est-à-dire des corrélats de la dépression ayant une influence péjorative secondaire sur le risque ou le pronostic du cancer. D’autres études sont néces- saires pour préciser les implications cliniques de ces associations.
Mots clésCancer · Dépression · Méta-analyse · Pronostic · Risque
AbstractThree recent meta-analyses involving well-powered prospective studies found evidence for a weak association between depression, especially chronic, and both cancer onset and cancer survival. These associations reach statistical significance but effect sizes are small, challenging their clini- cal significance. The underlying mechanisms of these associa- tions are likely to involve some confounders (i.e. factors that may promote both depression and cancer onset or mortality without any direct link between the two variables), as well as both behavioral and biological mediators (i.e. correlates of depression that may in turn lead to an increased risk of cancer or to poorer outcome). Further studies are needed to explore the clinical implications of these associations.
Keywords Cancer · Depression · Meta-analysis · Outcome · Risk
Le rôle potentiel de la dépression dans l’initiation, la promotion et la progression du cancer, c’est-à-dire dans l’étiologie et le pronostic de la maladie cancéreuse, est une question ancienne dans l’histoire de la médecine. Hippocrate et Gallien attribuaient ainsi dépression et cancer à un excès de bile noire (μέλας χολή) [19]. Cette question a fait l’objet d’un grand nombre de travaux épidémiologiques de plus en plus contrôlés au cours des trois dernières décennies, travaux ayant eux-mêmes fait l’objet de méta-analyses récentes. Nous proposons ici une synthèse des principaux résultats obtenus dans ce domaine. Du fait de limi- tations méthodologiques, précisons d’emblée que le terme de dépression ne doit pas être entendu ici comme désignant néces- sairement une dépression cliniquement significative, au sens du trouble dépressif majeur des classifications internationales, mais plutôt une symptomatologie dépressive éventuellement infracli- nique mais néanmoins mesurable.
Dépression comme facteur de risque de cancer Prérequis statistiques
La notion de facteur de risque concerne l’association dudit facteur avec une augmentation de la probabilité (du risque)
C. Lemogne (*) · S.-M. Consoli
Service de psychologie clinique et de psychiatrie de liaison, Assistance publique–Hôpitaux de Paris,
hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, F-75015 Paris, France
e-mail : cedric.lemogne@egp.aphp.fr C. Lemogne
CNRS USR 3246, hôpital La Pitié-Salpêtrière, F-75000 Paris, France
C. Lemogne · S.-M. Consoli
Université Paris-Descartes, 12, rue de l’École-de-Médecine, F-75006 Paris, France
S.-M. Consoli
Laboratoire de psychopathologie et de neuropsychologie cliniques, EA 4057, institut de psychologie,
71, avenue Édouard-Vaillant, F-92774 Boulogne Billancourt, France DOI 10.1007/s11839-010-0242-x
de développer la maladie. En l’absence d’étude expérimen- tale, cette association ne doit pas être interprétée comme témoignant nécessairement d’une relation causale, un tiers facteur pouvant être à l’origine du facteur de risque et de la maladie. On parlera alors de facteur « confondant ». Par exemple, l’alcoolisme peut entraîner à la fois un risque accru de cancer et une humeur dépressive. En épidémiologie, la prise en compte d’un facteur confondant par « ajustement » statistique entraîne une diminution, voire une disparition, de l’association entre le facteur de risque supposé et la maladie.
Cependant, cette diminution de la force de l’association après ajustement peut également témoigner d’un facteur « média- teur », c’est-à-dire intermédiaire entre le facteur de risque et la maladie. Par exemple, la dépression pourrait entraîner des comportements de santé défavorables (sédentarité, taba- gisme, etc.), eux-mêmes à l’origine d’un risque accru de can- cer. Cette distinction entre facteurs confondants et médiateurs est importante en santé publique [11]. En cas de facteur confondant rendant compte de l’association entre un facteur de risque et une pathologie, rien ne sert d’agir sur le facteur de risque supposé. En revanche, en cas de facteur médiateur induit par un facteur de risque et expliquant le lien entre le facteur de risque et la maladie, il peut être utile d’agir sur le facteur de risque lui-même, même si ce médiateur est plus proche chronologiquement de la maladie que l’on cherche à prévenir. Enfin, un facteur psychologique, par exemple la dépression, peut jouer un rôle de « modérateur » entre un facteur de risque de type causal, tel l’alcool ou le tabac, et la survenue d’un cancer. Dans ce cas, le facteur « modéra- teur », contrairement au facteur « médiateur », n’est pas induit par le facteur de risque, mais sa présence va modifier l’effet du facteur de risque en l’atténuant ou en l’aggravant.
Dépression et incidence des cancers
Bien que l’idée d’une association entre dépression et risque de cancer soit ancienne, il a fallu attendre le début des années 1980 pour que cette hypothèse fasse l’objet d’études prospec- tives d’effectif conséquent. Parmi les premiers résultats obte- nus, il faut citer la démonstration d’une association claire entre autoévaluation de la dépression et incidence ultérieure du cancer dans la cohorte des employés de la Western Electric Company [21]. Toutefois, alors que l’association entre dépression et maladie coronarienne allait être répliquée à plu- sieurs reprises, faisant accéder la dépression au rang de fac- teur de risque [9], il n’en allait pas de même pour l’association entre dépression et cancer, avec des études néga- tives réalisées sur des échantillons de grande taille, représen- tatifs de la population générale [28]. Dès 1994, une première méta-analyse conduite par McGee et al. [12] tentait de syn- thétiser les résultats obtenus par plusieurs études prospectives menées depuis le début des années 1980. Ces auteurs concluaient à une tendance statistique, mais de trop faible
amplitude pour être cliniquement significative, avec un odds ratio de 1,14 (intervalle de confiance à 95 % : [0,99–1,30]).
En d’autres termes, outre qu’aucune relation causale ne pou- vait être affirmée, le poids éventuel de la dépression dans la genèse du cancer pouvait être considéré comme cliniquement négligeable. L’intérêt pour cette question a toutefois été rapi- dement relancé par une étude de cohorte de Penninx et al.
[17], montrant que l’effet de la dépression sur l’accroissement du risque de cancer était particulièrement net à l’issue d’une période d’humeur dépressive chronique (mesurée trois fois à trois ans d’intervalle), suggérant plus nettement une éven- tuelle relation causale. Compte tenu du nombre important d’études épidémiologiques publiées ultérieurement, deux méta-analyses indépendantes ont été publiées plus récem- ment par Oerlemans et al. [16] et Chida et al. [4].
Oerlemans et al. [16] ont pris le parti de n’inclure dans leur méta-analyse que des études :
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menées en population générale ;•
ayant porté sur la dépression au sens du trouble dépressif majeur, c’est-à-dire caractérisé par la cooccurrence de plu- sieurs symptômes dépressifs ayant un retentissement significatif sur le fonctionnement psychosocial du sujet.La méta-analyse portait au final sur 13 études dont 4 pré- cédemment incluses par McGee et al. [12]. Tous types de cancers confondus, les résultats obtenus par Oerlemans et al. [16] étaient similaires à ceux obtenus par McGee et al. [12], avec un odds ratio de 1,12 (intervalle de confiance à 95 % : [0,99–1,26]). En dépit d’odds ratio constamment supérieurs à 1, aucune association n’était significative en ce qui concerne les différents types de cancers examinés (sein, côlon, poumon, prostate), possiblement en raison d’un nom- bre insuffisant d’études (ou d’études de trop faible effectif).
Il faut noter qu’Oerlemans et al. [16] concluaient à l’absence de biais de publications susceptibles d’expliquer leurs résultats.
La méta-analyse de Chida et al. [4] a porté sur plusieurs aspects dits « psychosociaux liés au stress » (par exemple événements de vie stressants, support social, personnalité, stratégies d’ajustement) et notamment sur la dépression.
Concernant la question de l’incidence du cancer, cette méta-analyse prenait notamment en compte 25 études pros- pectives ayant utilisé une mesure de dépression. La dépres- sion était le facteur psychosocial le plus significativement associé à la survenue d’un cancer, avec une augmentation significative du risque de 30 %. Ce résultat doit être tempéré par la présence, vérifiée par les auteurs, d’un biais de publi- cation important en faveur des résultats positifs. En d’autres termes, il est probable que l’association entre la dépression et la survenue d’un cancer ait été magnifiée par l’absence de publication de résultats non significatifs.
Afin de vérifier la validité de leurs résultats, Chida et al.
[4] ont mené des analyses supplémentaires pour étudier
l’effet de trois facteurs méthodologiques sur la force de l’association entre incidence du cancer et tous facteurs psy- chosociaux liés au stress confondus : effectif des cohortes, durée de suivi, qualité intrinsèque des études. Premièrement, plus l’effectif était important et plus l’association était forte.
Cela suggère qu’il faudrait que des études de fort effectif ayant montré un effet protecteur de la dépression n’aient pas été publiées pour « annuler » le résultat de la méta- analyse, ce qui est peu probable. Deuxièmement, plus la durée des études était importante et plus l’association était forte. Cela diminue la probabilité que cette association soit expliquée par les effets psychologiques de modifications biologiques liés à la présence d’un cancer méconnu au moment de l’inclusion. Troisièmement, plus la qualité des études était importante et plus l’association était forte. Cela diminue notamment la probabilité qu’une telle association soit expliquée par un facteur confondant, un grand nombre de facteurs confondants potentiels étant pris en compte dans les études de qualité élevée. Enfin, tous facteurs psychoso- ciaux confondus, l’association la plus forte était observée pour le cancer du poumon, sans aucune association signifi- cative pour le cancer du sein ou le cancer du côlon.
Principales hypothèses physiopathologiques
Plusieurs hypothèses physiopathologiques peuvent être avancées pour rendre compte de l’association entre dépres- sion et incidence du cancer. Premièrement, cette association pourrait être expliquée par un facteur confondant non mesuré ou pas mesuré de façon suffisamment précise. Il est par exemple possible que dépression et cancer partagent certains facteurs de risque génétiques [18] ou d’exposition, notam- ment un niveau élevé de stress psychosocial ou un faible statut socioéconomique [4,8]. Deuxièmement, cette associa- tion pourrait témoigner d’une relation causale pouvant être envisagée sur des bases comportementales ou biologiques.
Sur le plan comportemental, la dépression pourrait être associée à des comportements de santé néfastes, tels qu’une sédentarité excessive, une alimentation « à risque » ou la consommation d’alcool ou de tabac, susceptibles d’augmenter secondairement le risque de cancer [16]. Dans ce cas, la dépression est effectivement associée de façon cau- sale avec le cancer, mais avec une médiation par les compor- tements de santé. Cependant, il faut noter que la plupart des études ayant conclu à un rôle potentiel de la dépression dans l’incidence du cancer ont pris en compte ces facteurs. Par exemple, la méta-analyse de Chida et al. [4] ne prenait en compte que des études ayant ajusté leurs analyses en fonc- tion non seulement du statut socioéconomique, mais égale- ment de l’activité physique, de l’indice de masse corporelle et de la consommation d’alcool et de tabac.
Sur le plan biologique, la dépression est associée à des modifications immunologiques et neuroendocrines suscepti-
bles de favoriser l’initiation et la promotion du cancer [7,18].
La dépression est notamment associée à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine- 6, ainsi qu’à une dysrégulation de l’axe hypothalamohypo- physosurrénalien (HHS) et du système nerveux autonome.
La dysrégulation de la sécrétion de corticostéroïdes par l’axe HHS pourrait notamment aboutir à une situation de permissivité immunitaire vis-à-vis de virus oncogènes, voire des cellules cancéreuses elles-mêmes, via une immu- nodépression relative induite par l’hypercortisolisme [2].
L’interleukine-6 pourrait également jouer un rôle dans la différenciation et la croissance de cellules épithéliales cancé- reuses [2]. Enfin, la sensibilité des patients déprimés au stress psychosocial pourrait potentialiser ses effets délétères sur la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et ainsi favoriser l’apparition de mutations cancérigènes. En effet, il a été montré, in vivo dans certains modèles animaux et in vitro chez l’homme sur des lymphocytes périphériques, que le stress psychologique modifiait les capacités endogè- nes de réparation de l’ADN à la suite d’une agression physique telle qu’une irradiation [27]. Ces différents méca- nismes sont possiblement impliqués à des degrés divers en fonction du stade de développement du cancer (initiation, promotion, progression).
Il faut noter que les relations entre cytokines pro- inflammatoires et dépression sont réciproques. La sécrétion de TNFα(tumor necrosis factor alpha), d’interleukine-6 ou 12 s’accompagne ainsi d’un « comportement de maladie » associant humeur dépressive et fatigue (sickness behavior) [7]. Ces modifications sont probablement secondaires à l’action des cytokines sur certaines régions cérébrales impli- quées dans la régulation du comportement et des émotions, telles que le cortex médian préfrontal et l’amygdale céré- brale [5]. Il est donc possible que l’association épidémio- logique entre dépression et incidence du cancer soit partiellement expliquée par l’impact psychologique de modifications neuroendocrines associées à un cancer occulte : sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par la tumeur ou la réaction inflammatoire qui en découle [18].
Chez les patients atteints de cancer, la dépression est d’ail- leurs associée à une élévation des taux circulants d’interleukine- 6 et 12 [1,15].
Dépression comme facteur pronostique du cancer
Dépression et survie chez les patients atteints de cancer La plupart des revues de la littérature portant sur l’associa- tion entre dépression et cancer concluent à un plus grand niveau de preuve en ce qui concerne l’association entre la dépression et le pronostic (défavorable) du cancer qu’en ce
qui concerne son incidence [6,22]. Cette conclusion a une importance clinique considérable, compte tenu de la préva- lence trois à cinq fois plus élevée de la dépression chez les patients atteints de cancer par rapport à la population générale [14]. Toutefois, une relation causale est encore plus difficile à démontrer en raison :
•
du nombre important de symptômes de recouvrement entre dépression et cancer ;•
de l’impact des traitements, ces deux facteurs pouvant être modulés par la sévérité sous-jacente du cancer.Enfin, bien que de nombreux traitements soient efficaces dans le traitement de la dépression chez les patients atteints de cancer [26], aucun n’a démontré de façon reproductible un effet positif sur le pronostic du cancer [3]. Ainsi, il semble possible d’interpréter la dépression comme un facteur pro- nostique, mais plus difficilement comme un facteur de progression.
La méta-analyse de Chida et al. [4] portait également sur l’association entre facteurs « psychosociaux liés au stress » et survie chez les patients souffrant d’un cancer. Concernant la dépression, 15 études prospectives ayant utilisé une mesure de dépression ont été prises en compte. La dépres- sion apparaissait significativement associée à une survie diminuée. Toutefois, contrairement aux conclusions habi- tuelles des revues de la littérature qualitatives, c’est-à-dire sans quantification des résultats par une méta-analyse, cette association était nettement plus faible que pour l’incidence du cancer, avec un odds ratio de 1,08 (intervalle de confiance à 95 % : [1,02–1,15]). Par ailleurs, il existait également un biais de publication important susceptible de magnifier cette association. Enfin, contrairement aux études portant sur l’incidence du cancer, plus l’effectif était important, moins l’association était significative. La significativité clinique, voire statistique, de ce résultat est donc équivoque. Tous fac- teurs psychosociaux confondus, l’association la plus forte était observée pour le cancer du poumon, sans association significative pour le cancer du sein ou le cancer du côlon.
Une autre méta-analyse, menée par Satin et al. [20], a porté spécifiquement sur le rôle de l’humeur dépressive dans la progression de la maladie et la mortalité chez des patients atteints de cancer. Les résultats montraient une asso- ciation significative entre humeur dépressive et mortalité, avec un odds ratio de 1,25 (intervalle de confiance à 95 % : [1,12–1,40]), voire plus élevé en cas de dépression clinique (épisode dépressif mineur ou majeur). Cette aug- mentation de 25 % de la mortalité chez les patients atteints de cancer présentant une humeur dépressive restait signifi- cative après ajustement sur les autres facteurs pronostiques connus du cancer, suggérant une possible relation causale sans pouvoir toutefois la démontrer. Cette association ne semblait pas expliquée par une progression plus rapide du cancer.
Hypothèses explicatives
Certaines hypothèses explicatives des liens entre dépression et pronostic du cancer sont similaires à celles envisagées pour l’incidence des cancers (cf. supra). D’autres sont plus spécifiques, telles que le rôle confondant possible de la sévé- rité du cancer et des traitements. Concernant les médiateurs d’une éventuelle relation causale, la dépression pourrait être associée à une observance de moins bonne qualité, à un retard au diagnostic préjudiciable pour l’évolution du cancer, à une moins bonne tolérance subjective des traitements, voire à une perte de chance si celle-ci est anticipée par le corps médical. À noter que les méta-analyses de Chida et al. [4] et de Satin et al. [20] ne prenaient en compte que des études ayant ajusté leurs analyses en fonction de la sévé- rité initiale du cancer et des traitements suivis. Sur le plan biologique, certaines modifications immunologiques et neu- roendocrines associées à la dépression et susceptibles de favoriser l’initiation et la promotion du cancer (cf. supra) pourraient également être incriminées dans la progression de la maladie (par exemple via une permissivité immunitaire accrue). La sécrétion accrue de catécholamines chez les patients déprimés pourrait également jouer un rôle spécifique dans la progression du cancer via l’inhibition des cellules NK (natural killer), la stimulation de la néoan- giogenèse nécessaire à la croissance tumorale, également favorisée par l’interleukine-6, voire la facilitation de la migration des cellules cancéreuses via la sécrétion de métal- loprotéases matricielles [13,23,24].
Questions en suspens
Parmi les questions en suspens nécessitant la poursuite des investigations figurent les spécificités de l’association entre cancer et dépression en fonction du type de cancer. Du fait des différences physiopathologiques existant entre les diffé- rentes formes et les localisations des cancers, il est probable que l’impact éventuel de la dépression soit différent d’un cancer à l’autre. Ces différences peuvent concerner les médiateurs de l’association mais également ses « modéra- teurs » (cf. prérequis statistiques). Par exemple, l’incidence du cancer du poumon semble associée à des facteurs psycho- sociaux liés au stress, notamment l’humeur dépressive, en dépit d’un ajustement sur la consommation de tabac [4]. Le rôle de la consommation de tabac dans les liens entre dépres- sion et cancer ne se limite donc pas à un rôle de facteur confondant (le tabagisme favoriserait humeur dépressive et développement d’un cancer) ou médiateur (la dépression favoriserait le tabagisme qui favoriserait lui-même le déve- loppement d’un cancer). Par exemple, certaines maladies mentales comme la schizophrénie sont associées à une extraction accrue de nicotine par cigarette, probablement
en raison de ses propriétés psychotropes [25]. La dépression pourrait de même interagir avec la consommation de tabac pour augmenter le risque de cancer du poumon, comme cela a déjà été démontré, tous types de cancers liés au tabac confondus [10]. Cet effet modérateur pourrait s’expliquer par une consommation plus « toxique » à nombre de ciga- rettes fumées égal en raison d’une inhalation plus importante ou d’une permissivité immunitaire plus grande. En ce qui concerne les facteurs confondants à prendre en compte, la recherche de facteurs génétiques, développementaux, neu- roendocriniens ou d’exposition communs est un champ à défricher [4,18].
Une autre question en suspens concerne la significativité clinique des associations démontrées, aussi bien en ce qui concerne l’incidence du cancer que son pronostic. Du fait d’une forte puissance statistique, les résultats obtenus dans le cadre de cohortes de fort effectif peuvent être statistique- ment significatifs en dépit d’effets cliniquement néglige- ables. En d’autres termes, la significativité clinique ne dépend pas seulement de la significativité statistique, mais également de la taille de l’effet mis en évidence, c’est-à-dire de la force de l’association. Dans le cas de l’incidence du cancer, l’association avec la dépression était d’autant plus forte que la durée des études était longue, ce qui suggère que la dépression pourrait avoir un effet faible mais cumu- latif sur le risque de cancer. Ce résultat pourrait déboucher sur la prise en compte de la dépression dans le dépistage de certains cancers chez des patients souffrant de dépression chronique.
Toujours dans le domaine des implications cliniques, la dépression doit-elle être prise en compte dans la stratégie thérapeutique proposée aux patients atteints de cancer ? Si la prise en charge de la dépression pour elle-même est indispensable, a-t-elle un intérêt pour le pronostic du cancer ? En dépit de résultats globalement négatifs en ce qui concerne les interventions psychothérapeutiques [3], cette question n’a pas fait suffisamment l’objet d’études spécifiques portant sur les antidépresseurs [6]. Enfin, la cooccurrence de la dépression et du cancer pourrait faire porter l’indication de traitements spécifiques. Par exemple, la confirmation de l’impact des catécholamines sur la pro- gression du cancer en cas de stress psychosocial pourrait faire prescrire des bêtabloquants non cardiosélectifs aux patients déprimés présentant des métastases ou un risque de métastase [24]. Ce type d’approche intégrant la dépres- sion dans l’algorithme du traitement du cancer nécessite, au préalable, une meilleure compréhension des mécanis- mes physiopathologiques expliquant l’association entre dépression et certains types ou stades de la maladie cancéreuse.
Enfin, comme dans beaucoup de domaines, la détermina- tion exacte de la taille, voire de la réalité, des effets observés devrait pouvoir bénéficier de la publication des résultats
négatifs obtenus malgré une méthodologie rigoureuse et une puissance statistique suffisante.
Conclusion
En l’état actuel des connaissances et en dépit de biais de publication probables, il semble que le mythe de l’associa- tion entre dépression et cancer résiste aux données de l’épi- démiologie. Trois méta-analyses récentes suggèrent que l’humeur dépressive est associée avec l’incidence du cancer ou son pronostic [4,16,20]. La significativité clinique de ces associations demeure toutefois incertaine. En particulier, l’intérêt de prendre en compte la dépression dans les straté- gies préventives, incluant le dépistage, et thérapeutiques a été peu évalué. Ces stratégies ne pourront être éventuelle- ment élaborées qu’en fonction d’avancées concernant les mécanismes expliquant l’association entre dépression et cancer. Deux recommandations de bon sens découlent néan- moins de cette synthèse. Premièrement, même si la dépres- sion émerge à terme comme marqueur du pronostic de certains cancers, l’absence de démonstration d’une relation causale ainsi que la petite taille de l’effet le cas échéant devraient nous autoriser à rassurer les patients et leur famille sur son impact sur l’évolution du cancer, dès lors que la dépression est reconnue et prise en charge. Secondairement, bien que les patients déprimés présentent, d’une manière générale, une prévalence élevée de plaintes somatiques non systématisées, la dépression, notamment chronique, semble être plutôt associée à une augmentation du risque de cancer.
Il faut donc veiller à ce qu’une dépression comorbide d’un cancer occulte n’entraîne pas une perte de chance par retard au diagnostic et apporter un soin tout particulier au dépistage du cancer chez les patients déprimés présentant un signe d’appel.
Conflit d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt.
Références
1. Allen-Mersh TG, Glover C, Fordy C, et al (1998) Relation between depression and circulating immune products in patients with advanced colorectal cancer. J R Soc Med 91:408–13 2. Antoni MH, Lutgendorf SK, Cole SW, et al (2006) The influence
of bio-behavioural factors on tumour biology: pathways and mechanisms. Nat Rev Cancer 6:240–8
3. Boesen EH, Johansen C (2008) Impact of psychotherapy on cancer survival: time to move on? Curr Opin Oncol 20:372–7 4. Chida Y, Hamer M, Wardle J, et al (2008) Do stress-related psy-
chosocial factors contribute to cancer incidence and survival? Nat Clin Pract Oncol 5:466–75
5. Harrison NA, Brydon L, Walker C, et al (2009) Inflammation causes mood changes through alterations in subgenual cingulate activity and mesolimbic connectivity. Biol Psychiatry 66:407–14 6. Irwin MR (2007) Depression and risk of cancer progression:
an elusive link. J Clin Oncol 25:2343–4
7. Irwin MR, Miller AH (2007) Depressive disorders and immunity:
20 years of progress and discovery. Brain Behav Immun 21:
374–83
8. Kojima M, Wakai K, Tokudome S, et al (2005) Perceived psy- chologic stress and colorectal cancer mortality: findings from the Japan collaborative cohort study. Psychosom Med 67:72–7 2. Lett HS, Blumenthal JA, Babyak MA, et al (2004). Depression as
a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms and treatment. Psychosom Med 66:305–15
3. Linkins RW, Comstock GW (1990) Depressed mood and develop- ment of cancer. Am J Epidemiol 132:962–72
4. MacKinnon DP, Krull JL, Lockwood CM (2000) Equivalence of the mediation, confounding and suppression effect. Prev Sci 1:173–81
5. McGee R, Williams S, Elwood M (1994) Depression and the development of cancer: a meta-analysis. Soc Sci Med 38:187–92 6. Melamed R, Rosenne E, Shakhar K, et al (2005) Marginating
pulmonary-NK activity and resistance to experimental tumour metastasis: suppression by surgery and the prophylactic use of a beta-adrenergic antagonist and a prostaglandin synthesis inhibitor.
Brain Behav Immun 19:114–26
7. Miovic M, Block S (2007) Psychiatric disorders in advanced cancer. Cancer 110:1665–76
8. Musselman DL, Miller AH, Porter MR, et al (2001) Higher than normal plasma interleukin-6 concentrations in cancer patients with depression: preliminary findings. Am J Psychiatry 158:1252–7 9. Oerlemans MEJ, van den Akker M, Schuurman AG, et al (2007)
A meta-analysis on depression and subsequent cancer risk. Clin Pract Epidemol Ment Health 3:29
10. Penninx BW, Guralnik JM, Pahor M, et al (1998) Chronically depressed mood and cancer risk in older persons. J Natl Cancer Inst 90:1888–93
11. Reyes-Gibby CC, Wu X, Spitz M, et al (2008) Molecular epide- miology, cancer-related symptoms, and cytokines pathway.
Lancet Oncol 9:777–85
12. Sakorafas GH, Safioleas M (2009) Breast cancer surgery: an his- torical narrative. Part I. From prehistoric times to Renaissance.
Eur J Cancer Care 18:530–44
13. Satin JR, Linden W, Phillips MJ (2009) Depression as a predictor of disease progression and mortality in cancer patients: a meta- analysis. Cancer 115:5349–61
14. Shekelle RB, Raynor WJ, Ostfeld AM, et al (1981) Psychological depression and 17-year risk of death from cancer. Psychosom Med 43:117–25
15. Spiegel D, Giese-Davis J (2003) Depression and cancer: mecha- nisms and disease progression. Biol Psychiatry 54:269–82 16. Steel JL, Geller DA, Gamblin TC, et al (2007) Depression,
immunity and survival in patients with hepatobiliary carcinoma.
J Clin Oncol 25:2397–405
17. Thaker PH, Lutgendorf SK, Sood AK (2007) The neuroendocrine impact of chronic stress on cancer. Cell Cycle 6:430–3
18. Weinberger AH, Sacco KA, Creeden CL, et al (2007) Effects of acute abstinence, reinstatement, and mecamylamine on biochemi- cal and behavioral measures of cigarette smoking in schizophre- nia. Schizophr Res 91:217–25
19. Williams S, Dale J (2006) The effectiveness of treatment for depression/depressive symptoms in adults with cancer: a syste- matic review. Br J Cancer 94:372–90
20. Yang E, Glaser R (2003) Stress-induced immunomodulation:
implications for tumorigenesis. Brain Behav Immun 17:S37–S40 21. Zonderman A, Costa P, McCrae R (1989) Depression as a risk for cancer morbidity and mortality in a nationally representative sam- ple. JAMA 262:1191–5
22. Spiegel D, Giese-Davis J (2003) Depression and cancer: mecha- nisms and disease progression. Biol Psychiatry 54:269–82 23. Steel JL, Geller DA, Gamblin TC, et al (2007) Depression,
immunity and survival in patients with hepatobiliary carcinoma.
J Clin Oncol 25:2397–405
24. Thaker PH, Lutgendorf SK, Sood AK (2007) The neuroendocrine impact of chronic stress on cancer. Cell Cycle 6:430–3
25. Weinberger AH, Sacco KA, Creeden CL, et al (2007) Effects of acute abstinence, reinstatement, and mecamylamine on bio- chemical and behavioral measures of cigarette smoking in schizo- phrenia. Schizophr Res 91:217–25
26. Williams S, Dale J (2006) The effectiveness of treatment for depression/depressive symptoms in adults with cancer: a systematic review. Br J Cancer 94:372–90
27. Yang E, Glaser R (2003) Stress-induced immunomodulation:
implications for tumorigenesis. Brain Behav Immun 17:S37–S40 28. Zonderman A, Costa P, McCrae R (1989) Depression as a risk for cancer morbidity and mortality in a nationally representative sample. JAMA 262:1191–5
