CANCER EN OFFICINE PRISE EN CHARGE DES PATIENTS SOUS THERAPIES CIBLEES

Année : 2020 Thèse N° : 36

CANCER EN OFFICINE

PRISE EN CHARGE DES PATIENTS SOUS

THERAPIES CIBLEES

Thèse

PAR

Madame Meriem BAYOUMI

Docteur en Pharmacie

MOTS CLES : Cancer, Thérapies ciblées, Expertise pharmaceutique, Observance

RABAT

Monsieur Abdelkader BELMEKKI Président

Professeur d’Hématologie biologique

Monsieur Mohammed CHAKOUR Rapporteur

Professeur d’hématologie

Monsieur Abdellah DAMI Juge

Professeur de biochimie

Monsieur Anass JEAÏDI Juge

Professeur d’Hématologie Biologique

* Enseignants Militaires

ET DE PHARMACIE DOYENS HONORAIRES :

1962 - 1969 : Professeur_Abdelmalek FARAJ 1969 - 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 - 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 - 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 - 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 - 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen charge de la Recherche et de la Coopé ration Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Younes RAHALI

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie –Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Décembre 1988

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taibi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. KHARBACH Aicha Gynécologie Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

ue

* Enseignants Militaires

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique

Pr. ŞENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI Mohammed V

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétriq

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hộp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumophtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr, AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d'Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargé Aff Acad. Est.

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAQURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio - Vasculaire. Directeur Hôpital Ibn Sina Mé

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

* Enseignants Militaires

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo - Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr, ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie-Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

* Enseignants Militaires

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Décembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRIŞSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali * Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim * Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali * Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr. EL KHATIB MOHAMED KARIM* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr. BENCHAKROUN Mohammed Traumatologie-Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. ABILKACEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie

PROFESSEURS AGREGES: JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. HAFIDI Jawad Anatomie

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

NOVEMBRE 2018

Pr. AMELLAL Mina Anatomie

Pr. SOULY Karim Microbiologie

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naima Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique

Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceut iques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 04/02/2020 Khaled Abdellah

ABL Abelson murine leukemia viral oncogene homolog

ADC adénocarcinome

ADP Adénosine Diphosphate

AINS Anti Inflammatoire Non Stéroïdien

Ag Antigen

AKT Protein Kinase B

ALK anaplastic lymphoma kinase

APC Antigen-Presenting Cell

ARA II Antagoniste des Récepteurs a

l'Angiotensine II

ATP Adénosine triphosphate

AUC Area Under the curver -Aire sous la courbe (des concentrations

plasmatiques)

BCRP Breast Cancer Resistance Proteine BRCA1 Breast Cancer gene 1

BRCA2 Breast Cancer gene 2

CAM Complementary and Altarnative Medecine - Médecines

complémentaires et alternatives

CAR Constitutive Androstane Receptor

CBNPC Cancer Bronchique Non à Petites

Cellules

CCRm Cancer Colorectal métastatique Cl Clairance rénale d'élimination

CLL Chronic lymphocytic leukemia

Cmax Concentration maximale CMH complexe majeur

d'histocompatibilité

CpG Cytosine-phosphate-Guanine

CPPC : Cancer de Poumon à Petites cellules CTL Cytotoxic T lymphocytes

CTLA-4 Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 CYP Cytochrome

EGF Epidermal Growth Factor

EGFR epidermal growth factor receptor ER+ Récepteur aux œstrogènes positif

FEVG Fraction d’Ejection du Ventricule

Gauche

FAK Focal adhesion kinase

FGF Fibroblast Growth Factor

Flt-1 Fms-Like-Tyrosine kinase - 1

Flt-3 Fms-Like-Tyrosine kinase – 3

GIST Gastro-Intestinal Stromal tumor

GM-CSF Granulocyte-Macrophage

Colony-Stimulating Factor

HER Human Epidermal growth factor Receptor

HGF hepatocyte growth factor

HIF Hypoxia Inducible Factor

HTA Hypertension Artérielle

IC Insuffisance Cardiaque

IGF insulin growth factor

IGF-1R insulin-like growth factor-1

receptor IL-2 Interleukine 2 IND inducteur INH Inhibiteur IPDE-5 Inhibiteurs de la Phosphodiestérase de type 5

ITK Inhibiteur de Tyrosine Kinase

JAK Janus Kinase

MAP-ERK Mitogen Activated Protein kinase -

extracellular signal-regulated kinase

mTOR mechanistic target of rapamycin mTORC1 mammalian target of rapamycin

complex 1

NCCAM National Center for Complementary

and Alternative Medicine

NCI-CTCAE National Cancer

Institute-Commun Terminology Criteria for Adverse Events

NFS Numeration Formule Sanguine

NK Natural Killer

NGF Nerve growth factor

NGS Next Generation Sequencing

NRP Neuropiline

NRTK Non-receptor tyrosine kinase NSCLC non-small-cell lung cancer OMIT Observatoire inter-régional des

Médicaments et de l’Innovation Thérapeutique

OMS Organisation Mondiale de la Sante OATP Organic-Anion-Transporting

Polypeptide

OAT1 Organic Anion Transporter 1 OCT Organic Cation Transporter

PA Pression Artérielle

PARP poly ADP-ribose polymerase PD-1 Programmed cell Death 1

PDGFR platelet-derived growth factor

PDGF Platelet Derivated Growth Factor PGI-2 Prostaglandin I2

P-gp P- Glycoproteine

PI3K Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase

PIGF Placenta Growth Factor

PIP3 Phophatidylinositol-3-Phosphate

PR+ Récepteur aux progestérone positif

PTEN Phosphatase and Tensin

Homologue Gene

PXR Pregnane X Receptor

RAPTOR Regulatory-Associated Protein of

mTOR

RCC Renal Cell Carcinoma - Cancer à Cellules Rénales

RCCcc Cancer Rénal à Cellules Claires RICTOR Rapamycine Insensitive Companion

of mTOR

RTK Recepteur Tyrosine Kinase

S6K ribosomal S6 kinase

SCLC Small-Cell lung Cancer SUB Substrat

TGF Tumor Growth Factor

TGF-β Transforming Growth Factor β TK Tyrosine Kinase

TME Tumor Microenvironment

TRK Tropomyosin receptor kinase

UGT UDP Glucuronosyl-Transferases

UGT1A1 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VEGF-R Vascular Endothelial Growth Factor

Liste des

Illustrations

Liste des figures

FIGURE 1 : Chronologie des traitements classiques et innovants du cancer ... 7

FIGURE 2 : Théorie des mutations somatiques ... 8

FIGURE 3 : Les trois phases de la cancérogenèse : initiation, promotion,

progression ... 10

FIGURE 4 : Six caractéristiques clés de la cellule maligne ... 11

FIGURE 5 : Poinçons et caractéristiques habilitantes émergents 2011 ... 12

FIGURE 6 : Schéma simplifié des différents composants du microenvironnement

tumoral et les différentes interactions entre eux ... 13

FIGURE 7 : Passage de la tumeur de la phase latente à la phase invasive « SWITCH

» angiogénique ... 15

FIGURE 8 : Déséquilibre de l’expression des facteurs pro-angiogéniques et

anti-angiogéniques ... 16

FIGURE 9 : Différentes étapes de l’angiogénèse dans la vascularisation de la

tumeur ... 17

FIGURE 10 : Réseau vasculaire tumoral sous l’effet de VEGF visionné sous

microscopie optique avec coloration immunohistochimique par un anticorps

anti-CD31 fluorescent ... 17

FIGURE 11 : Hétérogénéité intra-tumorale ... 18

FIGURE 12 : Modèle stochastique et modèle des cellules souches cancéreuses . 19

FIGURE 13 : Schéma simplifié d’un réseau de signalisation intracellulaire régulant

le fonctionnement des cellules cancéreuses. ... 20

FIGURE 14 : Cibles thérapeutiques des biothérapies. ... 22

FIGURE 15 : Schéma représentatif de RTK et les différentes voies de signalisation

FIGURE 16 : Différentes sous-familles ou prototypes de récepteurs de tyrosine

kinases ... 24

FIGURE 17 : Mécanisme d’activation des RTK ... 25

FIGURE 18 : EGFR et ses ligands ... 26

FIGURE 19 : Signalisation du récepteur ERBB conduit à une grande variété de

voies et de résultats de signalisation... 26

Figure 20 : Différentes voies de signalisation en aval médiées par le VEGFR ... 27

FIGURE 21 : Récepteur VEGF et ses ligands ... 28

FIGURE 22 : Protéines-tyrosine kinases cytoplasmiques ... 29

FIGURE 23 : Mode d’action des inhibiteurs de tyrosine kinases ... 31

FIGURE 24 : Structure générale de l’anticorps... 32

FIGURE 25 : Mécanismes de blocage d’EGFR par les anticorps monoclonaux ... 33

FIGURE 26 : Différentes générations d’anticorps thérapeutiques ... 34

FIGURE 27 : Classification des tumeurs malignes ... 36

FIGURE 28 : Symptômes généraux du cancer du sein ... 37

FIGURE 29 : Cancer du sein fongateur, la tumeur primitive s'est développée

localement et a finalement envahi la peau provoquant une fongation locale (photo

à droite). Caractéristique typique de la peau d’orange (photo à gauche). ... 38

FIGURE 30 : Classification du cancer du sein basée sur son origine tissulaire 38

FIGURE 31 : Signatures moléculaires du cancer du sein détectées lors de

séquençage de génome ... 39

FIGURE 32 : Voie de signalisation PI3KT/AKT/mTOR et les molécules inhibitrices

de mTOR ... 43

FIGURE 34 : Mécanisme d’inhibiteurs de CDK4/6 ... 45

FIGURE 35 : Mécanisme d’action des inhibiteurs de PARP sur les cellules

normales et sur les cellules malignes ... 47

FIGURE 36 : Classification histologique du cancer du poumon ... 51

FIGURE 37 : Stratification des patients atteints d'un cancer du poumon par

mutation ou surexpression de divers oncogènes ... 52

FIGURE 38 : Réarrangement au niveau de chromosome 2p et formation de

protéine de fusion ALK-EML4 dans les NSCLC ... 53

FIGURE 39 : Fusions ROS1 dans les adénocarcinomes ... 54

FIGURE 40 : Illustration de la voie de signalisation de la kinase RAS – RAF – MEK

– ERK MAPK et les inhibiteurs actuels ciblant BRAF, MEK et ERK ... 56

FIGURE 41 : Séquences de progression tumorale adénome carcinome. ... 60

FIGURE 42 : Mécanisme moléculaire du CCR. La mise en place et la progression

du CCR ... 61

FIGURE 43 : Différents types d’instabilité génomique dans le cancer colorectal et

leur répartition dans la population. ... 64

FIGURE 44 : Ciblage d’EGFR par les anticorps monoclonaux le cetuximab et le

panitumumab ... 67

FIGURE 45 : Tumeur mésenchymateuse gastrique type GIST ... 70

FIGURE 46 : Exemples de morphologies des tumeurs stromales

gastro-intestinales ... 72

FIGURE 47 : Principales voies de signalisation médiées par KIT ... 73

FIGURE 48 : Les mutations de KIT et PDGFRA sont représentées en rouge pour les

mutations primaires et en bleu pour les mutations secondaires. Leur fréquence est

proportionnelle à la largeur du rectangle ... 75

FIGURE 49 : Classification moléculaire des GIST ... 76

FIGURE 50 : Histologie des sous-types de RCC les plus fréquents ... 80

FIGURE 51 : Différentes voies de signalisation ciblées par le traitement du cancer

du rein ... 84

FIGURE 52 : Différentes méthodes d’immunothérapie ... 87

FIGURE 53 : Mécanisme des inhibiteurs de points de contrôle dans le cas de

cancer du poumon ... 88

FIGURE 54 : Exemples d’interactions impliquant la P-GP et BCRP ... 100

FIGURE 55 : Expression de la P-GP dans différents tissus ... 101

FIGURE 56 : Médicaments pour lesquels un risque d’allongement de l’intervalle QT

est bien connu ... 111

FIGURE 57 : Mécanisme d’induction enzymatique de CYP3A4 par millepertuis . 112

FIGURE 58 : A : éruption acnéiforme induite par cetuximab, B : 1 semaine après le

traitement par (hydrocortisone / tararotène) ... 119

FIGURE 59 : Contrôle cellulaire de l'hyperglycémie. ... 139

FIGURE 60 : Résumé des lignes directrices pour la gestion de l'hyperglycémie

proposée par Busaidy et al. Et Villadolid et al ... 141

FIGURE 61 : Algorithme de gestion de l'hypertriglycéridémie. ... 144

FIGURE 62 : Schéma de la distribution des différentes voies de signalisation dans

l’œil et les agents ciblés spécifiques ... 148

FIGURE 63 : Vue externe des structures anatomiques de l’œil et différents types

d’atteintes oculaires induites par les thérapies ciblées ... 149

FIGURE 64 : Diagramme de la prise en charge pharmaceutique des patients sous

FIGURE 66 : Echelle d’évaluation de l’observance de Girerd. ... 172

FIGURE 67 : Fonctions de système d’information « SI ». ... 179

FIGURE 68 : Etapes de la conception et la réalisation d’un SI par la méthode

Liste des Tableaux

TABLEAU 1 : ANTICORPS MONOCLONAUX THERAPEUTIQUES COMMERCIALISES

PAR L’AUTORISATION DE LA FAD EN 2012 ... 35

TABLEAU 2 : CARACTERISTIQUES, DEFINITION IMMUNOHISTOCHIMIQUE DE

SUBSTITUTION ET RECOMMANDATIONS DE TRAITEMENTS POUR LES CINQ

SOUS-TYPES DES CANCERS DU SEIN ... 39

TABLEAU 3 : THERAPIES CIBLEES ANTI-EGFR UTILISEES DANS LE TRAITEMENT

DU SEIN HER2+ ... 41

TABLEAU 4 : MOLECULES INHIBITRICES DE CDK4 / 6 APPROUVEES POUR LE

CANCER DU SEIN LOCALEMENT AVANCE OU METASTATIQUE RH+ SELON LES

RESULTATS DES ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III ... 46

TABLEAU 5 : RESUME DES ESSAIS CLINIQUES PORTANT SUR LES INHIBITEURS

DE LA PARP EN TANT QUE TRAITEMENTS DES MUTATIONS BRCA DU CANCER DU

SEIN. ... 48

TABLEAU 6 : DIFFERENTS MEDICAMENTS CIBLES LICENCIES PAR LA FDA POUR

LE TRAITEMENT DU CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES « NSCLC »

... 58

TABLEAU 7 : CLASSIFICATION CMS ET CORRELATION PHENOTYPIQUE ... 65

TABLEAU 8 : TRAITEMENTS DU CANCER COLORECTAL METASTATIQUE CCR

METASTATIQUE LICENCIES ... 69

TABLEAU 9 : TYPES DE GIST, FREQUENCE ET LOCALISATION DES MUTATIONS

DES RECEPTEURS PDGFRA ET KIT ... 75

TABLEAU 11 : MEDICAMENTS APPROUVES PAR LA FDA POUR LE TRAITEMENT

DE RCC ... 85

TABLEAU 12 : LES QUATRE NIVEAUX DE CONTRAINTE DES INTERACTIONS

MEDICAMENTEUSES ... 96

TABLEAU 13 : EFFET DES ANTIACIDES SUR L'ABSORPTION DES INHIBITEURS DE

TYROSINE KINASE ... 98

TABLEAU 14 : POSOLOGIE, MODALITES D’ADMINISTRATION ET PRECAUTIONS

D’EMPLOI DES INHIBITEURS TYROSINE KINASE ... 103

TABLEAU 15 : QUELQUES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DES

INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE ... 105

TABLEAU 16 : DIFFERENTS CYTOCHROMES RESPONSABLES DE LA

METABOLISATION DES ITK ... 106

TABLEAU 17 : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES DES CYTOCHROMES

ENZYMATIQUES ... 108

TABLEAU 18 : EFFETS CUTANES INDUITS PAR LES THERAPIES CIBLEES ... 127

TABLEAU 19 : CONDUITE A TENIR PENDANT LE TRAITEMENT

ANTI-ANGIOGENIQUE PAR LE MEDECIN EN CAS D’ACCIDENT VEINEUX... 135

TABLEAU 20 : PRISE EN CHARGE DE DYSTHYROÏDIE ... 145

TABLEAU 21 : PRISE EN CHARGE DES TOXICITES HEMATOLOGIQUES INDUITES

PAR LES THERAPIES CIBLEES ... 147

TABLEAU 22 : RESUME DES EFFETS INDESIRABLES OCULAIRES DE DIVERS

AGENTS THERAPEUTIQUES CIBLES ET LES TRAITEMENTS ASSOCIES ... 151

TABLEAU 23 : AMENAGEMENT DES TOXICITES OCULAIRES INDUITES PAR LES

TABLEAU 24 : MEDICAMENTS HOMEOPATHIQUES POUR LE TRAITEMENT DE

CERTAINS EFFETS INDESIRABLES DES THERAPIES CIBLEES ... 158

TABLEAU 25 : EMPLOI DES HUILES ESSENTIELLES CONTRE LES TROUBLES DU

SYSTEME NERVEUX ET DU PSYCHISME ... 162

TABLEAU 26 : ETUDES INDIQUANT DIVERS PARAMETRES DE MAUVAISE

LISTE DES ANNEXES

ANNEXE 1 : FICHE «AFINITOR® PATIENTS» ELABOREE PAR L’OMIT

BRETAGNE-PAYS DE LA LOIRE ... 198

ANNEXE 2 : FICHE «AFINITOR® PROFESSIONNELS DE SANTE» ELABOREE PAR

L’OMIT BRETAGNE-PAYS DE LA LOIRE ... 200

ANNEXE 3 : FICHE «NEXAVAR® PROFESSIONNELS DE SANTE» ELABOREE PAR

L’OMIT BRETAGNE-PAYS DE LA LOIRE ... 202

ANNEXE 4 : FICHE «CABOMETYX® PROFESSIONNELS DE SANTE» ELABOREE PAR

L’OMIT BRETAGNE-PAYS DE LA LOIRE ... 204

ANNEXE 5 : EPIDEMIOLOGIE DES DIFFERENTS TYPES DE CANCER ANNEE 2018

... 206

ANNEXE 6 : SUBSTRATS, INHIBITEURS ET INDUCTEURS DE LA P-GP ... 207

Sommaire

Introduction ... 1 Chapitre I : Connaissances oncologiques primordiales destinées au pharmacien ... 6 I. HISTORIQUE DU TRAITEMENT DU CANCER ... 6 II. ONCOGENESE ... 7

Théorie De La Mutagénèse Somatique ... 7 1.1 Initiation « Phase infraclinique » ... 8 1.2 Promotion ... 9 1.3 Progression « Phase clinique » ... 9 Microenvironnement tumoral ... 12 Angiogenese ... 14 Cellule souche tumorale ... 18

III. THERAPIE CIBLEE ... 21

PRINCIPE DE THERAPIE CIBLEE ... 21 TYROSINE KINASE ... 22 2.1 Récepteurs de tyrosine kinases ... 22 2.1.1 Structure et classification des RTK ... 23 2.1.2 Mécanisme de l’activation de récepteurs de tyrosine kinases ... 24 2.1.3 Récepteur du facteur EGF ... 25 2.1.4 Récepteur du facteur VEGF ... 27 2.2 Non récepteurs tyrosine kinases « NRTK » ou tyrosine kinases cytoplasmiques . 29 SERINE/THREONINE KINASES ... 30 CLASSIFICATION DES THERAPIES CIBLEES ... 31 4.1 Nomenclature ... 31 4.2 Inhibiteurs de kinases ... 31 4.3 Anticorps monoclonaux ... 32 4.3.1 Caractéristiques structurales des anticorps monoclonaux ... 32 4.3.2 Mécanisme d’action des anticorps monoclonaux ... 33 4.3.3 Types d’anticorps monoclonaux ... 34

IV. DIFFERENTS TYPES DE CANCERS ET REVOLUTION DES THERPIES CIBLEES ... 35

CANCER DU SEIN ... 36 1.1 CARACTERISTIQUES CLINIQUES ... 36 1.2 Classifications du cancer du sein ... 38 1.2.1 Classification tissulaire ... 38 1.2.2 Classification moléculaire ... 39 1.3 Traitements cibles du cancer du sein

1.3.1 traitements des cancers du sein hormono-sensibles « RH+ » et HER2+ ... 40 1.3.1.1 Anti-HER2 ... 40 1.3.1.2 Inhibiteurs de la molécule mTOR ... 43

1.3.2 Traitement pour le cancer du sein triple négatif « TNBC » ... 46 1.3.2.1 Inhibiteurs de Poly ADP-ribose polymérase « PARP » ... 47 CANCER DE POUMON ... 49 2.1 Epidémiologie et étiologie ... 49 2.2 Symptômes cliniques ... 49 2.3 Classification ... 50 2.3.1 Histopathologie ... 50 2.3.2 Aspects moléculaires ... 51 2.4 TRAITEMENTS CIBLES DE NSCLC ... 52 2.4.1 Traitements cibles des adénocarcinomes ... 52 Inhibiteurs d’EGFR ... 52 Inhibiteurs de lymphome kinase anaplasique « ALK » ... 53 Inhibiteurs ROS1 ... 54 Inhibiteurs de BRAF ... 55 Inhibiteurs d’autres cibles génétiques ... 56 Inhibiteurs de l’angiogénèse ... 57 2.4.2 Traitement cible du cancer du poumon a cellules squameuses ... 58 CANCER COLORECTAL ... 59 3.1 Symptômes cliniques ... 59 3.2 Physiopathologie du cancer colorectal ... 59 3.2.1 Mécanisme histopathologique ... 59 3.2.2 Mécanisme moléculaire ... 61 3.3 Classification moléculaire du CCR ... 62 3.3.1 La classification moléculaire Consensus Molecular System « CMS » ... 64 3.4 Traitements du cancer colorectal ... 66 3.4.1 Inhibiteurs d’EGFR ... 66 3.4.2 Inhibiteurs de l’angiogénèse ... 68 TUMEURS STROMALES GASTRO-INTESTINALES « GIST » ... 69 4.1 Définition actuelle des GIST ... 70 4.2 Epidémiologie ... 70 4.3 Symptômes cliniques ... 70 4.4 Histologie et caractéristiques immunohistochimiques des GIST ... 71 4.5 Pathogénie des GIST ... 72 4.5.1 Mécanisme moléculaire ... 73 4.5.2 Mutations oncogéniques de KIT et PDGRA ... 73 4.6 Classification moléculaire et caractéristiques génétiques des GIST ... 75 4.7 Traitements cibles ... 76 4.7.1 GIST mutant à KIT et PDGRA positifs ... 76 4.7.1.1. Imatinib : traitement standard de 1ère _{ligne ... 76} 4.7.1.2. Sunitinib : traitement standard de 2éme _{ligne ... 77} 4.7.1.3. Autres thérapies ciblées ... 77

5.2 Symptômes cliniques ... 79 5.3 Histopathologie ... 80 5.4 Pathogénie du carcinome rénal à cellules claires ... 81 5.5 Traitements ciblés ... 84

V. PERSPECTIVES FUTURE ... 86

IMMUNOTHERAPIE ... 86 1.1 Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ... 87 1.2 Vaccins anticancéreux ... 89 1.2.1 Vaccins prophylactiques ... 89 1.2.2 Les vaccins thérapeutiques ... 89 Vaccins cellulaires ... 90 Vaccins antigéniques et anti-idiotypes ... 90 Vaccins à base de cellules dendritiques ... 91 AVANTAGES CLINIQUES DE L’IMMUNOTHERAPIE : CANCER DU SEIN METASTATIQUE ET

TNBC ... 91 Chapitre II : PHARMACOLOGIE DES THERAPIES CIBLEES ORALES ... 93 I. ONCOGERIATRIE ... 93 II. PROBLEMATIQUE DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS CANCEREUX ... 94 III. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ... 95

INTERACTION PHARMACOCINETIQUE ... 96 1.1 Interaction liée à l’absorption : ... 96 1.1.1 Modification de PH gastrique et de transit ... 96 1.1.2 Protéines de transport membranaires ... 99 1.1.3 Biodisponibilité ... 102 1.2 Interaction liée à la distribution ... 104 1.3 Interaction liée au métabolisme ... 105 1.4 Interaction liée à l’élimination ... 109 INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES ... 109

Cardiotoxicité des anticancéreux oraux : allongement de l’intervalle QT et risque de torsade de pointe ... 109

IV. INTERACTIONS LIEE A LA PHYTOTHERAPIE ... 111

Millepertuis ... 111 Pamplemousse ... 112 Ginseng ... 113 Thé vert ... 114 Antioxydants ... 114 Plantes hépato stimulantes ... 114

Chapitre III : EFFETS INDESIRABLES DES THERAPIES CIBLEES ... 116 I. FATIGUE ... 116 II. TOXICITES CUTANEES ... 117

Physiopathologie... 117 1.1 Anti-BRAF ... 117

FOLLICULITE ... 118 AUTRES EFFETS CUTANES ... 122

III. TOXICITES DIGESTIVES ... 128 IV. TOXICITE CARDIOVASCULAIRE ... 130

Hypertension artérielle ... 130 Insuffisance cardiaque ... 131 Bradycardie ... 133 Risque thrombo-embolique ... 134 Protéinurie ... 135 V. Troubles métaboliques ... 138 Hyperglycémie ... 138 Hyperlipidémie ... 142 Dysthyroïdie ... 144

VI. EFFETS HEMATOLOGIQUES ... 146 VII. TOXICITES OPHTALMOLOGIQUES ... 148 Chapitre IV : LA MEDECINE COMPLEMENTAIRE ET ALTERNATIVE MAC ... 154 I. HOMEOPATHIE ... 155 1. Définition et avantages ... 155

Soins du support homéopathiques ... 156 2.1 Anti-EGFR ... 156 2.2 Anti-HER ... 156

II. AROMATHERAPIE ... 158

Définition ... 158 Forme d’utilisation ... 158 Bénéfice chez les patients cancéreux ... 159 Précautions d’emploi ... 159 Prise en charge de trouble de psychisme... 160

Chapitre V : SUIVI PHARMACEUTIQUE PERSONNALISE DES PATIENTS CANCEREUX ... 164 I. L’EDUCATION THERAPEUTIQUE DU PATIENT (ETP) ... 164

Selon l’OMS : ... 164

II. PRATIQUE D’UNE DEMARCHE GLOBALE ... 165

Le suivi personnalisé des patients ... 165 OBSERVANCE ... 167 2.1 Conséquences d’une mauvaise observance ... 168 2.2 Méthodes directes de mesure de l’observance ... 169 2.3 Méthodes indirectes de mesure de l’observance ... 169 DIAGNOSTIC EDUCATIF ... 171 3.1 Profil psycho-social ... 171 3.2 Représentations du patient ... 171 3.3 Connaissance du traitement ... 171 3.4 Santé subjective ou perçue ... 172

3.8 Elaboration d’un plan de prise ... 174 3.9 Communication des règles hygiéno-diététiques ... 175 Prise en charge psychologique ... 175

Chapitre VI : UN LOGICIEL DE GESTION DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS

CANCEREUX SOUS THERAPIE CIBLEE ... 177 I. Les outils pharmaceutiques à disposition ... 177 II. Projet système d’information pour les pharmaciens d’officine ... 177

Concepts théoriques d’informatique ... 178 1.1 Système d’information « SI » ... 178 1.1.1 Définition... 178 1.1.2 Fonctions de système d’information « SI » ... 179 1.1.3 L’architecture des systèmes d’information ... 179 1.1.4 Modélisation de l’information ... 180 Méthode systématique du concept de SI « Merise » ... 180 Le niveau conceptuel ... 181 Le niveau logique ou organisationnel ... 181 Le niveau physique ... 181 1.2 Description de logiciel ... 182 1.3 Modélisation d’une base de données au niveau conceptuel « MCD » « Pharma oncother » ... 183 CONCLUSION ... 186 Recommandations et perspectives ... 188 Résumé ... 193 ANNEXES ... 197 BIBLIOGRAPHIE ... 209 Serment galien ... 219

Introduction

La thérapie ciblée est une innovation thérapeutique prometteuse, un dogme principal de la médecine personnalisée "ou médecine de précision" qui est en voie de changer les paradigmes de traitement en oncologie.

La première occurrence de la notion de médecine ciblée, du moins dans sa signification actuellement dominante de médecine génomique moléculaire personnalisée, remonte à la fin des années 1990. Son contexte d’émergence est le « Human Genome Program » le programme de séquençage intégral du génome humain. La médecine ciblée consiste à l’implication intense des connaissances moléculaires et des technologies biomédicales dans le domaine d’oncologie.[1]

La médecine ciblée est devenue le nouveau paysage des politiques de santé à l’échelle mondiale qui a suscité la mobilisation de tous les acteurs de santé : chercheurs et cliniciens.

La leucémie myéloïde chronique est l'une des hémopathies malignes à pronostic sombre qui a suscité depuis des décennies les travaux de recherche en raison de sa mortalité, l'avènement des thérapies ciblées et l'introduction de "GLIVEC" dans l'arsenal thérapeutique pour la prise en charge de la LMC a largement évolué son pronostic à cet issu la LMC est devenue un modèle typique de l'impact révolutionnaire des thérapies ciblées dans le secteur d'onco-hématologique.

Depuis novembre 2017, la firme pharmaceutique Pfizer a mis à la disposition de marché pharmaceutique marocain des médicaments ciblés dans le traitement du cancer du sein métastatique, du cancer du poumon et du cancer du rein métastatique des types de cancer solides à pronostic sombre.

Ce tournant notable dans le domaine d’oncologie nous laisse envisager quel rôle le pharmacien devrait jouer à l’heure actuelle sachant que l’officine pharmaceutique surtout marocaine connait de nombreux défis non résolus, une certaine stagnation surtout dans la mission de prise en charge des maladies chroniques.

La problématique de la prise en charge des patients atteints de maladies chroniques à plusieurs facettes : le suivi personnalisé des patients, l’éducation thérapeutique, l’observance de traitement, la communication patient pharmacien. Les enjeux de l’essor des traitements

cancéreux per os va impliquer les acteurs de santé de ville d’avantage et va mettre en évidence la problématique de prise en charge des patients atteints de maladies chroniques.

L’expertise pharmaceutique va être fortement réclamée dans le processus de prise en charge des patients cancéreux sous thérapies ciblées. Son aspect va être résumé dans deux démarches, la prise de décision en regard de l'état de patient cancéreux dans un travail en synergie avec les autres médecins oncologues et l'expertise participative entre le pharmacien et les autres médecins spécialistes pour la gérance des effets indésirables.

Ce travail de thèse a pour objectif l’élucidation de la problématique de prise en charge des patients cancéreux sous thérapies ciblées.

D’emblée, nous allons faire l’état des lieux de connaissances et théories piliers sur l’oncogenèse qui sont considérées un piédestal de l’émergence de thérapies ciblées ainsi que la physiopathologie de certains cancers solides dont la thérapie ciblée a fait un essor notable, et leurs profils cliniques en vue de développer une politique de dépistage des cancers qui s’appuie sur les pharmaciens, ainsi anticiper les nouvelles perspectives dans cette innovation oncologique.

Le risque iatrogène de médicaments ciblés avec les autres types de médicaments administrés lors de traitements est un autre volet primordial en oncogériatrie en raison de la présence des comorbidités qui est généralement associées à la polymédication. Le système de détection d’interactions médicamenteuses installées dans des logiciels dans les pharmacies d’officine présente des lacunes. Or, un prolongement de la durée du séjour à l’hôpital ou même le décès est fort probable et vraiment conséquent pour cause de l’inadéquation de l’identification des interactions médicamenteuses. Une détection pertinente des interactions médicamenteuses peut aider à prévenir de façon plus efficace la survenue des effets indésirables. Des notions de pharmacocinétique et pharmacodynamique ont été élucidées dans la partie pharmacologie.

Les traitements cancéreux ciblés sont moins nocifs que les agents de chimiothérapie cytotoxique, toutefois ils ne sont pas exempts d’effets secondaires, le profil de toxicité engendré par ces agents est différent de celui de la chimiothérapie. Ce qui nécessite une compréhension

cancéreux per os va impliquer les acteurs de santé de ville d’avantage et va mettre en évidence la problématique de prise en charge des patients atteints de maladies chroniques.

L’expertise pharmaceutique va être fortement réclamée dans le processus de prise en charge des patients cancéreux sous thérapies ciblées. Son aspect va être résumé dans deux démarches, la prise de décision en regard de l'état de patient cancéreux dans un travail en synergie avec les autres médecins oncologues et l'expertise participative entre le pharmacien et les autres médecins spécialistes pour la gérance des effets indésirables.

Ce travail de thèse a pour objectif l’élucidation de la problématique de prise en charge des patients cancéreux sous thérapies ciblées.

D’emblée, nous allons faire l’état des lieux de connaissances et théories piliers sur l’oncogenèse qui sont considérées un piédestal de l’émergence de thérapies ciblées ainsi que la physiopathologie de certains cancers solides dont la thérapie ciblée a fait un essor notable, et leurs profils cliniques en vue de développer une politique de dépistage des cancers qui s’appuie sur les pharmaciens, ainsi anticiper les nouvelles perspectives dans cette innovation oncologique.

Le risque iatrogène de médicaments ciblés avec les autres types de médicaments administrés lors de traitements est un autre volet primordial en oncogériatrie en raison de la présence des comorbidités qui est généralement associées à la polymédication. Le système de détection d’interactions médicamenteuses installées dans des logiciels dans les pharmacies d’officine présente des lacunes. Or, un prolongement de la durée du séjour à l’hôpital ou même le décès est fort probable et vraiment conséquent pour cause de l’inadéquation de l’identification des interactions médicamenteuses. Une détection pertinente des interactions médicamenteuses peut aider à prévenir de façon plus efficace la survenue des effets indésirables. Des notions de pharmacocinétique et pharmacodynamique ont été élucidées dans la partie pharmacologie.

Les traitements cancéreux ciblés sont moins nocifs que les agents de chimiothérapie cytotoxique, toutefois ils ne sont pas exempts d’effets secondaires, le profil de toxicité engendré par ces agents est différent de celui de la chimiothérapie. Ce qui nécessite une compréhension plus approfondie de tableau clinique de chaque effet ainsi que les mécanismes de sa génèse, ce qui va conditionner une prise en charge pertinente et augmenter la tolérance de « SMART

DRUG».La médecine complémentaire est l’un des thèmes controversés, à laquelle la plupart des patients cancéreux ont recours et qui nécessite un encadrement et une vigilance accrue de la part des professionnels de santé notamment les pharmaciens.

L’objectif ultime de ce travail de thèse est de motiver le pharmacien d’officine à devenir un maillon essentiel dans la chaine de cancérologie qui englobe plusieurs professionnels de santé dont les oncologues, les anatomo-pathologistes, les psychothérapeutes et les infirmiers en lui conférant les connaissances nécessaires et les outils indispensables.

Chapitre I : Connaissances

oncologiques primordiales

Chapitre I : Connaissances oncologiques primordiales

destinées au pharmacien

Le 1er _{chapitre de cette thèse va prodiguer des connaissances basiques et primordiales} pour le pharmacien d’officine dans le domaine d’oncologie en relevant, les différents concepts et paradigmes qui ont contribué à l’émergence de la thérapie ciblée, la physiopathologie des types de cancers que la biothérapie a changé le pronostic, ainsi que la maîtrise des tableaux cliniques de types de cancers par le pharmacien va permettre d’orienter le patient et sauver sa vie surtout dans les cas de certains types de cancers qui se développent de façon discrète jusqu’à un stade tardif lorsque la maladie présente un pronostic sombre. Le rôle primordial de pharmacien est de déceler ces symptômes, d’orienter le patient vers les professionnels de santé adéquats. Le pharmacien d’officine doit être au courant des différentes limitations des thérapies ciblées et les nouvelles pistes thérapeutiques et voies de recherches à envisager dans l’avenir proche.

I. HISTORIQUE DU TRAITEMENT DU CANCER

La thérapie ciblée est le résultat d’un long parcours de travaux de recherches, visé à découvrir les mécanismes responsables de phénotype tumoral au cours de dernier siècle. Avant l’avènement des thérapies ciblées, ces travaux de recherches ont contribué à la conception de différents traitements en oncologie (figure 1). [1]

Ainsi, les traitements du cancer peuvent être subdivisés en deux catégories distinctes : [1] Les traitements classiques dits de 1ére _{génération : la chimiothérapie, la radiothérapie,} l’hormonothérapie utilisée dans le traitement du cancer du sein et dans le traitement du cancer de la prostate.

Les traitements innovants dits de 2éme _{génération qui ont initié l’ère de la médecine} personnalisée et qui sont subdivisés en deux catégories : les traitements ciblés (traitements par les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de kinases) et l’immunothérapie.

FIGURE 1 : Chronologie des traitements classiques et innovants du cancer [1]

II. ONCOGENESE

L’oncogenèse ou la cancérogenèse est un processus de multiplication anarchique de cellules normales, échappant aux mécanismes stricts de la régulation cellulaire lors de la division cellulaire, en atteignant d’autres organes cibles « processus métastatique ». [2]

Plusieurs mécanismes contribuent à l’émergence de phénotype tumoral et pour élucider ces mécanismes, plusieurs théories ont été élaborées découlant des observations cliniques in vivo et in vitro. [2]

Théorie De La Mutagénèse Somatique

Le principe de la cancérogénèse en multi-étapes intitulé le modèle du cancer à plusieurs étapes « multistage model of cancer » postule que le cancer évolue en étapes distinctes. [3] _Les 1ers _{qui ont conceptualisé ce principe sont les deux scientifiques P. Armirage et R. Doll en 1954.} Ce principe découle de la théorie de la mutagénèse somatique qui a régné durant le XXe siècle, qui définit le cancer comme une maladie cellulaire par atteinte d’ADN.[4]

Les mutations du génome confèrent au terme d’un processus multi-étapes, l’acquisition de mutations aléatoires successives, des clones cellulaires de plus en plus agressifs seraient sélectionnés, faisant émerger un phénotype tumoral (figure 2). [3 ; 4]

FIGURE 2 : Théorie des mutations somatiques [5]

1.1 Initiation « Phase infraclinique »

La première étape du processus de la cancérogénèse en multi-étapes est la phase de l’initiation. Cette phase résulte d'une altération génétique irréversible, très probablement une ou plusieurs mutations simples, transversions, transitions et / ou petites délétions dans l'ADN, provoquées par un agent génotoxique dit initiateur. Ces agents initiateurs sont soit des agents chimiques, physiques « rayons UV » ou biologiques « le cas des virus ». Des données récentes d'études moléculaires sur des tissus prénéoplasiques du poumon et du côlon humain impliquent les modifications épigénétiques comme un événement précoce de la carcinogenèse, la méthylation de l'ADN des régions promotrices des gènes peut inhiber la transcription des gènes suppresseurs de tumeurs. Pour que les mutations s’accumulent, elles doivent apparaître dans des cellules qui prolifèrent et survivent au cours de la vie de l’organisme.[6]

En dépit de la survenue des altérations génétiques et épigénétiques, les cellules résultantes ne sont pas des cellules tumorales, elles n’ont pas encore acquis une autonomie de croissance et ces cellules initiées peuvent rester quiescentes sans proliférer si elles ne subissent pas l’étape suivante, la promotion.[6]

1.2 Promotion

C’est une étape cruciale dans la formation de clones tumoraux distincts, c’est un stade réversible. Ce stade de promotion n’implique pas des changements dans la structure de l'ADN, mais plutôt dans l'expression du génome médiée par des interactions promoteur-récepteur. Le stade final irréversible de la progression est caractérisé par une instabilité caryotypique et une croissance maligne. L'apparition d'un clone cellulaire tumoral malin serait ainsi la conséquence d’une accumulation dans une seule cellule d'anomalies liées à des événements rares et non reliés entre eux. Cette nécessité d'une succession dans le temps de multiples altérations cellulaires se reflète bien dans l'augmentation de la fréquence des cancers en fonction de l'âge.[6]

1.3 Progression « Phase clinique »

C’est l’étape ultime dans le développement du cancer, la néoplasie est cliniquement détectable. La tumeur va commencer à coloniser d’autres parties du corps et va constituer des métastases grâce à des enzymes et à différents facteurs de croissances. La vitesse de croissance des cancers diffère d’un tissu à l’autre.[6]

Dans le modèle du cancer à plusieurs étapes « multistage model of cancer », la cellule maligne accumule des lésions génétiques et épigénétiques dans des cibles moléculaires clés : les oncogènes (gènes qui favorisent le cancer) et les suppresseurs de tumeurs (gènes qui empêchent la prolifération du cancer). À la fin de leur processus de transformation, les cellules cancéreuses perdent leur identité cellulaire et acquièrent l'indépendance de croissance et la résistance à l’apoptose. [7]

FIGURE 3 : Les trois phases de la cancérogenèse : initiation, promotion, progression [5]

La théorie de la mutagénèse somatique dont découle le principe de la cancérogénèse en multi-étapes a été maintes fois adoptée comme l'explication la plus probable du début de la cancérogenèse. [4] [6]

Dans les années 2000, la publication de Douglas Hanahan et Robert Weinberg a apporté une métaphore en oncologie, un pilier dans la compréhension de la génèse des cancers, en introduisant le concept «hallmarks of cancer» qui confère des caractéristiques inhérentes aux cellules malignes (figure 4), [8] _{ce qui marque un changement majeur dans le paradigme} centro-cellulaire dont la théorie de la mutagénèse somatique a été fondée, le cancer n’est plus définit par des altérations génomiques, mais par l’acquisition des caractéristiques comportementales secondaires aux modifications génomiques. Ces caractéristiques peuvent s’exprimer indépendamment les unes des autres. Six caractéristiques clés des cellules malignes étaient proposées par ces deux auteurs : [8]

Échappement à l’apoptose, autosuffisance pour les signaux de croissance, insensibilité aux signaux antiprolifératifs, stimulation de l’angiogenèse, potentiel illimité de réplication et capacité d’évasion tissulaire et de métastases.

FIGURE 4 : Six caractéristiques clés de la cellule maligne [8]

En 2011, deux nouvelles caractéristiques s’ajoutaient aux précédentes, la reprogrammation du métabolisme énergétique (effet Warburg) et l’évasion à la surveillance immunitaire.[9]

FIGURE 5 : Poinçons et caractéristiques habilitantes émergents 2011 [9]

L’article de Hanahan et Weinberg publié en 2011 marque une rupture conceptuelle du concept centro-cellulaire de la théorie de la mutagénèse somatique et confirme largement la théorie du champ d’organisation tissulaire TOFT [7] _{appelée ainsi « la théorie des systèmes ». La} théorie du champ d’organisation tissulaire postule que la cancérogénèse est un processus qui s’apparente avec la morphogénèse tissulaire. Au cours de développement, la prolifération et le processus de métastase sont un défaut de toutes les cellules. [10]

Le paradigme centro-cellulaire a été remplacé par une vision holistique qui contribue à l’environnement tumoral un rôle majeur dans le processus de la cancérogenèse. [11]

MICROENVIRONNEMENT TUMORAL

Le rôle majeur de la contribution du microenvironnement de la cellule maligne dans les différentes étapes de la génèse de phénotype tumoral (initiation, progression) n’est pas récent ; il remonte à 1889 au Stephan Paget par son hypothèse intitulée « des semences et du sol ». [12]

interactions entre les cellules tumorales et les autres cellules qui constituent leur microenvironnements (les cellules stromales et les cellules de la matrice extracellulaire) (Figure 6). Cette vision récemment revue fournit une explication aux différentes situations cliniques problématiques. [11 ; 13]

Le postulat de Stephen Paget a été confirmé par des études cliniques, la plus notable, c’est celle menée par Merlo et al en 2006, qui montre que la majorité des décès liés au cancer sont le résultat de la résistance des métastases aux traitements conventionnels. Les changements que subit la cellule tumorale induits par le microenvironnement pourraient expliquer le phénomène de chimiorésistances. [14]

FIGURE 6 : Schéma simplifié des différents composants du microenvironnement

tumoral et les différentes interactions entre eux [11]

L’explication de la structure et du contenu du (Tumor microenvironment) TME (figure 6) est une étape cruciale pour comprendre comment les cellules tumorales se développent et envahissent plus profondément les tissus. [11]

Outre les microorganismes et les leucocytes, les composants cellulaires du microenvironnement se constituent de fibroblastes, de vaisseaux sanguins constitués eux aussi de péricytes et de cellules endothéliales. Ces types de cellules qui vivent dans le stroma ont des caractères dynamiques, elles interagissent les uns avec les autres ainsi qu'avec les cellules tumorales via les facteurs de croissance, les cytokines et les molécules d’adhésion. Les interactions dynamiques entre les cellules épithéliales et stromales jouent un rôle essentiel dans les différents processus du développement du cancer telles que l’adhésion, la prolifération, la différentiation et la migration cellulaire. Le composant non cellulaire du stroma est la matrice extracellulaire (MEC) composée de la matrice interstitielle et de la membrane basale. La matrice interstitielle se constitue de collagène, des protéoglycanes et des glycoprotéines tandis que la membrane basale se compose de la fibronectine, des laminines, de collagène type IV et des protéines de liaison. [11 ; 15]

Le microenvironnement se définit comme un ensemble de compartiments acellulaires et cellulaires constitués de cellules cancéreuses, vasculaires, neuroendocrines, stromales, épithéliales, et immunitaires. Ces compartiments cellulaires et acellulaires forment un ensemble hétérogène, dynamique et communicant.[11]

ANGIOGENESE

L’angiogénèse ou la néoangiogénèse littéralement désigne le mécanisme de la formation d’un réseau vasculaire à partir des vaisseaux préexistants, c’est l’un des incontournables «hallmarks of cancer» décrit par Hannahan et Weinberg, elle constitue une étape cruciale de la formation des métastases. [16]

En 1971, Judah Folkman était l’un des pionniers qui ont conçu cette hypothèse en admettant que la tumeur pour accroitre au-delà de 2 mm3 _{nécessite de générer son propre réseau} vasculaire pour assurer un apport suffisant en énergie et en oxygène, ce qui correspond au « Switch angiogénique » (figure 7). [17]

FIGURE 7 : Passage de la tumeur de la phase latente à la phase invasive « SWITCH »

angiogénique [18]

L’angiogénèse tumorale est un processus local qui correspond à la formation de néovaisseaux à partir des vaisseaux avoisinant la tumeur, les cellules endothéliales jouent un rôle essentiel, sous la dépendance de divers stimuli (facteurs de croissance, cytokines, chimiokines) générés par la tumeur (figure 8) et en suivant plusieurs étapes. [18 ; 19]

Dans le parcours de développement de la tumeur, à un stade critique l’apport vasculaire de tissu dans lequel la tumeur se développe, ne suffit pas ; une ischémie régnant dans les zones avascularisées de la tumeur, l’hypoxie résultante va stimuler massivement l’expression d’un facteur de croissance clé de l’angiogenèse le VEGF (vascular endothelium growth factor) appelé ainsi facteur pro-angiogénique qui va activer la prolifération endothéliale pour vasculariser la tumeur.[19]

Dans les conditions normales appelées « angiogénèse physiologique » qui déroule dans des situations cliniques précises, tels que la cicatrisation des plaies, les cycles de menstruation, la formation de placenta, il existe un équilibre entre les facteurs pro- angiogéniques et les facteurs anti-angiogéniques. [20]

Dans la pathologie tumorale, cet équilibre se rompt, la tumeur acquiert un pouvoir angiogénique et va exprimer massivement les facteurs pro-angiogéniques (figure 9), ce qui se traduit par une stimulation permanente de l’angiogenèse pathologique. Cette stimulation dérégulée des facteurs pro-angiogéniques donne naissance à un réseau vasculaire tumoral désorganisé, anarchique et hémorragique (figure 10). [18]

FIGURE 8 : Déséquilibre de l’expression des facteurs pro-angiogéniques et

FIGURE 9 : Différentes étapes de l’angiogénèse dans la vascularisation de la

tumeur [21]

FIGURE 10 : Réseau vasculaire tumoral sous l’effet de VEGF visionné sous