Traitements cibles des adénocarcinomes

❖ Inhibiteurs d’EGFR

La mutation de gène EGFR est la plus fréquente au niveau de sous-type adénocarcinome, elle est surtout observée chez les femmes et les non-fumeurs. Cette mutation se produit au niveau de domaine de la kinase et va activer de façon constitutive l’activité kinase de la protéine EGFR.

traitement avec cette classe thérapeutique, la plus connue, c’est la mutation T790M. Cette mutation convertit la thréonine 790 en méthionine émerge chez la moitié des patients pendant le traitement. L’osimertinib, inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR a été conçu dans le but de pallier ce mécanisme de résistance et constitue la classe des inhibiteurs de 3e génération qui a prouvé cliniquement son efficacité thérapeutique en ce qui concerne la mutation T790M. [66 ; 67]

❖ Inhibiteurs de lymphome kinase anaplasique « ALK »

Le lymphome kinase anaplasique « ALK » est une protéine kinase. Elle est considérée comme une aberration génétique car le gène ALK n’est pas exprimé dans les voies respiratoires. L’activation de cette protéine se fait selon un réarrangement chromosomial qui va engendrer l’expression d’une protéine de fusion chimérique qui est retrouvée dans presque 5% de NSCLC la plupart sont de type adénocarcinome chez les non-fumeurs ou les patients qui présentent des antécédents légers de tabagisme.[46]

Cette translocation chromosomiale va engendrer la fusion de deux protéines ALK et EML4 ou KIF5B, la terminaison carboxy de la protéine ALK qui contient le domaine kinase avec l’amino-terminal de l’échinoderme (EML4) dite la protéine 4 la protéine associée au microtubule pour former EML4-ALK. Cette protéine de fusion va engendrer une activité kinase constitutive, ce qui va persister le signal mitogène (figure 38). Les inhibiteurs d'ALK présentent un effet remarquable sur les cancers du poumon hébergeant les gènes de fusion ALK. [46 ; 60]

FIGURE 38 : Réarrangement au niveau de chromosome 2p et formation de

Les inhibiteurs d’ALK sont des inhibiteurs tyrosine kinases. Le 1er médicament autorisé est le crizotinib, mais la survenue des résistances au cours de traitement a limité son utilisation, ce qui nécessite la conception des molécules spécifiques ciblant ces mécanismes de résistance décelés et qui sont nommées des inhibiteurs de 2éme génération. Parmi ces inhibiteurs d'ALK de deuxième génération l'alectinib. L’alectinib présente une sélectivité élevée pour le réarrangement ALK et peut surmonter ces types de résistance nommées L1196M ou C1156Y. Ainsi l’alectinib est devenu la norme de traitement pour les patients non traités auparavant à NSCLC avancé avec réarrangements ALK. Le brigatinib, le céritinib et le loratinib ont également une forte sélectivité pour l'inhibition de l'ALK, et ils ont le potentiel de vaincre la résistance induite par des mutations secondaires dans ALK. Cependant, en termes de profil de toxicité, l'alectinib reste le traitement standard pour l'instant. [67]

❖ Inhibiteurs ROS1

Le proto-oncogène ROS1 est situé sur le bras long du chromosome 6 en position 22, il fait partie de la famille des gènes du récepteur de l'insuline tyrosine kinase. Plusieurs réarrangements ROS1 différents ont été décrits dans NSCLC sous les noms de SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-EZR-ROS1, et SDC4-ROS1 (Figure 39).

Les domaines sont mis en évidence de différentes couleurs : domaine de la tyrosine kinase ROS1 (orange), domaine transmembranaire ROS1 (TM ; vert) et domaine de la spirale hélicoïdale (bleu) chez les

Les réarrangements ROS1 sont moins courants que ALK, fréquemment retrouvés chez les patients jeunes non-fumeurs, ils représentent 1% des NSCLC.

ROS1 présente une homologie élevée avec ALK impliquant 70% d’homologie au niveau des séquences d’acides aminés, par conséquent les médicaments utilisés dans le traitement sont également similaires aux inhibiteurs ALK. Le crizotinib a montré des taux de réponse élevés contre le réarrangement ROS1, il est le traitement de premier choix, tandis que les effets d’autres inhibiteurs de tyrosine kinases d’ALK et de ROS tels que lorlatinib et entrectinib sont encore à l’étude. [1 ; 69]

Différents mécanismes de résistances ont été découverts telles que la mutation du médicament, l'activation de l'EGFR et les transitions épithéliales-mésenchymateuses. Le cabozantinib a le potentiel de surmonter la résistance acquise après traitement au crizotinib [68 ;70] cependant le crizotinib est le médicament approuvé pour le traitement de cancer NSCLC à réarrangement ROS1. [1]

❖ Inhibiteurs de BRAF

La protéine BRAF est une sérine / thréonine kinase située en aval du RAS dans la voie de signalisation MAP kinase (figure 40). La mutation oncogénique de BRAF induit une activation constitutive de cette voie. Cette mutation est repérée dans 1 à 4% des NSCLC dont 50 à 55% d’entre eux présentent la forme V600E BRAF mutante qui existe ainsi dans les mélanomes. Les associations entre la présence de la mutation BRAF, le sexe, le tabagisme, l’histologie et le stade du cancer sont mal connues et mal comprises, indiquant que les patients avec des mutations BRAF dans le CBNPC présentent une hétérogénéité clinique. Les défis actuels dans ce sous-type moléculaire du cancer du poumon comprennent le phénomène de résistance au double blocage BRAF / MEK, et le développement d’agents thérapeutiques capables d’inhiber les non-adhérents, les formes V600 mutantes de BRAF qui apparaissent dans environ la moitié des CPNPC mutants de BRAF.[46]

FIGURE 40 : Illustration de la voie de signalisation de la kinase RAS – RAF –

MEK – ERK MAPK et les inhibiteurs actuels ciblant BRAF, MEK et ERK [70]

Les inhibiteurs de tyrosine kinase conçus à cette fin tels que le dabrafenib et le vemurafenib qui ciblent les mutations de BRAF ont prouvé en monothérapie une réponse clinique mitigée surtout avec les formes mutantes, BRAF V600E. Le dabrafenib a montré une activité clinique de 30% chez les patients atteints de CBNPC tandis que la combinaison d'inhibiteurs de BRAF et de MEK a montré une réponse encore plus élevée. Le traitement combiné avec le dabrafenib (inhibiteur de BRAF) et le trametinib (inhibiteur de la MEK) ont démontré une efficacité clinique contre le CBNPC non traité et traité auparavant. Cette combinaison a récemment été approuvée pour le traitement de patients atteints de CPNPC métastatique mutant à BRAF V600E. [66 ; 67]

❖ Inhibiteurs d’autres cibles génétiques

Outre les EGFR, ALK, ROS1 et BRAF, d’autres oncogènes conducteurs ont également été caractérisés dans NSCLC. Les réarrangements RET sont retrouvés dans 1 à 2% des CPNPC. Les inhibiteurs multi-kinases tels que le cabozantinib et le lenvatinib ont des taux de réponse globaux indiqués sont respectivement de 28% et 16%. Le vandetanib, un inhibiteur de kinases à cibles

les patients atteints de CPNPC à fusion RET positif dans la phase I d’une étude. La mutation de MET exon14 (METDex14) se produit dans 2 à 4% des adénocarcinomes « ADC » et elle est assez fréquemment retrouvée chez les patients âgés par rapport aux patients avec CBNPC portant des mutations EGFR ou KRAS et non-fumeurs. Des amplifications MET apparaissent également dans 3–5% des ADC de type sauvage. L’efficacité du crizotinib a été démontrée cliniquement chez des patients présentant une amplification ou une Dex14. Le capmatinib, un nouvel agent ciblant la MET a démontré des avantages cliniques avec des taux de réponse globaux de 39,1% et 79,0% dans les cas de NSCLC MET Dex14 chez les patients préalablement traités et non traités respectivement cependant ces molécules n’ont pas été prouvées officiellement pour le traitement.[66]

❖ Inhibiteurs de l’angiogénèse

Comme la plupart des cancers solides, le cancer du poumon non à petites cellules « CPNPC » dépend de mécanisme d’angiogénèse qui est associé à un risque accru de récidives tumorales, métastases et mort cependant cette classe thérapeutique avait des antécédents mitigés en ce qui concerne le traitement du cancer du poumon. Le premier médicament anti-angiogénique conçu est le bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF circulant qui a prouvé des résultats cliniques significatifs en association avec la chimiothérapie (Tableau 6), mais la toxicité survenue lors de cette association a limité son utilisation dans un protocole par triplet (bevacizumab, carboplatine, paclitaxel).[46]

Le mécanisme le plus probable qui a limité le succès de cette classe thérapeutique, c’est que les tumeurs du poumon rapidement passent à l'utilisation de facteurs de croissance alternatifs plutôt que le VEGF.[1]

TABLEAU 6 : Différents médicaments ciblés licenciés par la FDA pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules « NSCLC » [1]