PRINCIPE DE THERAPIE CIBLEE
2.1 Récepteurs de tyrosine kinases
Les récepteurs tyrosine kinases (RTK) constituent une famille de récepteurs à la surface des cellules qui agissent comme des récepteurs pour les facteurs de croissance, les hormones, les cytokines, les facteurs neurotrophiques et autres signaux de signalisation extracellulaires (figure 15). [35]
Les RTK assurent la médiation des voies de signalisation clés impliquées dans la prolifération cellulaire, la différenciation, la survie et la migration cellulaire (figure 15).[35]
FIGURE 15 : Schéma représentatif de RTK et les différentes voies de
signalisation cellulaires [35]
2.1.1 Structure et classification des RTK
[36]La famille des récepteurs tyrosine kinases comprend cinquante-huit RTK différents qui ont été classés sur la base de caractéristiques structurelles ou de ligands communs en vingt différentes sous-familles (figure 16) dont six sous-familles principales :
Le Récepteur « Epidermal Growth Factor » EGF désigné également par HER, le récepteur de l’insuline, le récepteur « Platelet-derived growth factor » PDGF, le récepteur de VEGF, le récepteur « hépatocyte growth factor » HGF et le récepteur « Nerf growth factor » NGF. Chaque RTK est constitué d’un domaine extracellulaire qui diffère selon le type de famille, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire cytoplasmique homologue qui porte l’activité catalytique.
FIGURE 16 : Différentes sous-familles ou prototypes de récepteurs de tyrosine
kinases [37]
2.1.2 Mécanisme de l’activation de récepteurs de tyrosine kinases
[37]Le mécanisme d’activation de tous les récepteurs tyrosine kinases est analogue, il s’agit d'une dimérisation des monomères inactifs qui vont former des paires d’oligomères. Cette dimérisation du récepteur va activer les domaines enzymatiques des récepteurs et va aboutir à l’autophosphorylation des résidus tyrosine contenus dans le domaine intracellulaire du récepteur. La phosphorylation des résidus de tyrosine sur les protéines du récepteur et de l'effecteur se produit lorsque l'ATP se lie à une région spécifique du récepteur, une fois lié le récepteur supprime un groupe phosphate de l'ATP et le transfert à un résidu de tyrosine sur la protéine du récepteur ou de la protéine effectrice, les tyrosines phosphorylées sur le récepteur servent de sites d'accueil pour diverses protéines effectrices, ce qui permet la mise en œuvre d’une voie de transduction (figure 17).
A : récepteur tyrosine kinase inactive.
B : activation de récepteur, dimérisation, association à l’ATP.C : Récepteur active
FIGURE 17 : Mécanisme d’activation des RTK [38]
D’après l’explication de mécanisme d’activation des récepteurs tyrosine kinases susmentionnée, il est évident que la liaison à l'ATP est une composante essentielle de l'activité des récepteurs. Si la capacité de ces récepteurs à se lier et à utiliser l'ATP est altérée, leur activité sera grandement diminuée, c’est un élément clé de l'activité thérapeutique ciblée.[37]
Parmi les six principales sous-familles de récepteurs tyrosine kinases, on va expliquer de façon concise deux principaux récepteurs et ses ligands, le récepteur de facteur de croissance épidermique EGFR et le récepteur de facteur de croissance vasculaire VEGFR dont la dérégulation contribue à la tumorigénèse, ce sont des anomalies moléculaires pilotes que nous trouvons dans la plupart des néoplasmes surtout celles à pronostic sombre, impliqués dans différentes voies de transduction des signaux mitogènes.[31]
2.1.3 Récepteur du facteur EGF
L’EGFR est une sous-famille de récepteurs tyrosine kinases composée de quatre récepteurs structurellement liés : EGFR / HER1 / ErbB1, HER2 / ErbB2, HER3 /ErbB3 et HER4 / ErbB4. Ce récepteur est activé par une dizaine de facteurs de croissances (figure 18). [39]
FIGURE 18 : EGFR et ses ligands [40]
Le mécanisme d’activation d’EGFR est analogue aux autres types de récepteurs tyrosine kinases. C’est la dimérisation en formant des homo et hétérodimères constitutifs à la fixation de ligand (figure 18), cette hétérodimérisation confère à ce type de récepteur un haut degré de complexité. Cela engendra l’activation de nombreuses voies de signalisations impliquées dans l’oncogenèse (figure 19). [39]
2.1.4 Récepteur du facteur VEGF
[31]Le VEGF est le principal acteur de l’angiogenèse tumorale, d’autres récepteurs ainsi que d’autres voies de signalisations contribuent à ce phénomène, mais le ciblage de VEGFR et ses ligands reste la voie prépondérante.
Le VEGF favorise l’angiogenèse par différentes actions sur les cellules endothéliales par le biais d’activation de nombreuses cascades et voies de signalisation mitogènes (figure 20), ce qui va engendrer :
▪ Augmentation de la survie des cellules endothéliales par induction de l’expression de protéines anti-apoptotiques et l’activation de la voie PI3K/AKT.
▪ Augmentation de la prolifération (puissante activité mitogène essentiellement liée au récepteur VEGFR-2)
▪ Augmentation de leurs capacités de migration et d’invasion (participation à la régulation dynamique du cytosquelette endothélial.
Figure 20 : Différentes voies de signalisation en aval médiées par le VEGFR
Il existe trois récepteurs de VEGF : VEGFR-1 qui existe sous forme soluble, VEGFR-2 et VEGFR-3, ce sont des glycoprotéines transmembranaires constituées à leur partie extracellulaire
1 et NRP-2) qui ne présentent pas de domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase (figure 21). À l’état inactif comme leur homologue RTK, la liaison du ligand à son récepteur stimule la dimérisation et l’autophosphorylation de celui-ci, générant ainsi des stimuli pro-angiogéniques (VEGFR-1 et VEGFR -2) tandis que VEGFR3 s’implique dans la lymphangiogénèse. Le VEGFR existe sous forme d’homodimère mais peut exister aussi sous forme d’hétérodimère dans le cas d’intervention des corécepteurs. [42]
En ce qui concerne le ligand VEGF, cette famille comprend plusieurs molécules apparentées structurellement : VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E et PlGF-1 et (placenta growth factor 2) PIGF-2, ces différents ligands ont des affinités spécifiques et différentes pour chacun des récepteurs du VEGF, ce qui contribue à la variété de leurs fonctions, le terme « VEGF » fait habituellement référence au VEGF-A. [42]