La pharmacodynamie est l’étude des mécanismes d’action des médicaments, on peut en distinguer trois grands types : [105]
▪ Action sur les récepteurs cellulaires. ▪ Action sur les mécanismes de transport. ▪ Action sur les systèmes enzymatiques.
L’étude des interactions pharmacodynamiques sont liées aux mécanismes d’action des médicaments, elles peuvent se manifester soit par un antagonisme entre deux médicaments soit par une augmentation de la toxicité des médicaments ou une majoration de leurs effets indésirables.[105]
❖ Cardiotoxicité des anticancéreux oraux : allongement de l’intervalle QT et
risque de torsade de pointe
La cardiotoxicité liée au traitement est l'un des problèmes les plus courants après le traitement chez les survivants du cancer apparait généralement chez l'adulte après 5 à 10 ans
d’arrêt de traitement. De plus, les patients traités avec des traitements anticancéreux cardio-toxiques développent souvent de multiples facteurs de risque, une aggravation de la réserve cardiovasculaire et une probabilité accrue de cardiotoxicité ultérieure. L’importance de la cardiotoxicité est variable, en fonction du type de médicament utilisé et de la combinaison avec d’autres médicaments.[120]
Les torsades de pointes sont un type particulier de tachycardie ventriculaire, généralement associée à un allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (ECG), et dont les conséquences peuvent être néfastes. C’est la raison pour laquelle on accorde beaucoup d’attention à l’allongement de l’intervalle QT provoqué par des médicaments. Le fait que l’allongement de l’intervalle QT à l’ECG entraîne ou non des arythmies est un processus complexe, et l'arythmie ne survient généralement qu’en présence de plusieurs facteurs de risque. Le lien entre l’allongement de l’intervalle QT et la survenue de torsades de pointes est évident pour les médicaments à visée cardiaque, mais il s’avère que d’autres types de médicaments peuvent contribuer à la genèse de cette pathologie dont certains ITK. En général, aux doses cliniques, cet effet est rare.[121]
Cependant, des cas de torsades de pointes ont été rapportés pour le Pazopanib, le Vandetanib et le Sunitinib. Dans l'un de ces cas, le patient prenait du Pazopanib et de l'Amiodarone.[117]
Tant de facteurs peuvent causer la torsade de pointe tels que le syndrome du QT long congénital, l’insuffisance cardiaque, l'hypertrophie cardiaque, le bloc auriculo-ventriculaire, la bradycardie et l'hypokaliémie.[121]
Le risque de survenue de torsade de pointe est multifactoriel et inhérent à chaque patient. La recherche de la co-administration de médicaments torsadogènes, d'interactions pharmacocinétiques, la surveillance du rythme cardiaque, de la kaliémie, de l'intervalle QT peut permettre de diminuer ce risque.[121]
FIGURE 56 : Médicaments pour lesquels un risque d’allongement de l’intervalle
QT est bien connu [121]
IV. INTERACTIONS LIEE A LA PHYTOTHERAPIE
Millepertuis
Le millepertuis (Hypericum perforatum) est utilisé en phytothérapie pour ses propriétés antidépressives, c’est un inducteur enzymatique du CYP 3A4, mais aussi d'autres CYP (2E1, 2C9, 2C19) et de la P-GP. [108]
L’induction est progressive et elle disparaitra progressivement à l’arrêt de l’inducteur. La prise concomitante de millepertuis avec les inhibiteurs de tyrosine kinase va engendrer une
diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité thérapeutique des inhibiteurs tyrosine kinase par augmentation de métabolisme.[108]
Concernant les anticancéreux oraux, l'AUC de l'imatinib est diminuée de 32% et la Cmax et la demi-vie d'élimination baissent significativement lors d'une association avec le millepertuis.[122]
L'Hyperforine a été identifiée comme la substance étant responsable de l'induction enzymatique. En effet, en se liant aux récepteurs nucléaires, elle entraine la transcription du gène codant pour le cytochrome et augmente la synthèse de l'enzyme. [123]
FIGURE 57 : Mécanisme d’induction enzymatique de CYP3A4 par
millepertuis[116]
Pamplemousse
[124]Le pamplemousse fait partie de la famille des agrumes « citrus », il a de nombreuses vertus en raison de la présence des antioxydants, sa consommation est accrue surtout à l’âge de 50 ans. Cependant, la consommation de pamplemousse est délétère en raison de son action sur le métabolisme de nombreux xénobiotiques substrats de CYP3A4 notamment les thérapies ciblées oraux du fait de son action inhibitrice des CYP3A4 intestinaux, hépatiques et de certains transporteurs membranaires nommées les transporteurs d’efflux «la glycoprotéine P-gp », il inhibe aussi les transporteurs comme l'OATP 1A2 (transporteur d'influx au niveau des
L’absorption intestinale de certains médicaments est régulée dans les entérocytes par le CYP3A4 couplé à un transporteur d’efflux : la glycoprotéine P. Le CYP3A4 métabolisme directement ces médicaments dans l’entérocyte alors que la P-gp favorise leur expulsion vers la lumière intestinale. Certains composés présents dans le pamplemousse, les furanocoumarines. Parmi ces furanocoumarines, ce sont particulièrement la bergamottine et 6,7-dihydrobergamottine, qui sont impliquées dans le mécanisme inhibiteur de CYP3A4, elles vont donc augmenter l’absorption intestinale des médicaments substrats de CYP3A4 et majorer leurs effets indésirables. La demi-vie de processus d’inhibition est évaluée à 23 h et son action persiste plus de 3 jours.
La teneur du pamplemousse en substance inhibitrice varie selon la maturité du fruit, son stockage et son exploitation (jus frais, jus pasteurisé, jus à longue durée de conservation). Des degrés variables d'inhibition sont observés en fonction des produits.
Ginseng
Le Panax. Ginseng fait partie des vingt plantes fréquemment utilisées en médecine alternative par les patients atteints de cancer. P. ginseng a de nombreuses vertus : c’est un antinéoplasique, anti-âge, anti-oxydant et immunomodulateur [123].
En raison de ces nombreuses vertus thérapeutiques, c’est une plante impliquée dans la conception de nombreux compléments alimentaires et vitamines. Son effet sur l’efficacité thérapeutique des molécules ciblées est encore sujet à débat en raison des résultats contradictoires prouvés dans diverses situations cliniques distinctes. Dans le 1er cas, la prise concomitante de ginseng avec imatinib engendre une hépatotoxicité, cette toxicité a disparu lors de la prise de l’imatinib seul, ce qui pousse l’auteur à conclure que le ginseng est un inhibiteur enzymatique. Un autre cas est lié à une progression de la maladie lors de la prise de gefitinib avec un complément alimentaire à la base de ginseng de sélénium et divers types de champignons, ce qui pousse l’auteur à conclure que cette diminution d’efficacité thérapeutique est à cause de l’induction enzymatique de CYP3A4 par le ginseng. [109 ; 123]