Protéines de transport membranaires

On peut déceler un facteur critique influençant le devenir des molécules thérapeutiques dans l’organisme au niveau de leur absorption ou de leur élimination, ce sont les transporteurs membranaires qui peuvent être activement impliqués dans diverses interactions médicamenteuses comme le cas de système enzymatique « système des cytochromes ». Il existe une variabilité des transporteurs membranaires le plus notoire est la glycoprotéine P nommée ainsi P-GP ou "Permeability-Glyco Protein" (Figure 54). [105 ; 108]

❖ Interactions au niveau de transporteurs membranaires

La majorité des médicaments ciblés de la classe des inhibiteurs de tyrosine kinase sont des substrats de la P-GP et d’un autre transporteur membranaire nommé (Breast Cancer Resistance Proteine) BCRP, parfois ils les inhibent. C'est le cas, par exemple, du sorafenib et du sunitinib qui inhibent la P-GP. Les anticancéreux oraux (les agents de chimiothérapie) sont aussi substrats des transporteurs d'influx tels que l'OATP1A2, l'OATP1B1, l'OCT-1. [109 ; 115]

On peut penser que la co-administration d'inhibiteur, d'inducteur ou de substrat de ces transporteurs est à risque d'interaction. La plupart des inhibiteurs et inducteurs de la P-GP sont aussi inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. Certaines études prouvent l'implication des transporteurs dans des interactions telle que : l'association Paclitaxel – Carboplatine entraine une augmentation de l'exposition au sunitinib de 44% et de son métabolite actif (SU12662) de 66%. Le Paclitaxel est un inhibiteur de la P-GP et du CYP 3A4, cela peut expliquer l'augmentation de l'exposition à la molécule et à son métabolite. [109]

FIGURE 54 : Exemples d’interactions impliquant la P-GP et BCRP [109]

▪ Transporteurs d’efflux

La glycoprotéine P est une protéine membranaire. Un transport d’efflux qui expulse les substances ou médicaments hors des cellules, elle appartient à la superfamille des transporteurs (ATP-binding cassette) ABC. Cette glycoprotéine est détectée pour la 1ére fois dans les cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie d’où le nom de gène codant pour cette protéine (Multi Drug Resistant) MDR qui présente un polymorphisme génétique, ce qui confère à la protéine une grande variabilité interindividuelle, ce qui va influencer directement la disponibilité systémique de ces substrats. La glycoprotéine P est présente en grande quantité dans les entérocytes au niveau intestinal, dans les cellules des tubules rénaux et des canaux biliaires (Figure 55).[113]

Les flèches indiquent le sens de transport effectué par Pgp induisant une diminution des concentrations intracellulaires de ces substrats.

FIGURE 55 : Expression de la P-GP dans différents tissus [113]

La plupart des inhibiteurs ou des inducteurs de cette protéine pourront être à l’origine d’interactions médicamenteuses et sont aussi inhibiteurs du CYP3A4 la voie majeure de métabolisme des inhibiteurs de tyrosine kinase. Cette superfamille comprend aussi un autre transporteur souvent impliqué : BCRP. [114]

▪ Transporteurs d’influx [105]

Les transporteurs d’influx facilitent l’entrée des substances dans les cellules, il en existe différents types :

▪ Les transporteurs d’anions organiques (OAT) qui transportent de petites molécules. ▪ Les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) qui transportent de plus

grosses molécules.

▪ Les transporteurs de cations organiques (OCT).

Ces transporteurs sont nombreux au niveau des tubules rénaux on les trouve ainsi au niveau de foie et de l’intestin. Les inhibiteurs de ces transporteurs pourront être à l’origine des interactions médicamenteuses.

1.1.3 Biodisponibilité

La biodisponibilité d’un médicament est le pourcentage de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle atteint. La biodisponibilité est toujours inférieure à 100% dû au phénomène de 1er passage hépatique.[105]

L’étude de la biodisponibilité des différents inhibiteurs tyrosine kinase et les inhibiteurs de la voie mTOR « évérolimus » est une étape indispensable en pharmacocinétique et un outil pour le calcul de la dose administrée des molécules. [108]

Selon les monographies Vidal Les posologies indiquées sont les posologies initiales et sont augmentées ou diminuées en fonction de la tolérance. Hors repas = 1h avant ou 2h après. IH = Insuffisance hépatique. IR = Insuffisance rénale ; IR légère (Cl : 90 à 60 ml/min), IR modérée (Cl : 60 à 30 ml/min), IR sévère (Cl :30 à 15ml/min) ; Précautions = surveillance de la survenue d'effets indésirables.

Molécules Posologie Modalité de prise Précaution

D’utilisation

Afatinib 40mg/j Hors repas IH et IR sévère non recommandé

Axitinib 5mg x 2f/j Pendant ou en dehors d’un repas IH modérée diminution à 2mg 2f/j IH sévère à éviter

Bosutinib 500-600mg/j Pendant un repas Atteinte hépatique : contre-indication IR modérée :400mg/j

IR sévère :300mg /j

Crisotinib 250mg x 2f/j Pendant ou en dehors d’un repas IH légère ou modérée : précaution IH sévère : contre-indication IR sévère : 250mg 1f/j

Dabrafenib 150mgx 2f/j Hors repas IH modérée ou sévère IR sévère : Précaution d’emploi

Dasatinib 100 ou 140mg/j Pendant ou en dehors d’un repas IH : Précautions

Erlotinib 150mg/j Hors repas IH modérée : précaution

IH ou IR sévère non recommandé Everolimus 10mg/j Pendant ou en dehors d’un repas IH légère : 7,5mg/j

IH modérée : 5mg/j IH sévère : 2,5 mg/j Gefitinib 250mg/j Pendant ou en dehors d’un repas IH modérée ou sévère,

IR sévère : Précaution Imatinib 400 ou 600mg/j ou

400mg 2f/j ^{Pendant un repas IH et IR dose minimale recommandée=400mg/j} à adapter Lapatinib 1250mg/j Hors repas IH modérée ou sévère, IR sévère : Précautions Nilotinib 150 ou 200mg

x2f/j ^{Hors repas IH et IR: Prudence}

Pazopanib 800mg/j Hors repas IH modéré : 200mg/j

IH sévère : déconseillé IR sévère: Prudence

Ponatinib 30-45mg/j Pendant ou en dehors d’un repas IH modérée ou sévère, IR modérée ou sévère : Prudence

Regorafenib 160mg/j

(3semaine/4) ^{Après un repas pauvre en} graisse ^{IH modérée : Précautions} IH sévère non recommandé

Ruxolitinib 15 ou 20mgx 2f/j Pendant ou en dehors d’un repas IH et IR sévère : dose initiale divisée par 2,2 prises par jour (IR terminale dose unique après dialyse)

Sorafenib 400mgx 2f/j Hors repas ou pauvre en graisse IH sévère : Précautions Sunitinib 50mg/j

(4semaine /6) ^{Pendant ou en dehors d’un repas IH sévère : non recommandé} Vandetanib 300mg/j Pendant ou en dehors d’un repas IR modérée : 200mg/j

IR sévère : déconseillé Vemurafenib 960mg x2f/j Pendant ou en dehors d’un repas

(mais jamais toujours à jeun) ^{IH modérée et sévère et IR sévère : Précautions}

Les molécules colorées en rose pâle sont les molécules de la classe des anti-angiogéniques TABLEAU 14 : Posologie, modalités d’administration et précautions d’emploi

Pour le vandetanib, un ajustement de posologie est nécessaire en cas de présence d’une insuffisance rénale, car ce médicament ciblé est 25% éliminé par la voie rénale. Les six anti-angiogéniques sont métabolisés par la voie hépatique. L’imatinib nécessite un ajustement de dose en cas de présence de pathologie rénale, car il a un effet délétère sur les reins. [110]