Inflammasomes : des mécanismes d’activation de la caspase-1 à la progression tumorale
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Texte intégral
(2) N°d’ordre NNT : 2016LYSE1113. THESE de DOCTORAT DE L’UNIVERSITE DE LYON opérée au sein de. l’Université Claude Bernard Lyon 1 Ecole Doctorale N° 340 Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire Spécialité de doctorat : Biologie Discipline : Cancérologie. Soutenue publiquement le 01/07/2016, par :. Baptiste Guey. Inflammasomes : des mécanismes d’activation de la caspase-1 à la progression tumorale. Devant le jury composé de : Pr. Mathias Faure. CIRI. Président. Pr. Isabelle Cremer Pr. Fabio Martinon Dr. Nathalie Bendriss-Vermare Pr. François Ghiringhelli. CRC des Cordeliers Université de Lausanne CRCL Inserm U866. Rapporteure Rapporteur Examinatrice Examinateur. Dr. Virginie Petrilli. CRCL. Directrice de thèse.
(3) -2-.
(4) UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 Président de l’Université. M. François-Noël GILLY. Vice-président du Conseil d’Administration. M. le Professeur Hamda BEN HADID. Vice-président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire. M. le Professeur Philippe LALLE. Vice-président du Conseil Scientifique. M. le Professeur Germain GILLET. Directeur Général des Services. M. Alain HELLEU. COMPOSANTES SANTE Faculté de Médecine Lyon Est – Claude Bernard. Directeur : M. le Professeur J. ETIENNE. Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud – Charles Mérieux. Directeur : Mme la Professeure C. BURILLON Directeur : M. le Professeur D. BOURGEOIS. Faculté d’Odontologie. Directeur : Mme la Professeure C. VINCIGUERRA. Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques. Directeur : M. le Professeur Y. MATILLON. Institut des Sciences et Techniques de la Réadaptation Département de formation et Centre de Recherche en Biologie Humaine. Directeur : Mme. la Professeure A-M. SCHOTT. COMPOSANTES ET DEPARTEMENTS DE SCIENCES ET TECHNOLOGIE Faculté des Sciences et Technologies. Directeur : M. F. DE MARCHI. Département Biologie. Directeur : M. le Professeur F. FLEURY. Département Chimie Biochimie. Directeur : Mme Caroline FELIX. Département GEP. Directeur : M. Hassan HAMMOURI. Département Informatique. Directeur : M. le Professeur S. AKKOUCHE. Département Mathématiques. Directeur : M. le Professeur Georges TOMANOV. Département Mécanique. Directeur : M. le Professeur H. BEN HADID. Département Physique. Directeur : M. Jean-Claude PLENET. UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives Directeur : M. Y.VANPOULLE Observatoire des Sciences de l’Univers de Lyon. Directeur : M. B. GUIDERDONI. Polytech Lyon. Directeur : M. le Professeur E.PERRIN. Ecole Supérieure de Chimie Physique Electronique. Directeur : M. G. PIGNAULT. Institut Universitaire de Technologie de Lyon 1. Directeur : M. le Professeur C. VITON. Ecole Supérieure du Professorat et de l’Education. Directeur : M. le Professeur A. MOUGNIOTTE. Institut de Science Financière et d'Assurances. Directeur : M. N. LEBOISNE. -3-.
(5) Je dédie mon travail de thèse à tous les bénévoles et donateurs de la ligue contre le cancer et de la ĨondaƟon Z͘ ͛est grące à leur souƟen et à l͛argent de leurs collectes Ƌue ceƩe thèse a Ɖu abouƟr͘. -4-.
(6) REMERCIEMENTS ͛est en débutant l͛écriture de mes remerciements Ƌue ũe sens le Ɖoids de ces 4 années de thèse s͛envoler͘ es Ɖages marƋuent véritablement la Įn d͛une aventure incroLJable Ƌui m͛a Ĩait rencontré un tas de Ɖersonnalités hautes en couleur͘ es Ɖages leurs sont totalement dédiées͘ Je Ɵens tout d͛abord à remercier mes raƉƉorteurs͕ le Pr Isabelle CREMER et le Pr Fabio MARTINON Ɖour avoir acceƉté de relire mon manuscrit de thèse͕ de m͛avoir Ɖrodigué leurs conseils et de venir écouter et discuter des résultats de ces années de thèse lors de ma soutenance le ϭer ũuillet 2Ϭϭϲ͘ Merci au Pr Mathias FAURE Ƌui͕ aƉrès m͛avoir enseigné l͛immunologie à l͛université de manière Ĩortement originale͕ a acceƉté de Ɖrésider mon ũurLJ de thèse͘ Merci au Pr François GHIRINGHELLI et au Dr Nathalie BENDRISS-VERMARE d͛avoir régulièrement observé l͛avancement de ma thèse durant mes comités de suivi de thèse͕ de m͛avoir consacré un Ɖeu de votre temƉs et aƉƉorter vos conseils et de Įnalement ƉarƟciƉer à ma soutenance en tant Ƌu͛edžaminateurs͘ Nathalie͕ tu as Ɖu voir l͛évoluƟon de mon Ɖroũet͕ de ses Ɖrémices ;ƉrésentaƟon à M/Ϳ à sa ĮnalisaƟon ;soutenance de thèseͿ͘ Je suis heureudž de Ɖouvoir te Ɖrésenter ce travail ;ƉresƋue abouƟͿ et ũe te remercie énormément Ɖour tout le souƟen Ƌue tu m͛as aƉƉorté͘ Mon merci le Ɖlus sincère et le Ɖlus ƉroĨond va à ma directrice de thèse͕ le Dr Virginie PETRILLI͘ Virginie͕ ũe n͛étais Ƌu͛un ũeune étudiant de Mϭ lorsƋue ũe t͛ai rencontré͕ il LJ a maintenant 5 ans ͊ 5 années à suivre ton enseignement et à ƉerĨecƟonner mon raisonnement scienƟĮƋue͘ Je crois avoir eu énormément de chance de Ɖouvoir aƉƉrendre tout ĕa à tes cƀtés et d͛avoir Ɖu comƉter sur ton encadrement hors Ɖair͘ doutes ces années à travailler sur l͛inŇammasome Ĩont Ƌu͛il restera toute ma vie dans un coin de ma tġte͘ Je me raƉƉellerai longtemƉs ces moments oƶ tu venais nous trouver au laboratoire en Įn de ũournée ;ƉarĨois avec une tableƩe de chocolat entre les mainsͿ Ɖour nous ƉroƉoser une ƉeƟte Ɖause et discuter Ɖour se changer un Ɖeu les idées͘ e sont également ces moments non-scienƟĮƋues Ƌui ont Ɖermis de maintenir ma moƟvaƟon ͊ J͛ai ainsi découvert l͛univers des ũeudž de société et de nombreudž restaurants ;ũe suis devenu un incondiƟonnel de &lairͿ grące à tes conseils͘ Je te souhaite le meilleur Ɖour l͛éƋuiƉe et ũ͛esƉère Ƌu͛on sera amené à retravailler ensemble dans un avenir Ɖlus ou moins Ɖroche͘ Un grand merci à Mélanie͕ ma co-doctorante ͊ 4 années à Ɖartager nos galères et à se remoƟver l͛un l͛autre͘ Je sais Ƌue ũe t͛en ai mis Ɖlein les oreilles mais ũe suis sƸr Ƌue rentrer. -5-.
(7) chenj toi en chantant du WatricŬ ^ébasƟen te manƋue un ƉeƟt Ɖeu ͖Ϳ͘ da Ɖrésence au labo au cours des derniers mois de ma thèse m͛a clairement manƋué et ũ͛aurai bien aimé Ƌu͛on Ɖuisse décomƉresser ensemble lors de mes longues soirées de rédacƟon ΔΔ͘ n tous les cas͕ c͛était génial d͛avoir ƋuelƋu͛un comme toi dans mon dos ;liƩéralementͿ et ũ͛esƉère retrouver une ambiance comme on arrivait à la meƩre ensemble dans mon Ĩutur labo͘ cƀté de ĕa͕ tu m͛as reĮlé le virus du ũeu de société et maintenant ũe n͛arrġte Ɖlus les ƉarƟes de ^even tonders ;͛est malin ͗ƉͿ͘ Je te souhaite le meilleur Ɖour ton avenir mais ũe sais Ƌu͛au niveau ƉroĨessionnel tu as trouvé un boulot Ƌui a l͛air de te Ɖassionner et Ƌu͛au niveau Ɖersonnel tout va Ɖour le mieudž avec ton mari &lorent͘ aaahh͕ Sabine͕ la maman de l͛éƋuiƉe ͊ ^i sensible et Ɖaradodžalement si Ĩorte en caractère͘ Kn a eu bien de la chance de t͛accueillir dans l͛éƋuiƉe il LJ a Ɖlus de deudž ans maintenant͘ Mġme si ũ͛ai tenté de te Ĩaire aƉƉrécier l͛immunité͕ ũe sais maintenant Ƌue tu ƉréĨèreras à ũamais les ribosomes͘͘͘ Merci Ɖour ta bonne humeur ƋuoƟdienne Ƌui ƉermeƩait de réchauīer les coeurs et de régler les ƉƟts soucis au labo͘ Merci Ɖour ces histoires avec tes gamins Ƌui nous Ĩont bien rire le midi͘ Merci Ɖour ta bienveillance et ton souƟen au ƋuoƟdien͘ n breĨ͕ merci Ɖour toutes ces ƉeƟtes choses Ƌui Ĩont Ƌu͛on se sent bien Ƌuand on vient te voir͘ Merci ChrisƟne Ɖour ton aide à l͛animalerie͘ Kn s͛est Ƌuand mġme bien démené tous les deudž Ɖour maintenir nos élevages de souris ͊ Kn est devenu des Ɖros du rasage et de l͛inũecƟon intra-mammaire͘ Je te souhaite le meilleur Ɖour la suite͕ en esƉérant Ƌue tu trouves bientƀt un boulot oƶ tu Ɖourras te Ɖoser͘ Méryl͕ la dernière venue ͊ du t͛es vite intégrée à l͛éƋuiƉe mais ũ͛avoue Ƌue nos centres d͛intérġts scienƟĮƋues ne tournent Ɖas autour des mġmes machines d͛analLJse͘ du es Ɖlutƀt &yϵϲ ;analLJse ƋWZͿ alors Ƌue ũe suis Ɖlutƀt &ortessa ;cLJtométrieͿ ΔΔ͘ Mais bon͕ on rigole Ƌuand mġme bien ͊ J͛esƉère ne Ɖas troƉ te désesƉérer avec mes blagues incessantes͘ du reviens Ƌuand mġme un Ɖeu troƉ souvent toute bronnjée de tes vacances ͊ Mais merci d͛avoir tenté d͛aƉƉorter le soleil à l͛éƋuiƉe ;avec ton tee-shirtͿ͘ Je te souhaite le meilleur Ɖour la suite et une Įn de Wost-doc détonnante avec Ɖlein de ƉaƉiers͘ Julie͕ la ƉeƟte stagiaire a bien grandit deƉuis le Mϭ͘ Je suis bien content Ƌu͛on ait réussi à te converƟr à la recherche et audž longues études ͊ Mais maintenant͕ c͛est à ton tour de ũouer͘ M/ et la thèse te tendent les bras͕ ũ͛esƉère Ƌue tu auras ton Įnancement et Ƌue tu Ɖrendras la suite de nos Ɖroũets͘ vec ^abine et MérLJl tout du moins͕ tu sais déũà Ƌue tu seras bien entourée͘ ^urtout du courage Ɖour ta Ĩuture thèse et si tu as un couƉ de mou͕ ũe viendrai te rebooster ͊ Merci audž anciens de l͛éƋuiƉe Nazli et Lionel Ɖour avoir ƉarƟciƉé à déveloƉƉer nos Ɖroũets͘. -ϲ-.
(8) Merci à tous les stagiaires Ƌue ũ͛ai Ĩormé durant ma thèse Ƌui m͛ont Ɖermis d͛enseigner ;chose Ƌue ũ͛adore Ĩaire ͊Ϳ ͗ Mathilde, Julie, Rachel, et Estelle͘ J͛esƉère Ƌue vous avenj aƉƉrécié mes conseils et mon enseignement͕ en tous les cas moi ũ͛ai adoré vous Ĩormer ͊ Mais mes remerciements ne Ɖeuvent s͛arrġter à ma simƉle éƋuiƉe͘ Merci à toutes les Ɖersonnes Ƌui Ɖartagent le ϲème étage du heneLJ du Z>͘ n Ɖremier lieu͕ merci Clément de m͛avoir aƉƉorté un Ɖeu de comƉagnie masculine au labo ͊ Je Ɖenserai à toi à chaƋue aƉ de ^Ɖion Ƌue ũe regarderai et à chaƋue nouvel éƉisode de ^tar tars͘ dic et dac ont Ĩait une sacré éƋuiƉe Ɖendant un Ɖeu Ɖlus d͛un an et ũe suis sƸr Ƌue tu seras bientƀt Ɖrimé audž oscars Ɖour tes interƉrétaƟons de haute volée dans les Įlms de thèse͘ J͛esƉère Ƌue l͛avenir te réserve une suƉer année dans l͛hémisƉhère ^ud et Ƌu͛on se retrouvera en &rance ƋuelƋues temƉs Ɖlus tard͘ Merci Marie ͊ du le sais déũà mais Ƌu͛est-ce Ƌue c͛est agréable de bosser avec ta ũoie débordante dans les Ɖarages͘ n reƉensant à toi͕ ũ͛ai tellement de scènes Ƌui me reviennent en mémoire͘͘͘ >a soirée à ussois͕ les minions͕ les soirées au barberousse͕ la ĨraƉƉadingue ;et la ͨboueͩͿ͕ hiomonte͕ et͘͘͘ le Wlacage en règle au -ϭ͘ t tout ĕa͕ dans la ũoie et la bonne humeur ΔΔ͘ Merci ƉeƟte Mélanie͕ Ɖour tes aides au ƋuoƟdien et Ɖour gérer une grande ƉarƟe du ϲème à toi toute seule ͊ nĮn͕ ce Ƌue ũe reƟendrai Ƌuand mġme c͛est ta Ɖassion Ɖour ta ũument et Ɖour le lion Ƌue tu héberges chenj toi ;hein ͍͊ ͛est ũuste un chat ͍Ϳ͘ Merci également Ɖour les rigolades au ƋuoƟdien et les discussions Ƌui ont souvent tourné autour de nos ͨĨabuleudžͩ stagiaires ΔΔ͘ Un grand merci à Béa ; ncore un Ɖillier de notre laboratoireͿ͕ Léa ;l͛homme ƉarĨait edžiste͘͘͘ ou ƉasͿ͕ Nelly ;ientƀt le césar de la meilleure réalisatriceͿ͕ François͕ Karène͕ Audrey (on a vraiment Ɖassé notre temƉs à se taƋuiner ͊Ϳ͕ SoĮane, zann, Virginie (la ƉeƟteͿ͕ Carmen, Cédric (le E t Z ͊͊Ϳ et Jöelle Ƌui Ĩont vivre ce ϲème étage tous les ũours ͊ Merci audž anciens du ϲème͕ Florent et Marc pour vos blagues un peu «borderline» et Amandine pour ta bonne humeur au ƋuoƟdien (et tes talons hautsͿ͘ Merci JusƟne et AnneLaure͕ les anciennes thèsardes du groupe Manié͘ sous m͛avenj mis sur le chemin de la thèse et m͛avenj soutenu pendant mes stages donc un grand merci͘ Malgré la chausseƩe͕ ũe ne serai vraiment libre Ƌu͛après ma soutenance ͖Ϳ͘ >e cheneLJ a bien changé mais avant͕ il LJ avait une grande histoire d͛amour entre les personnes du 5ème et du ϲème du cheneLJ ͘ Merci Rémy͕ tu es un sacré phénomène et tu as été un peu comme mon grand Ĩrère pendant tes dernières années de thèse͘ Merci pour tout tes conseils et de m͛avoir guidé pendant mes premières années de thèse ͊ Je suis super heureudž pour. -7-.
(9) toi et ^ophie ͊ J͛ai hąte de voir la bouille du peƟt rthur͘ Merci audž autres anciens͕ Rami͕ tes séances de sport au -ϭ resteront dans les annales͘ Merci Chloé͕ Estelle et Doriane͕ vos déguisements de mardi gras étaient géniaudž͕ ũe vous souhaite le meilleur pour la suite et ũ͛espère Ƌu͛on pourra se recroiser à >LJon ou dans des congrès ͖Ϳ͘ Merci Romain͕ pour ces conversaƟons venues d͛ailleurs͘ Je me demande d͛ailleurs si͕ ne serait-ce Ƌu͛une seule Ĩois͕ nous nous sommes abstenus de parler de nos organes reproducteurs dans une conversaƟon͘͘͘ Kn arrive à la plus belle d͛entre toutes ͗ Elise͕ la princesse du roLJaume du Z> ͊ on͕ ũe sais Ƌue nous ne resterons Ƌue des «collègues» (aaahhh͕ ces satanés échelles͘͘͘Ϳ mais ũe tenais Ƌuand mġme à te remercier pour tous ces ^UW Z bons moments (Ĩautil vraiment Ƌue ũ͛en Ĩasse la liste ͍ lle serait vraiment trop longue ΔΔͿ͘ /l n͛LJ a Ƌu͛un seul mot Ƌui puisse te décrire parĨaitement ͗ ^upercaliĨragilisƟcedžpialidocious ͊ Kƶ Ƌue tu aƩerrisses͕ n͛oublie pas de nous envoLJer une invitaƟon Ƌuand tu démarreras ton postdoc ͖Ϳ͘ Je Įnirai de te remercier en citant talt isneLJ ͗ «iĨ LJou can dream it͕ LJou can do it»͘ Merci à la grande Team Caux (trop de monde pour tous vous citerͿ͘ Warmi vous͕ merci Nathalie (encoreͿ͕ Marie-cécile͕ Nadège et Isabelle pour votre aide͘ Un immense merci à mes copains de promoƟons͘ Loïc͕ on a passé un temps Ĩou à la bibliothèƋue universitaire pendant nos études et on est maintenant tous les deudž pas loin de devenir chercheurs ͗Ϳ͘ Merci pour ton aide précieuse͕ les répèƟƟons avant les oraudž͕ les Įesta après les edžams͕ la visite de l͛ cosse͘ Merci Thomas également͘ Kn s͛est mutuellement Ɵré vers le haut durant ces années de Ĩac pendant lesƋuelles tu m͛as͕ bien malgré moi au départ͕ transĨormé en pple ddict ͊ Merci MarƟn et Céline ͊ Kn a été bien triste Ƌue vous parƟenj à 'énissieudž l͛année dernière mais vous nous avenj permis de rentrer un peu dans votre Ĩamille et on adore voir la peƟte CoueƩe-coueƩe grandir chaƋue Ĩois Ƌu͛on peut descendre͘ Merci pour votre souƟen͕ les apéros improvisés et les parƟes de ^even ͖Ϳ͘ Merci Nicolas et Amélien͕ les thésards made in audž͕ pour votre souƟen au ƋuoƟdien͕ les parƟes de poŬer et les rigolades͘ ^i ũamais vous arrġtenj la science͕ vous pourrenj touũours lancer une agence de maƋuinnat ou créer un nouveau concours de Miss ͖Ϳ͘ Merci Florian͕ pour tes tours de magie et les découvertes cinématographiƋues͘ Kn termine notre thèse le mġme ũour et ũ͛espère Ƌu͛on pourra Ĩġter ĕa ensemble͘ n tous les cas͕ boutonne ta chemise ũusƋu͛en haut pour le ũour de la soutenance͕ c͛est mieudž ͖Ϳ͘ Merci à mes collègues représentants à M/ ͗ Thibault͕ Antoine͕ LaeƟƟa͘ a a été une. -8-.
(10) edžpérience très enrichissante et ũe pense Ƌu͛on a vraiment aidé notre école doctorale à évoluer et à écouter un peu plus ses étudiants͘ Merci au Thierry pour ton aide et ton implicaƟon à la Įn de ma thèse et pour la collaboraƟon Ƌue nous avons pu meƩre en place͘ Merci Annabelle de m͛avoir si bien accueilli les ƋuelƋues Ĩois oƶ ũe suis venu Ĩaire des manips chenj vous au /Z/͘ Merci audž personnes hors labo Ƌui m͛ont soutenu du début à la Įn de ces études͘ Merci mon Jibi ͊ Was Ĩacile d͛entretenir notre relaƟon à distance mais ĕa Ɵent touũours et ĕa Ɵendra encore longtemps͘ J͛espère Ƌu͛on pourra bientƀt reparƟr en voLJage ensemble (et mġme à 4 ΔΔͿ͘ Merci à la Ĩameuse bande créée grące à l͛ ^M/^͘ Adrien, Canneton, Clémi, De Castres, Jacky, Lina, Poutch, et Tristano͕ on a vécu de sacrées aventures audž Ƌuatres coins de la &rance pendant mes 4 années de thèse͘ >es Ĩous-rire͕ les saint ^LJlvestre͕ le parapente͕ la ^lacŬline͕ la via Ĩerrata͕ les crèpe-parƟes͕ le beauũolais͕ les vosges͕ le musée de médecine͕ le roller͘͘͘ e grands moments Ƌui m͛ont permis de prendre un peu de recul͘ J͛espère Ƌue ceƩe bande se réunira encore souvent et ũe vous souhaite à tous du bonheur pour la suite (avec les bébés Ƌui commencent à pointer le bout de leurs nenj ͊͊Ϳ͘ Un immense merci à mes parents͘ ^i ũ͛ai été un adolescent un peu turbulent par moment͕ merci de m͛avoir touũours soutenu et d͛avoir cru en moi malgré mes ƋuelƋues échecs͘ J͛ai Įnalement aƩeint le but Ƌue ũe cherchais à aƩeindre depuis Ƌue ũ͛ai commencé à Ĩaire de la biologie et ũe vais bientƀt devenir chercheur (ou plutƀt trouveur hein ͍͊Ϳ ͊ t tout cas͕ ũe sais Ƌue c͛est en grande parƟe grące à vous Ƌue ũe Ĩais ce Ƌue ũ͛ai touũours eu envie de Ĩaire auũourd͛hui͕ alors encore merci͘ Merci soeureƩe ͊ du as touũours été là pour me donner un peƟt coup de pouce et tu es touũours la première à me Ĩéliciter (mġme dans les peƟtes victoiresͿ͕ et ĕa͕ ĕa Ĩait chaud au coeur ͗Ϳ͘ Merci Annie pour ton souƟen͕ ton accueil et les parƟes de tarot avant le dodo͘ J͛aurai dƸ me méĮer du proverbe ͗ telle mère͕ telle Įlle ΔΔ͊ nĮn͕ ũe veudž dire merci à Alyson͘ Je sais Ƌue ces 4 années n͛ont pas été simple pour toi non plus et Ƌue ĕa n͛a pas été Ĩacile de me supporter tous les ũours mais tu m͛as soutenu dans les moments les plus durs et ũe t͛en suis reconnaissant͘ Merci d͛avoir ce peƟt grain de Ĩolie (Ƌue ũ͛ai aussiͿ Ƌui anime notre peƟte vie͘ Merci de m͛avoir permis de m͛évader de >LJon et de m͛éloigner du labo au cours de voLJages edžtraordinaires͘ &inalement͕ c͛est en septembre Ƌue commencera la véritable aventure ͊ Je suis sƸr Ƌue l͛avenir ne nous réserve Ƌue de bonnes surprises et de toute Ĩaĕon͕ tant Ƌue nous serons ensemble͕ tout ira bien͘. -9-.
(11) TABLE DES MATIÈRES REMERCIEMENTS. 5. PRINCIPALES ABREVIATIONS. 14. INTRODUCTION. 16. Chapitre 1.. 17. Le système immunitaire. A. Concepts de base en maƟère d͛immunobiologie B. L͛immunité innée a͘ >es monocLJtes et macrophages b͘ >es cellules dendriƟƋues c͘ >es granulocLJtes i͘ >es neutrophiles ii͘ >es autres cellules granulocLJtaires d͘ >es cellules E< C. L͛immunité adaptaƟǀe D. Conclusion du chapitre 1. Chapitre Ϯ.. L͛inŇammasome, un complexe primordial de l͛immunité innée. A. Les récepteurs de l͛immunité innée ͗ les PRRs a͘ >es WZZs transmembranaires i͘ >es d>Zs ii͘ >es >Zs b͘ >es WZZs cLJtosoliƋues i͘ >es Z>Zs et les senseurs de l͛E ii͘ >es E>Zs B. Une plateĨorme moléculaire ͗ l͛inŇammasome C. Les inŇammasomes a͘ E>ZWϭ i͘ ,umainͬ^ouris ii͘ Mécanisme d͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZWϭb b͘ E>ZW3 i͘ escripƟon ii͘ Un mécanisme d͛acƟvaƟon en 2 temps iii͘ ZégulaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 iv͘ >͛inŇammasome E>ZW3 non canoniƋue c͘ /M2 d͘ E>Z4 e͘ utres inŇammasomes Ĩ͘ /nŇammasomopathies D. Les autres composants de l͛inŇammasome a͘ >͛adaptateur ^ b͘ >a caspase-ϭ c͘ >a caspase-8 - ϭϬ -. 17 1ϵ ϭ9 2ϭ 22 22 22 22 Ϯ5 Ϯ7. Ϯϴ Ϯϴ 29 29 3ϭ 33 33 35 ϯ7 ϯ7 37 37 39 4ϭ 4ϭ 42 43 44 44 45 4ϲ 4ϲ 47 47 47 49.
(12) E.. F.. Les ĨoncƟons biologiƋues régulées par l͛inŇammasome a͘ >͛/>-1ɴ b͘ >͛/>-18 c͘ >a régulaƟon d͛autres cLJtoŬines d͘ >a pLJroptose Conclusion du Chapitre Ϯ. Chapitre ϯ.. Les cancers du sein et leur microenǀironnement. A. Epidémiologie du cancer du sein B. ClassiĮcaƟon des cancers du sein a͘ lassiĮcaƟon histologiƋue b͘ lassiĮcaƟon moléculaire C. Traiter les cancers du sein D. La réponse immunitaire Ĩace au déǀeloppement tumoral a͘ >es lLJmphocLJtes cLJtotodžiƋues Ĩace audž cellules tumorales mammaires b͘ >es cellules E< dans les cancers du sein͘ c͘ ^ubversion et échappement E. InŇammaƟon et cancer du sein. a͘ >͛inŇammaƟon à l͛origine du cancer b͘ >͛inŇammaƟon Ĩavorise la progression tumorale F. Conclusion du chapitre ϯ. Chapitre 4.. InŇammasome et cancer, amis ou ennemis ͍. A. Le rƀle de l͛IL-1ɴ au cours de la progression tumorale B. Rƀle de l͛IL-1ϴ au cours de la progression tumorale C. L͛inŇammasome NLRPϯ dans le cancer. Chapitre 5.. Intérġt scienƟĮƋue et problémaƟƋue du proũet de thèse. R SULTATS. 4ϵ 49 5Ϭ 51 51 5ϯ. 55 55 55 5ϲ 5ϲ 57 57 59 ϲϬ ϲ1 6Ϯ ϲ2 ϲ3 6ϯ. 65 65 67 67. 6ϵ. 7ϯ. PublicaƟon 1.La nécessité du cliǀage de la caspase-1 ǀarie selon l͛inŇammasome acƟǀé. 74 PublicaƟon Ϯ.L͛inŇammasome Ĩaǀorise la croissance tumorale en modulant l͛acƟǀité des cellules NK ϴϴ. DISCUSSION Chapitre 1.. 117. Mise en aǀant d͛une auto-protéolyse de la caspase-1 diīérente selon les inŇammasomes acƟǀés. 11ϴ. A. Les inŇammasomes NLRPϯ et NLRP1b ĨoncƟonnent indépendamment l͛un de l͛autre 11ϴ B. L͛autoprotéolyse de la caspase-1 n͛est pas indispensable ă son acƟǀité et dépend du - 11 -.
(13) complexe moléculaire Ƌui la recrute. C. L͛adaptateur ASC Ĩorme une plateĨorme pour ampliĮer l͛inŇammaƟon. Chapitre Ϯ.. 11ϵ 11ϵ. Rƀle de l͛inŇammasome au cours de la progression tumorale mammaire 1Ϯ1. A. Un rƀle pour l͛inŇammasome, oui, mais pour Ƌuel inŇammasome ͍ 1Ϯ1 B. De Ƌuelle manière l͛inŇammasome régule-t-il l͛acƟǀité immunitaire anƟ-tumorale ͍ 1Ϯ4 a͘ Yuelles sont les cellules à l͛origine de l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome ͍ 124 b͘ >es M^ perturbent-elles la réponse anƟ-tumorale en présence de l͛inŇammasome ͍ 124 c͘ >͛inŇammasome inhibe l͛acƟvité anƟ-tumorale des cellules E< 12ϲ C. Yuel Ĩacteur, régulé par l͛inŇammasome, Ĩaǀorise la progression tumorale mammaire ͍ 1Ϯϴ a͘ >͛/>-1ɴ Ĩavorise-t-elle la croissance tumorale des cellules 4d1 en présence de la caspase-1 ͍ 128 b͘ Un rƀle pour l͛/>-18 dans la progression tumorale mammaire ͍ 13Ϭ c͘ Un rƀle pour d͛autres cLJtoŬines et mécanismes régulés par l͛inŇammasome ͍ 131 D. Un rƀle de l͛inŇammasome dépendant ou indépendant du modèle 4T1 ͍ 1ϯϮ E. L͛inŇammasome comme cible thérapeuƟƋue ͍ 1ϯϮ. Chapitre ϯ.. ConséƋuence de la suppression de l͛inŇammasome dans un modèle de tumeurs spontanées de la glande mammaire 1ϯ5. CONCLUSION. 1ϯ7. MATERIEL ET METHODES SUPPPLEMENTAIRES. 1ϯϵ. REFERENCES. 140. ANNEXES. 167. Annexe 1 ͗ Assessing Caspase-1 AcƟǀaƟon. 16ϵ. - 12 -.
(14) - 13 -.
(15) PRINCIPALES ABREVIATIONS ADCC ADN AIM2 AOM APAF-1 ARN ASC ATP BIR BRCC3 CAPS CARD CARDIF CCI CCIS CCL CD cGAMP cGAS CIITA CINCA CLR DAI DAMP DED DNA-PK DSS FCAS FIIND G-CSF GM-CSF GTP HBV HCV HER2 HMGB1 IFI16 IFN Ig IkB IL IL-18BP IL-1Ra IRAK IRF K+ KIR LBP. Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity Acide Désoxyribonucléique Absent In Melanoma 2 azoxymethane Apoptotic peptidase activating factor 1 Acide Ribonucléique Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD Adénosine TriPhosphate Baculoviral Inhibition of apoptosis protein Repeat domain BRCA1/BRCA2-containing complex 3 Cryopyrin-associated periodic syndrome Caspase Recruiting Domain CARD adapter inducing Interferon beta Carcinome Canalaire Infiltrant Carcinome Canalaire In Situ CC-Chemokine Ligand Cluster of Differentiation dinucléotide cyclique 2',5'cGAMP cyclic GMP-AMP Synthase Class II transactivator Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, and Articular C-type Lectin Receptor DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors Danger Associated Molecular Pattern Death Effector Domain DNA-dependent protein kinase Dextran-sodium sulfate Familial Cold Autoinflammatory Syndrome Function to Find Granulocyte Colony Stimulation Factor Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Guanosine TriPhosphate Hepatatis B Virus Hepatatis C Virus Human Epidermal growth factor Receptor 2 High–Mobility Group Box 1 Interferon gamma-inducible protein 16 Interferon Immunoglobulin Inhibitor of NF-kB alpha Interleukine Interleukine-18 Binding Protein IL-1 Receptor antagonist IL-1receptor-associated kinase Interferon Regulating Factor Ion potassium Killer cell Immunoglobulin-like Receptor LPS Binding Protein. - 14 -.
(16) LGP LPS LRR LT MAL MAP-K MAVS MDA MDP MDSC MHC MMP-9 MMTV MSU MWS MyD88 NACHT NAIP NCR NEK NF-B NK NKG2D NLR NLRC NLRP NOD NSCLC PAMP PD-1 PI3K PRR PYD PYHIN RIG RIP RLR ROS STAT3 STING TBK1 TCR TIR TLR TNF TRAF Treg TRIF TXNIP VCAM. Laboratory of Genetics and Physiology Lipopolysaccharide Leucin Rich Repeat Lethal Toxin MyD88 Adapter-Like Mitogen-Activated Protein Kinase Mitochondrial AntiViral Signaling Melanoma Differenciation-Associated gene Muramyl Dipeptide Myeloid-derived Suppressor Cell Major Histocompatibility Complex Matrix metallopeptidase 9 Mouse mammary tumor virus Monosodium Urate Crystals Muckle-Wells Syndrome Myeloid differentiation primary response gene 88 NAIP, CIITA, HET-E et TP1 NLR family of Apoptosis Inhibitory Proteins Natural Cytotoxicity Receptor Never in mitosis A (NIMA)-related Kinase Nuclear Factor kappa B Natural Killer Natural Killer Group 2D Nod Like Receptor NLR family CARD domain-containing family NACHT, LRR, and PYD (Pyrin Domain) domain-containing family Nucleotide Oligomerization Domain Non-small cell lung cancer Pathogen Associated Molecular Pattern Programmed Death 1 Phosphoinositide 3-kinase Pattern Recognition Receptor Pyrin Domain Pyrin and HIN domain Retinoic acid-Iducible Gene Receptor-Interacting Protein Rig Like Receptor Reactive Oxygen Species Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Stimulator of IFN Genes TANK Binding Kinase T Cell Receptor Toll/IL-1 Receptor Toll Like Receptor Tumor Necrosis Factor TNF-receptor-associated factor T Regulator cell Toll-interleukin-1 receptor-domain-containing adapter-inducing IFN- thioredoxin-interacting protein Vascular Cell Adhesion Molecule 1. - 15 -.
(17) INTRODUCTION. - 1ϲ -.
(18) hapitre 1͘ >e sLJstème immunitaire A. Concepts de base en maƟère d͛immunobiologie >͛organisme est constamment soumis à des Ĩacteurs tels Ƌue les agents inĨecƟeudž ou d͛autres substances comme des todžines contre lesƋuels il doit se protéger͘ >e mécanisme de déĨense de notre organisme est consƟtué de cellules eīectrices et de diverses molécules solubles Ƌui Ĩorment le sLJstème immunitaire (MurphLJ et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ >orsƋu͛un agent pathogène ou une todžine parvient pour la première Ĩois à Ĩranchir les barrières de l͛organisme Ƌue sont les muƋueuses et la peau notamment͕ le sLJstème immunitaire entre en ũeu͘ >es premières cellules à réagir à l͛inĨecƟon sont les phagocLJtes résidents dans les Ɵssus ou les muƋueuses͘ omme leur nom l͛indiƋue͕ ce sont des cellules capables de phagocLJter͕ ingérer et détruire͕ tout agent pathogène avec leƋuel elles sont en contact͘ ans ceƩe catégorie de cellules͕ on retrouve plus parƟculièrement les macrophages͕ les cellules dendriƟƋues et les neutrophiles͘ n maƟère d͛évoluƟon͕ il est important de noter Ƌue les phagocLJtes sont des tLJpes cellulaires Ƌue l͛on retrouve chenj tous les animaudž͘ eƩe première ligne de déĨense contre les pathogènes permet de contenir et d͛éliminer la plupart des inĨecƟons (MurphLJ et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ WermeƩant de soutenir ceƩe première phase de réponse͕ l͛évoluƟon des organismes a permis l͛émergence d͛un second tLJpe de réponse immunitaire͕ il s͛agit de la réponse immunitaire adaptaƟve͘ ontrairement à l͛immunité innée͕ l͛immunité adaptaƟve met ƋuelƋues heures à ƋuelƋues ũours pour se meƩre en place mais permet une réponse bien plus eĸcace et spéciĮƋue contre les inĨecƟons (MurphLJ et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ eƩe adaptaƟon du sLJstème immunitaire n͛edžiste Ƌue chenj les vertébrés et dépend d͛un mécanisme de reconnaissance spéciĮƋue du pathogène aĮn d͛orienter la réponse immunitaire contre lui͘ >͛immunité adaptaƟve se base sur la détecƟon d͛anƟgènes͕ des molécules du «non-soi»͕ par des cellules Ƌui portent des récepteurs spécialisés et uniƋues͘ n eīet͕ les milliards de cellules Ƌui composent ce sLJstème adapƟĨ sont autant de récepteurs diīérents Ƌui͕ ensemble͕ peuvent reconnaŠtre tout anƟgène auƋuel l͛organisme peut ġtre edžposé͘ 'rące à ceƩe réponse spéciĮƋue͕ le sLJstème immunitaire se Ĩocalise alors sur leͬ les anƟgènes détectés pour cibler l͛agent pathogène Ƌui aurait Ĩranchit la barrière de l͛immunité innée͘ >a réponse adaptaƟve se traduit alors par une proliĨéraƟon de clones de lLJmphocLJtes et une producƟon massive d͛anƟcorps reconnaissant les anƟgènes cibles Ƌui persistent dans l͛organisme͕ empġchant une seconde inĨecƟon par le mġme pathogène͘ eƩe capacité de mémoire génère également une immunité à long terme permeƩant une réponse à la Ĩois plus rapide et plus puissante lors d͛une seconde rencontre avec l͛agent inĨecƟeudž͘ ͛est ceƩe mémoire immunologiƋue Ƌui est uƟlisée dans le principe des vaccins (MurphLJ et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ >es cellules de l͛immunité innée et de l͛immunité adaptaƟve ont toutes pour origine une - 17 -.
(19) Figure 1 ͗ DiīérenciaƟon et localisaƟon des cellules du système immunitaire. >es cellules souches hématopoŢéƟƋues débutent leur diīérenciaƟon dans la moelle osseuse en devenant des progéniteurs lLJmphoŢdes ou mLJéloŢdes͘ près leur maturaƟon à parƟr des progéniteurs lLJmphoŢdes͕ les lLJmphocLJtes d͕ résident dans les organes lLJmphoŢdes secondaires tels Ƌue les ganglions lLJmphaƟƋues͘ Une parƟe des cellules E< résident également dans les ganglions tandis Ƌu͛une autre patrouille conƟnuellement dans la circulaƟon sanguine͘ >es progéniteurs mLJéloŢdes sont les précurseurs des monocLJtes et des granulocLJtes (neutrophiles͕ éosinophiles͕ basophilesͿ Ƌui patrouillent dans le sang͘ >ors de l͛inŇammaƟon͕ ils traversent l͛endothélium vasculaire pour migrer vers le Ɵssu endommagé͘ >es macrophages et les cellules dendriƟƋues sont des cellules résidentes des Ɵssus et Ĩorment le premier rempart immunitaire Ĩace audž pathogènes͘. - 18 -.
(20) cellule souche hématopoŢéƟƋue mulƟpotente présente dans la moelle osseuse͘ ans un premier temps͕ la cellule souche hématopoŢéƟƋue peut se diviser pour donner deudž tLJpes de progéniteurs diīérents ͗ les progéniteurs lLJmphoŢdes et les progéniteurs mLJéloŢdes (MurphLJ et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ (&igure 1Ϳ͘ >͛observaƟon des cellules immunitaires est possible via le marƋuage des molécules Ƌu͛elles edžpriment à leur surĨace au moLJen d͛anƟcorps͘ henj la souris͕ comme chenj l͛homme͕ toutes les cellules immunitaires issues des cellules souches hématopoŢéƟƋues peuvent ġtre observées via le marƋueur 45 (luster oĨ iīerenƟaƟon 45Ϳ Ƌu͛elles edžpriment͘. B. L͛immunité innée >es cellules de l͛immunité innée sont issues des progéniteurs mLJéloŢdes de la moelle osseuse (&igure 1Ϳ͘ ^eule edžcepƟon͕ les cellules lLJmphoŢdes innées (/>Ϳ͕ dont Ĩont parƟe les cellules tueuses naturels (cellules E<sͿ͕ sont issues des progéniteurs lLJmphoŢdes mais Ĩont parƟe de la réponse immunitaire innée (^pits et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ a. Les monocytes et macrophages >es monocLJtes sont des globules blancs circulant conƟnuellement dans les vaisseaudž sanguins (&igure 1Ϳ͘ >orsƋu͛ils edžtravasent et migrent vers un Ɵssu͕ ils se diīérencient généralement en macrophages et parĨois en cellules dendriƟƋues selon les signaudž moléculaires Ƌu͛ils reĕoivent͘ >es macrophages sont donc des cellules Ɵssulaires͘ ,istoriƋuement͕ les macrophages résidents dans certains Ɵssus se sont vus donner diīérents noms tels Ƌue cellules microgliales dans le cerveau ou cellules de <upīer dans le Ĩoie͘ Wrésents dans tous les Ɵssus de notre organisme͕ les macrophages et les monocLJtes Ĩont parƟe de l͛une des 3 classes de cellules Ƌui ont la capacité de phagocLJter͘ eƩe caractérisƟƋue leur permet d͛ingérer et de détruire tout micro-organisme Ƌui a pu pénétrer dans un Ɵssu͘ n eīet͕ lorsƋue le macrophage phagocLJte un pathogène͕ ce dernier se retrouve capturé dans le phagosome à l͛intérieur du macrophage͘ >e phagosome Ĩusionne alors avec le lLJsosome Ƌui conƟent des ennjLJmes puissantes͕ dont des lipases et des protéases͕ et des radicaudž libres permeƩant la dégradaƟon de l͛agent pathogène͘ sia ceƩe ĨoncƟon de phagocLJte͕ les macrophages sont capables d͛éliminer les pathogènes ainsi Ƌue les cellules Ƌui ont été ciblées par le sLJstème immunitaire adaptaƟĨ (&lannagan et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ n absence de toute inĨecƟon͕ les macrophages résidents des Ɵssus ĨoncƟonnent comme des senƟnelles en absorbant tous les débris et les restes de cellules mortes͘ >a surĨace de leur membrane plasmiƋue est composée de nombreudž récepteurs leur permeƩant de détecter des pathogènes͕ des substances étrangères (silice ou amianteͿ͕ ou des cellules endommagées (daLJlor et al͕͘ 2ϬϬ5Ϳ͘ es récepteurs͕ nommés WaƩern ZecogniƟon Zeceptors (WZZsͿ͕ seront détaillés au chapitre suivant͘ >͛acƟvaƟon de ces WZZs induit la phagocLJtose͕ l͛acƟvaƟon des macrophages et provoƋue la sécréƟon de nombreudž médiateurs de l͛inŇammaƟon dont des cLJtoŬines. - 19 -.
(21) Figure Ϯ ͗ Schéma des marƋueurs retrouǀés ă la surĨace des cellules immunitaires chez la souris. >es cellules immunitaires sont idenƟĮables via les marƋueurs Ƌu͛elles edžpriment à leur surĨace͘ e manière générale͕ les cellules dérivées de la souche hématopoŢéƟƋue edžpriment le marƋueur 45 (non indiƋuéͿ͘. - 2Ϭ -.
(22) et chimioŬines ( linav et al͕͘ 2Ϭ11a͖ &lannagan et al͕͘ 2Ϭ12͖ /ǁasaŬi and Mednjhitov͕ 2Ϭ15͖ <aǁai and Ŭira͕ 2Ϭ11Ϳ͘ >͛inŇammaƟon provoƋue tout d͛abord une Ĩorte proliĨéraƟon et un Ĩort recrutement de monocLJtes et de neutrophiles au sein du Ɵssu endommagé͕ grące au Ĩacteur de croissance '-^& ('ranulocLJte-olonLJ ^ƟmulaƟng &actorͿ et à la sécréƟon des chimioŬines -hemoŬines >igands 2 (>2Ϳ et >5 (^erbina et al͕͘ 2ϬϬ8Ϳ͕ puis le recrutement de lLJmphocLJtes de la réponse immunitaire adaptaƟve͘ >es macrophages dérivés des monocLJtes recrutés sur le site inŇammatoire peuvent avoir diīérentes ĨoncƟons selon les tLJpes de signaudž Ƌu͛ils reĕoivent͘ cƟvés via leurs WZZs͕ les macrophages s͛orientent vers un tLJpe M1 et parƟcipent à la déĨense contre les bactéries͕ les virus͕ les parasites et également à la luƩe contre l͛appariƟon de cellules tumorales͘ cƟvés via la cLJtoŬine /> (interleuŬineͿ-4͕ les macrophages s͛orientent vers un tLJpe M2 et parƟcipent à la réparaƟon Ɵssulaire et à la sLJnthèse de molécules anƟ-inŇammatoires tels Ƌue le d'&-ɴ (dransĨorming 'roǁth &actor-betaͿ (/taliani and oraschi͕ 2Ϭ14͖ MurraLJ and tLJnn͕ 2Ϭ11Ϳ͘ >es monocLJtes et les macrophages edžpriment͕ comme la maũorité des cellules mLJéloŢdes͕ le marƋueur 11b͘ n plus de ce marƋueur͕ les monocLJtes edžpriment >LJϲ tandis Ƌue les macrophages edžpriment les marƋueurs &4ͬ8Ϭ et ϲ4 (&igure 2Ϳ͘ b. Les cellules dendriƟƋues >es cellules dendriƟƋues sont la seconde classe de cellules capables de phagocLJter͘ >eur nom vient de leur parƟcularité phLJsiƋue à disposer de longues dendrites telles Ƌu͛on peut les observer sur les cellules du sLJstème nerveudž͘ es dendrites leur permeƩent de scanner leur environnement à la recherche d͛élément à ingérer͘ n plus de la phagocLJtose͕ les cellules dendriƟƋues absorbent également le liƋuide edžtracellulaire via la macropinocLJtose et uƟlisent un mécanisme d͛endocLJtose médiée par récepteur͘ >e rƀle des cellules dendriƟƋues diīère cependant de celui des macrophages͘ lors Ƌue l͛absorpƟon d͛un pathogène est directement liée à son éradicaƟon chenj les macrophages͕ le rƀle premier des cellules dendriƟƋues est l͛édiƟon d͛anƟgènes provenant des pathogènes Ƌu͛elles vont ensuite présenter via leur compledže maũeur d͛histocompaƟbilité (M,Ϳ(^egura and silladangos͕ 2ϬϬ9Ϳ͘ cƟvées par les pathogènes͕ les cellules dendriƟƋues migrent alors vers les organes lLJmphoŢdes secondaires͕ tels Ƌue les ganglions lLJmphaƟƋues͕ aĮn de déclencher la réponse immunitaire adaptaƟve via la présentaƟon d͛anƟgènes audž lLJmphocLJtes d et l͛edžpression de molécules de co-sƟmulaƟon telles Ƌue 8Ϭ et 8ϲ (Zandolph et al͕͘ 2ϬϬ5Ϳ͘ >es marƋueurs présents à la surĨace des cellules dendriƟƋues peuvent rapidement évoluer du Ĩait Ƌu͛elles sont des cellules présentatrices d͛anƟgènes͘ ependant͕ de manière générale͕ il est possible de les observer chenj la souris grące au 11c et au marƋueur d͛acƟvaƟon M, de classe // Ƌu͛elles edžpriment le plus souvent (&igure 2Ϳ͘ - 21 -.
(23) c. Les granulocytes i. Les neutrophiles >es neutrophiles sont la troisième et dernière catégorie de cellules aLJant la capacité de phagocLJter͘ >eur vie est parƟculièrement courte comparée audž cellules dendriƟƋues et audž macrophages͕ et ils résident principalement dans le sang en absence d͛inŇammaƟon͘ >es neutrophiles sont les premières cellules recrutées sur un site inŇammatoire͕ elles ingèrent de nombreudž pathogènes et procèdent à leur éliminaƟon rapide grące à de puissantes molécules anƟmicrobiennes (mulic et al͕͘ 2Ϭ12͖ ^egal͕ 2ϬϬ5Ϳ͘ ͛abord considérés͕ à tort͕ comme de simples phagocLJtes͕ les études récentes montrent Ƌue les neutrophiles permeƩent l͛ampliĮcaƟon de la réponse inŇammatoire via la sécréƟon de cLJtoŬines telles Ƌue l͛/>-8 ou l͛/>-1ɴ (<armaŬar et al͕͘ 2Ϭ1ϲ͖ decchio et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘ e plus͕ via des interacƟons cellulaires directes͕ les neutrophiles ont la capacité d͛acƟver les cellules dendriƟƋues͕ et Ĩavorisent ainsi la producƟon d͛/>-12 permeƩant d͛induire la proliĨéraƟon des lLJmphocLJtes d et l͛acƟvaƟon des cellules E< (mulic et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ l͛instar des monocLJtes et des macrophages͕ les neutrophiles edžpriment le marƋueur 11b͘ e plus͕ elles se disƟnguent des autres cellules par la Ĩorte edžpression du marƋueur >LJϲ' (&igure 2Ϳ͘ ii. Les autres cellules granulocytaires >es éosinophiles͕ les basophiles et les mastocLJtes sont également des cellules granulocLJtaires mais leur ĨoncƟon est beaucoup moins connue͘ es trois tLJpes cellulaires sont principalement connus pour leur implicaƟon dans la réponse allergiƋue oƶ leur rƀle est plus délétère Ƌue protecteur (^tone et al͕͘ 2Ϭ1ϬͿ͘ uũourd͛hui͕ on considère Ƌu͛elles Ĩorment la déĨense immunitaire contre les parasites͘ lles conƟennent des granules remplis d͛ennjLJmes et de protéines todžiƋues libérées lorsƋu͛elles sont acƟvées͘ d. Les cellules NK >es cellules E< sont des cellules immunitaires innées issues du lignage des cellules lLJmphoŢdes (&igure 1Ϳ͘ ^ur un site inŇammatoire͕ les cellules E< sont acƟvées par l͛interĨéron-alpha (/&E-ɲͿ sécrété par les macrophages͘ n agissant en sLJnergie͕ l͛/>-12 et l͛/>-18 sont également capables d͛acƟver les cellules E< et de les Ĩaire produire de grande ƋuanƟté d͛interĨéron-gamma (/&E-ɶͿ (daŬeda et al͕͘ 1998Ϳ͘ u sein de l͛organisme͕ les cellules E< ont la Ĩaculté de disƟnguer une cellule inĨectée ou anormale͕ d͛une cellule saine͘ eƩe disƟncƟon est possible grące à une somme de signaudž acƟvateurs et inhibiteurs émis par les cellules (>ong et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ (&igure 3Ϳ͘ n eīet͕ les cellules E<s entrent en contact avec les cellules environnantes grące audž récepteurs Ƌu͛elles possèdent à leur surĨace (Wegram et al͕͘ 2Ϭ11Ϳ͘ Warmi ces récepteurs͕ les </Zs (<iller-cell immunoglobulin-liŬe receptorsͿ permeƩent audž cellules E<s de sonder la présence du compledže - 22 -.
(24) maũeur d͛histocompaƟbilité de classe 1 (M,-/Ϳ (/varsson et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘ >a présence du M,-/ sur les cellules cibles provoƋue l͛inducƟon d͛un signal inhibiteur͕ rendant les cellules E< tolérantes͕ ou acƟvateur selon le récepteur </Z impliƋué dans la détecƟon (/varsson et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘ ͛un autre cƀté͕ les cellules E< edžpriment également un grand nombre de récepteurs pouvant provoƋuer leur acƟvaƟon en présence d͛un ligand͘ Warmi eudž͕ le récepteur E<'2 (Eatural <iller 'roup 2Ϳ a été parƟculièrement bien étudié chenj l͛humain et la souris (Jamieson et al͕͘ 2ϬϬ2͖ ^teinle et al͕͘ 2ϬϬ1Ϳ͘ >es ligands de E<'2͕ homologues du M, /͕ sont peu edžprimés par les cellules normales͕ cependant͕ en condiƟon de stress͕ d͛inĨecƟon ou de proliĨéraƟon edžcessive͕ leur edžpression augmente Ĩortement͕ envoLJant un signal acƟvateur audž cellules E< et provoƋuant leur acƟvaƟon (&igure 3Ϳ(auer et al͕͘ 1999͖ osman et al͕͘ 2ϬϬ1͖ ^teinle et al͕͘ 2ϬϬ1Ϳ͘ >es récepteurs cLJtotodžiƋues naturels (EZsͿ͕ tels Ƌue E<p4ϲ ou E<p3Ϭ͕ sont également des récepteurs acƟvateurs dont les ligands se composent de protéines encodées par les virus͕ les bactéries ou les parasites (,udspeth et al͕͘ 2Ϭ13͖ Magri et al͕͘ 2Ϭ11Ϳ͘ EM1 (Ey accessorLJ moleculesͿ est également un récepteur acƟvateur des cellules E<s dont les ligands Ĩont parƟe de la Ĩamille des EecƟn ('ilĮllan et al͕͘ 2ϬϬ8Ϳ et sont edžprimés par un grand nombre de tLJpes cellulaires et par certaines tumeurs͘ nĮn͕ de manière intéressante͕ le récepteur 1ϲ (ou &cɶZ///Ϳ présent sur les cellules E<s reconnaŠt la parƟe constante (&cͿ des immunoglobulines de tLJpe ' (/g'Ϳ et permet l͛inducƟon d͛une cLJtotodžicité dépendante des anƟcorps ( ʹ nƟbodLJ-dependant cell-mediated cLJtotodžicitLJͿ (negſn et al͕͘ 1988͖ Werussia et al͕͘ 1983Ϳ͘ n déĮniƟve͕ les cellules sur-edžprimant des ligands acƟvateurs ou sous-edžprimant des ligands inhibiteurs deviennent les cibles de la cLJtotodžicité induite par les cellules E< (&igure 3Ϳ͘ >͛acƟvité cLJtotodžiƋue des cellules E< est liée à deudž principales voies de signalisaƟon abouƟssant à la mort de la cellule cible͘ dout d͛abord͕ l͛acƟvaƟon d͛une cellule E< abouƟt à la sécréƟon par edžocLJtose de granules cLJtotodžiƋues͘ >a perĨorine et les grannjLJmes contenues dans ces granules provoƋuent la mort de la cellule par apoptose͘ >es cellules stressées edžpriment également la récepteur &as (95Ϳ à leur surĨace Ƌui peut ġtre acƟvé par son ligand &as> (178Ϳ edžprimé par les cellules E< et les lLJmphocLJtes d 8 acƟvés (&igure 3Ϳ͘ >͛acƟvaƟon de &^ conduit à la mort des cellules via l͛acƟvaƟon de la voie edžtrinsèƋue de l͛apoptose͘ n plus de &^͕ les cellules E< peuvent edžprimer dZ/> (dE&-related apoptosis-inducing ligandͿ Ƌui peut interagir avec ses deudž récepteurs dZ/>-Z1 et dZ/>-Z2͘ Une Ĩois acƟvé par dZ/>͕ ces deudž récepteurs engagent la voie edžtrinsèƋue de l͛apoptose via l͛acƟvaƟon de & et caspase-8 (hĄvenj-'alĄn et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘ nĮn͕ les cellules E< acƟvées sécrètent du dE&-ɲ (dumor Eecrosis &actor-alphaͿ Ƌui͕ en se liant à son récepteur à la surĨace des cellules cibles͕ provoƋue également la mort par apoptose (&igure 3Ϳ (hĄvenj-'alĄn et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘ >es cellules E< edžpriment des marƋueurs diīérents selon le Ĩond généƟƋue des souris͘ >es souris de Ĩond généƟƋue >ͬc͕ edžpriment notamment les marƋueurs >LJ49b et E<p4ϲ (&i- 23 -.
(25) Figure ϯ ͗ Mécanisme d͛acƟǀaƟon et d͛inducƟon de mort des cellules NK. (Ϳ >͛acƟvaƟon ou la tolérance des cellules E< repose sur une addiƟon de signaudž acƟvateurs et inhibiteurs envoLJés par les cellules ciblées͘ Une cellule saine enverra une succession de signaudž inhibiteurs notamment via l͛edžpression du M, de classe /͘ >a diminuƟon de l͛edžpression du M, / abouƟra à une absence de signal inhibiteur provenant de la cellule et à une acƟvaƟon de la cellule E<͘ Une cellule inĨectée ou stressée pourra également edžprimer Ĩortement des ligands acƟvateurs des cellules E<͘ (Ϳ Wour conduire à la mort cellulaire͕ les cellules E< sécrètent͕ d͛une part͕ des ennjLJmes (perĨorineͬgrannjLJmeͿ ou du dE&-ɲ͘ ͛autre part͕ les cellules E< acƟvées edžpriment à leur surĨace le ligand de &^ et dZ/> permeƩant d͛acƟver la voie edžtrinsèƋue de l͛apoptose chenj la cellule cible͘. - 24 -.
(26) gure 2Ϳ tandis Ƌue les souris de Ĩond 57>ͬϲ edžpriment le marƋueur E<1͘1͘ dechniƋuement͕ il est possible d͛uƟliser un anƟcorps dirigé contre E<1͘1 pour dépléter la populaƟon de cellules E< spéciĮƋuement chenj la souris 57>ͬϲ͘ henj la souris >ͬc͕ il est possible d͛uƟliser des anƟcorps dirigés contre l͛anƟgène sialo-'M1 pour dépléter les cellules E<͕ cependant cela abouƟt également à la dépléƟon de certaines populaƟons de cellules mLJéloŢdes (EishiŬado et al͕͘ 2Ϭ11Ϳ͘. C. L͛immunité adaptaƟǀe Kutre les cellules du sLJstème immunitaire inné͕ les cellules souches hématopoŢéƟƋues peuvent également se diīérencier en cellules de l͛immunité adaptaƟve͘ eƩe immunité est composée des lLJmphocLJtes d et (&igure 1Ϳ͘ >es lLJmphocLJtes d se développent edžclusivement dans le thLJmus et se divisent en 2 populaƟons les d 4н et d 8н (&igure 2Ϳ͘ n Įn de maturaƟon͕ ils reũoignent les organes lLJmphoŢdes secondaires oƶ ils aƩendent un signal de l͛immunité innée pour s͛acƟver et déclencher la réponse immunitaire adaptaƟve͘ >es lLJmphocLJtes d ont la parƟcularité d͛edžprimer le dZ (d cell receptorͿ͕ un récepteur issu d͛un réarrangement géniƋue͘ >e dZ edžprimé par les cellules d 8 permet la reconnaissance d͛un compledže M, /-pepƟde spéciĮƋue (van der Merǁe and usheŬ͕ 2Ϭ11Ϳ͘ >ors de la reconnaissance d͛un signal par le dZ et d͛un signal de co-sƟmulaƟon via les récepteurs 8Ϭ et 8ϲ͕ les lLJmphocLJtes d 8 entrent dans une phase d͛edžpansion clonale͘ >es lLJmphocLJtes d 8 ainsi générés parƟcipent à la réponse immunitaire via leur ĨoncƟon cLJtotodžiƋue͘ omme les cellules E<͕ les lLJmphocLJtes d 8 induisent la mort des cellules ciblées notamment via la voie &asͬ&as>͕ la voie perĨorineͬgrannjLJme et la voie du dE& (hĄvenj-'alĄn et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘ Une Ĩois la menace éliminée͕ une parƟe des d 8 va survivre devenant des lLJmphocLJtes d mémoires͘ ontrairement audž lLJmphocLJtes d 8͕ le dZ des lLJmphocLJtes d 4 reconnaŠt un compledže M, //-pepƟde͘ Une Ĩois acƟvé͕ les lLJmphocLJtes d 4 ont la parƟcularité de se diīérencier en diīérents sous-tLJpes cellulaires n͛aLJant pas les mġmes ĨoncƟons͘ ctuellement͕ on disƟngue sidž sous-tLJpes de cellules d 4 ͗ dh1͕ dh2͕ dh9͕ dh17͕ d régulateurs (dregͿ et d Ĩollicular helper (dĬͿ (>ucŬheeram et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ ontrairement audž d 8͕ les lLJmphocLJtes d 4 ne possèdent pas de Ĩorts eīets cLJtotodžiƋues directs mais souƟennent la réponse immunitaire via la sécréƟon de cLJtoŬines telles Ƌue l͛/>-2 Ƌui sƟmule la proliĨéraƟon lLJmphocLJtaire͘ /l est intéressant de noter Ƌue parmi les sous-tLJpes de d 4͕ les dreg sont une populaƟon Ƌui possède un rƀle anƟ-inŇammatoire et régule négaƟvement la réponse immunitaire͘ >es lLJmphocLJtes se développent edžclusivement dans la moelle osseuse avant de reũoindre les organes lLJmphoŢdes secondaires͘ >a reconnaissance d͛un anƟgène par le Z (-cell receptorͿ͕ également issu d͛un réarrangement géniƋue͕ conduit à la maturaƟon du lLJmphocLJte en plasmocLJte (EuƩ et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ ou en lLJmphocLJte mémoire͘ >e principal rƀle du plasmocLJte est la généraƟon d͛immunoglobuline (/gͿ͕ ou anƟcorps͘ >es anƟcorps sont des molécules haute- 25 -.
(27) Figure 4 ͗ La réponse immunitaire innée repose sur l͛expression de PaƩern RecogniƟon Receptor permeƩant de détecter des signaux de danger ou émanant de pathogènes.. /l edžiste 4 grandes Ĩamilles de WZZ͘ >es >Zs et les d>Zs sont des récepteurs transmembranaires scrutant l͛edžtérieur de la cellule͘ ertains d>Zs sont spéciĮƋuement edžprimés à la membrane des endosomes͘ >es E>Zs et les Z>Zs sont des récepteurs intracellulaires permeƩant de détecter tout danger ou pathogène aLJant pénétré dans le cLJtosol des cellules͘ >͛acƟvaƟon de l͛un ou l͛autre de ces récepteurs abouƟt à l͛acƟvaƟon d͛un programme transcripƟonnel pro-inŇammatoire et à la sécréƟon de cLJtoŬines et chimioŬines permeƩant d͛induire l͛inŇammaƟon͘. - 2ϲ -.
(28) ment spéciĮƋues d͛un anƟgène et Ƌui permeƩent la neutralisaƟon du pathogène͘ Une Ĩois Įdžés sur la bactérie ou le virus cible͕ les anƟcorps sont reconnus par les macrophages et les neutrophiles et induisent la phagocLJtose͕ un processus dit d͛opsonisaƟon (Wieper et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ n cas d͛une seconde inĨecƟon par le mġme anƟgène͕ les lLJmphocLJtes mémoires permeƩent une réponse plus intense͕ plus rapide et plus longue͘ henj la souris͕ les lLJmphocLJtes sont Ĩacilement idenƟĮables par le marƋueur 19 Ƌu͛ils edžpriment à leur surĨace͘. D. Conclusion du chapitre 1 >e sLJstème immunitaire est un disposiƟĨ biologiƋue edžtrġmement compledže Ƌui impliƋue diīérents organes͕ un grand nombre de cellules et une grande variété de substances interagissant les unes avec les autres͘ >a détecƟon du pathogène ou du signal de danger est primordial et permet d͛abouƟr à une coordinaƟon des cellules immunitaires pour l͛éliminaƟon de la menace͘ e premier événement est lié audž récepteurs de l͛immunité innée Ƌui seront traités dans le chapitre suivant͘പ. - 27 -.
(29) hapitre 2͘ >͛inŇammasome͕ un compledže primordial de l͛immunité innée A. Les récepteurs de l͛immunité innée ͗ les PRRs ans le but de combaƩre les micro-organismes étrangers͕ le sLJstème immunitaire inné possède un grand nombre de récepteurs reconnaissant des moƟĨs moléculaires des pathogènes (WMWsͿ encodés de manière germinale nommés WaƩern ZecogniƟon Zeceptors (WZZsͿ͘ es récepteurs sont cependant bien moins nombreudž Ƌue les récepteurs de l͛immunité adapƟve͘ e manière générale͕ la reconnaissance d͛un WMW par un WZZ acƟve une voie de signalisaƟon abouƟssant à une réponse inŇammatoire via la sécréƟon de cLJtoŬines et l͛acƟvaƟon de la réponse immunitaire adaptaƟve (&igure 4Ϳ͘ ien Ƌue spéciĮƋue d͛un moƟĨ moléculaire͕ ces récepteurs ont également une certaine Ĩorme de redondance puisƋu͛ensemble͕ ils peuvent reconnaŠtre des composants diīérents d͛un mġme pathogène͕ il est donc généralement admis Ƌu͛ils agissent de concert et non indépendamment les uns des autres͘ >es WZZs Ĩaisant parƟe de la réponse immunitaire innée͕ ils sont principalement edžprimés par les cellules immunitaires innées͕ à savoir les macrophages͕ les cellules dendriƟƋues et les neutrophiles͘ /l est intéressant de noter Ƌue d͛autres tLJpes cellulaires edžpriment également des WZZ tels Ƌue les cellules épithéliales (daŬeuchi and Ŭira͕ 2Ϭ1ϬͿ͘ ,istoriƋuement͕ harles JaneǁaLJ a développé l͛hLJpothèse selon laƋuelle nos cellules immunitaires détectent et répondent à tout moƟĨ moléculaire de pathogène͘ ependant͕ ce modèle n͛edžpliƋuait pas comment notre sLJstème immunitaire disƟnguait les bactéries commensales des bactéries pathogènes͘ Wour LJ répondre͕ W͘ Matnjinger avance une théorie alternaƟve selon laƋuelle notre sLJstème immunitaire inné ne Ĩait pas de disƟncƟon entre le «soi» et le «non-soi» mais répond audž signaudž de dangers émis par les cellules de l͛organisme (Matnjinger͕ 1994Ϳ͘ n réalité͕ il semblerait Ƌue les processus mis en avant dans ces théories soient complémentaires͘ n ne se contentant pas de disƟnguer le «soi» du «non-soi»͕ notre sLJstème immunitaire est capable d͛induire une réponse inŇammatoire en réacƟon à toute situaƟon délétère pour notre organisme (Wradeu and ooper͕ 2Ϭ12Ϳ͘ ce ũour͕ 4 grandes Ĩamilles de WZZ ont été décrites͘ >es récepteurs de tLJpe doll (d>ZͿ et les récepteurs audž lecƟnes de tLJpes (>ZͿ sont transmembranaires et surveillent le milieu edžtracellulaire et l͛intérieur des endosomes͘ u niveau intracellulaire͕ les récepteurs de tLJpe Z/'-/ (Z>ZͿ et les récepteurs de tLJpe EK (E>ZͿ sont les WZZs Ƌui surveillent le cLJtosol (&igure 4Ϳ͘. - 28 -.
(30) a. Les PRRs transmembranaires i. Les TLRs /niƟalement découvert pour son rƀle dans le développement embrLJonnaire de la drosophile (,ashimoto et al͕͘ 1988Ϳ͕ il Ĩaut aƩendre 199ϲ pour Ƌue le rƀle immunitaire de la protéine doll soit idenƟĮé͘ n étudiant des mutants chenj la drosophile͕ le laboratoire de J͘͘ ,oīman découvre Ƌue le gène codant pour la protéine doll est responsable de la réponse immunitaire anƟ-ĨongiƋue (>emaitre et al͕͘ 199ϲͿ͘ >͛année suivante͕ des éƋuipes découvrent un homologue de ce gène chenj l͛humain et idenƟĮent clairement les premiers récepteurs de l͛immunité innée (Mednjhitov et al͕͘ 1997͖ WoltoraŬ et al͕͘ 1998Ϳ͘ es découvertes ont récemment valu le pridž nobel de médecine et de phLJsiologie à J͘͘ ,oīman et ͘ eutler en 2Ϭ11͘ terme͕ 13 d>Zs ont été découverts chenj les mammiĨères͕ 12 chenj la souris mais seulement 1Ϭ chenj l͛homme (d>Z 1 à 1ϬͿ(K͛Eeill et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ henj l͛humain͕ les d>Zs 1͕ 2͕ 4͕ 5͕ ϲ et 1Ϭ se situent à la membrane plasmiƋue des cellules tandis Ƌue les d>Zs 3͕ 7͕ 8 et 9 se posiƟonnent à la membrane des comparƟments intracellulaires tels Ƌue les endosomes (<aǁai and Ŭira͕ 2ϬϬ9Ϳ͘ >es d>Zs détectent des WMWs pouvant provenir de nombreudž pathogènes tels Ƌue les virus͕ bactéries͕ champignons et protonjoaires (Uematsu and Ŭira͕ 2ϬϬϲͿ͘ >es d>Zs sont des protéines transmembranaires Ƌui partagent une homologie de structure͘ >eur parƟe edžterne est composée d͛un domaine riche en répéƟƟon de leucine (>eucine-Zich Zepeat͕ >ZZͿ Ƌui leur permet la reconnaissance spéciĮƋue d͛un WMW͘ War edžemple͕ le >ZZ de d>Z5 permet une reconnaissance de la Ňagelline bactérienne͘ /ls possèdent en outre une région transmembranaire ainsi Ƌu͛une région cLJtoplasmiƋue conservée composée d͛un domaine dollͬ />-1 receptor (d/ZͿ͘ >͛acƟvaƟon d͛un récepteur par son ligand spéciĮƋue provoƋue une cascade de signalisaƟon intracellulaire͘ Wour transmeƩre le signal͕ il edžiste 5 protéines adaptatrices capables de lier les domaines d/Z des d>Zs ͗ MLJ88͕ M>͕ dZ/&͕ dZM et ^ZM (K͛Eeill and oǁie͕ 2ϬϬ7Ϳ͘ écouvert à la Įn des années 9Ϭ chenj l͛homme et la drosophile͕ MLJ88 (MLJeloid diīerenƟaƟon primarLJ response gene 88Ϳ est un adaptateur central de la réponse immunitaire puisƋu͛il interagit avec tous les d>Zs sauĨ d>Z3 (Mednjhitov et al͕͘ 1998͖ dausnjig-elamasure et al͕͘ 2ϬϬ2Ϳ͘ >͛adaptateur dZ/& (doll-interleuŬin-1 receptor-domain-containing adapter-inducing /&E-ɴͿ͕ iniƟalement découverte grące à un screening de protéines contenant un domaine d/Z ainsi Ƌue par des edžpériences de double-hLJbride͕ acƟve la réponse immunitaire sous l͛acƟvaƟon des d>Z3 et 4 (,oebe et al͕͘ 2ϬϬ3͖ Kshiumi et al͕͘ 2ϬϬ3͖ zamamoto et al͕͘ 2ϬϬ2͕ 2ϬϬ3Ϳ͘ e manière générale͕ l͛acƟvaƟon de MLJ88 etͬou dZ/& provoƋue une cascade de signalisaƟon abouƟssant à l͛acƟvaƟon de Ĩacteurs de transcripƟon tels Ƌue E& (Euclear &actorͿ-ʃ͕ /Z&3 (/nterĨeron regulatorLJ Ĩactor 3Ϳ ou W1 (cƟvator Wrotein 1Ϳ Ƌui induisent la producƟon de cLJtoŬines pro-inŇammatoires comme la pro-interleuŬine-1béta (/>-1ɴͿ͕ le dE&-ɲ ou les /&E de tLJpe 1 (K͛Eeill et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ - 29 -.
(31) Figure 5 ͗ Voie d͛acƟǀaƟon du récepteur TLR4 en réponse au LPS. >e >W^ présent dans le milieu edžtracellulaire peut ġtre capté par le >W Ĩavorisant sa reconnaissance par 14 à la surĨace des cellules immunitaires͘ 14 apporte alors le compledže >W^ͬ>W à d>Z4ͬM-2͕ provoƋuant son acƟvaƟon et son oligomérisaƟon͘ >e domaine d/Z de d>Z4 permet le recrutement des protéines MLJ88 et dZ/& notamment͘ >͛acƟvaƟon de MLJ88 abouƟt à la ĨormaƟon d͛un compledže comprenant /Z<-4͕ /Z<-1 et dZ&-ϲ͘ e compledže acƟve les voies /<< et MW< permeƩant la libéraƟon de E&-ʃ et l͛acƟvaƟon de W-1͘ es deudž protéines sont des Ĩacteurs de transcripƟons permeƩant la sLJnthèse de cLJtoŬines telle Ƌue l͛/>-1ɴ ou l͛/>-ϲ͘ >͛acƟvaƟon de dZ/& abouƟt également la libéraƟon de E&-ʃ via Z/W-1͘ ͛autre part͕ dZ/& Ĩavorise la ĨormaƟon d͛un compledže comprenant dZ&-3 et d<-1 menant à l͛acƟvaƟon du Ĩacteur de transcripƟon /Z&3 Ƌui induit la sLJnthèse d͛interĨéron de tLJpe 1͘. - 3Ϭ -.
(32) >a détecƟon du lipopolLJsaccharide (>W^Ϳ bactérien par le d>Z4 et la cascade de signalisaƟon Ƌui en résulte sont parƟculièrement bien décrites dans la liƩérature͘ >e >W^ inding Wrotein (>WͿ est une protéine soluble Ƌui se lie directement au >W^ (tright et al͕͘ 1989Ϳ et Ĩavorise sa reconnaissance par 14 à la surĨace des cellules immunitaires Ƌui͕ à son tour͕ transĨère le >W^ vers le compledže d>Z4ͬM-2 induisant son acƟvaƟon (tright et al͕͘ 199ϬͿ (&igure 5Ϳ͘ >orsƋu͛il reconnaŠt le >W^͕ d>Z4 s͛oligomérise et recrute alors les protéines adaptatrices telles Ƌue MLJ88 et dZ/& via son domaine d/Z (WoltoraŬ et al͕͘ 1998Ϳ͘ e manière générale͕ la signalisaƟon sous l͛acƟvaƟon de d>Z4 est divisée en deudž voies ͗ MLJ88 dépendante et MLJ88 indépendante (ou dZ/& dépendanteͿ (&igure 5Ϳ͘ MLJ88 recrute et acƟve la protéine Ŭinase /Z<-4 (/>-1receptor-associated Ŭinase-4Ϳ Ƌui à son tour recrute /Z<-1͘ dZ&-ϲ (dE&-receptor-associated Ĩactor ϲͿ͕ suggérée comme la cible privilégiée de /Z<-1͕ Ĩorme un compledže moléculaire permeƩant enĮn l͛acƟvaƟon de d<1 (d'&-ɴ-acƟvated Ŭinase 1Ϳ Ƌui induit les voies des MW (Mitogen-cƟvated WroteinͿ-Ŭinases et JE< (c-Jun E-terminal <inasesͿ ainsi Ƌue la libéraƟon du Ĩacteur E&-ʃ provoƋuant la sLJnthèse de cLJtoŬines pro-inŇammatoires (>u et al͕͘ 2ϬϬ9͖ K͛Eeill and oǁie͕ 2ϬϬ7Ϳ (&igure 5Ϳ͘ Wour la voie indépendante de MLJ88͕ dZ/& provoƋue également la libéraƟon du Ĩacteur E&-ʃ et l͛acƟvaƟon de la voie des MW Ŭinases mais ceƩe Ĩois-ci via l͛acƟvaƟon de Z/W1 (Zeceptor-interacƟng protein 1Ϳ(>u et al͕͘ 2ϬϬ9͖ MeLJlan et al͕͘ 2ϬϬ4Ϳ (&igure 5Ϳ͘ nĮn͕ dZ/& acƟve le Ĩacteur de transcripƟon /Z&3 via sa liaison avec dZ&3 Ƌui engage la protéine Ŭinase d<1 (dE< binding Ŭinase 1Ϳ (,ćcŬer et al͕͘ 2ϬϬϲͿ (&igure 5Ϳ͘ 'lobalement͕ l͛acƟvaƟon de d>Z4 provoƋue la sLJnthèse de cLJtoŬines pro-inŇammatoires d͛une part via MLJ88 et d͛/&E de tLJpe 1 d͛autre part via dZ/&͘ (&igure 5Ϳ ii. Les CLRs >es récepteurs audž lecƟnes de tLJpe sont des récepteurs membranaires spécialisés dans la reconnaissance des hLJdrates de carbone Ƌui entrent dans la composiƟon de la paroi des champignons͕ des virus et des mLJcobactéries ('eiũtenbeeŬ and 'ringhuis͕ 2ϬϬ9Ϳ͘ Warmi les >Zs les plus connus͕ on retrouve les ecƟn-1 et -2 Ƌui sont les récepteurs spéciĮƋues du béta-glucane et de l͛alpha-mannose respecƟvement (roǁn et al͕͘ 2ϬϬ2͖ Mc'real et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ >a reconnaissance d͛un pathogène par un >Z conduit à son internalisaƟon par endocLJtose͕ puis à sa dégradaƟon pour abouƟr à l͛acƟvaƟon du sLJstème immunitaire adaptaƟĨ via la présentaƟon d͛anƟgène͘ Kutre la producƟon de cLJtoŬines inŇammatoires͕ des études récentes ont montré Ƌue la ecƟn-1 et -2 étaient également capables d͛acƟver E>ZW3͕ un E>Z cLJtosoliƋue͕ et d͛induire la sécréƟon de l͛/>-1ɴ (rummond et al͕͘ 2Ϭ11͖ <anŬŬunen et al͕͘ 2Ϭ1Ϭ͖ ^ancho and Zeis e ^ousa͕ 2Ϭ12Ϳ͘. - 31 -.
(33) Figure 6 ͗ Schéma récapitulaƟĨ des sous-Ĩamilles des NLRs et de leur structure chez l͛humain. >es E>Zs sont composés de 5 sous-Ĩamilles dont tous les membres possèdent un domaine E,d central͘ Md ͗ Mitochondrial localinjaƟon signal͖ /Z ͗ aculoviral /nhibiƟon oĨ apoptosis protein Zepeat domain͖ &//E ͗ &uncƟon to Įnd domain͖ Wz ͗ WLJrin omain͖ Z ͗ aspase cƟvaƟon and Zecruitment omain͖ d ͗ cidic dransacƟvaƟon omain͖ >ZZ ͗ >eucine-Zich Zepeat͘. - 32 -.
(34) b. Les PRRs cytosoliƋues i. Les RLRs et les senseurs de l͛ADN ans ceƩe catégorie de récepteurs͕ on disƟngue d͛une part les senseurs d͛ZE (cide ribonucléiƋueͿ et les senseurs d͛E (cide désodžLJribonucléiƋueͿ͘ M-5 (Melanoma iīerenciaƟon-ssociated geneͿ͕ Z/'-/ (ZeƟnoic acid-/ducible 'ene 1Ϳ et >'W2 (>aboratorLJ oĨ 'eneƟcs and WhLJsiologLJͿ composent la Ĩamille des Z>Zs͘ Z/'-/ et M-5 possèdent une structure très proche avec en E-terminal deudž domaines Z (caspase recruiƟng domainͿ͕ un domaine central džͬ,-bodž hélicase et enĮn un domaine -terminal (dͿ impliƋué dans la reconnaissance de l͛ZE (>oo and 'ale͕ 2Ϭ11Ϳ͘ >'W2 diīère des deudž récepteurs puisƋu͛il ne possède pas de domaine Z à son edžtrémité E-terminale (^aito et al͕͘ 2ϬϬ7͖ zoneLJama et al͕͘ 2ϬϬ5Ϳ͘ ^pécialiste de la reconnaissance de l͛ZE͕ Z/'-/ et M5 reconnaissent des variants d͛ZE diīérents͘ Z/'-/ reconnaŠt préĨérenƟellement des peƟts ZEs double brin (inĨérieur à 2ŬbͿ Ƌui ont un groupe triphosphate en 5͛ (5͛-pppͿ tandis Ƌue M-5 détecte les ZEs double brin de longue taille͘ >͛acƟvaƟon de Z/'-/ et M-5 par leur ligand respecƟĨ entraine une cascade de signalisaƟon médiée par la protéine mitochondriale Ms^ (aussi connu sous le nom de Z/&Ϳ et abouƟssant à l͛acƟvaƟon de Ĩacteurs de transcripƟon tels Ƌue E&-ʃ et /Z&3 et à la sLJnthèse d͛/&E de tLJpe 1 et de cLJtoŬines inŇammatoires (<aǁai et al͕͘ 2ϬϬ5͖ MeLJlan et al͕͘ 2ϬϬ5͖ ^eth et al͕͘ 2ϬϬ5͖ yu et al͕͘ 2ϬϬ5Ϳ͘ /l est intéressant de noter Ƌu͛en sus de leur rƀle primordial dans la détecƟon des virus͕ les Z>Zs semblent également impliƋués dans la détecƟon de certaines bactéries intracellulaires telles Ƌue Legionnella penumophila (Knoguchi et al͕͘ 2Ϭ11Ϳ ou Listeria monocytogenes (bdullah et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ es données suggèrent Ƌue les Z>Zs sont͕ de manière plus générale͕ des senseurs de pathogènes intracellulaires͘ / (E-dependent acƟvator oĨ /&E-regulatorLJ ĨactorsͿ est le premier senseur d͛E cLJtosoliƋue déclenchant la réponse immunitaire à avoir été idenƟĮé (daŬaoŬa et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ mais reste auũourd͛hui peu étudié dans la liƩérature͘ >orsƋue / se lie à l͛E double brin͕ il recrute la Ŭinase d<1 et le Ĩacteur de transcripƟon /Z&3 induisant alors la producƟon d͛/&E de tLJpe-1 et la réponse immunitaire anƟ-virale (daŬaoŬa et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ͘ drès récemment͕ c'^ (cLJclic 'MWMW ^LJnthaseͿ a été idenƟĮé comme un autre senseur d͛E double brin cLJtosoliƋue͘ ^on mécanisme de signalisaƟon est original puisƋue lorsƋu͛il détecte de l͛E double brin cLJtosoliƋue͕ il catalLJse le second messager c'MW (dinucléoƟde cLJcliƋue 2͕͛5͛c'MWͿ à parƟr d͛dW (dénosine driWhosphateͿ et de 'dW ('uanosine driWhosphateͿ(blasser et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ >e c'MW ainsi sLJnthéƟsé acƟve la protéine ^d/E' (^Ɵmulator oĨ /&E 'enesͿ et provoƋue la producƟon d͛/&E de tLJpe 1 (danaŬa and hen͕ 2Ϭ12Ϳ͘ n uƟlisant des approches diīérentes͕ 4 groupes ont idenƟĮé un second senseur cLJtoplasmiƋue de l͛E double brin ͗ /M2 (bsent /n Melanoma 2Ϳ impliƋué dans la sécréƟon d͛/>-1ɴ après détecƟon d͛E cLJtoplasmiƋue (ƺrcŬstƺmmer et al͕͘ 2ϬϬ9͖ &er- 33 -.
(35) Figure 7 ͗ Signaux acƟǀateurs et structure des principaux inŇammasomes canoniƋues et de l͛inŇammasome non-canoniƋue chez la souris. >es inŇammasomes E>ZW1b͕ E>Z4͕ /M2 et l͛inŇammasome non canoniƋue sont acƟvés par des WMWs spéciĮƋues (soir leur descripƟon dans le tedžte pour plus d͛inĨormaƟonsͿ͘ >͛inŇammasome E>ZW3 peut ġtre acƟvés à la Ĩois par des WMWs et des MWs répertoriés dans le tableau 1͘. - 34 -.
Outline
Les récepteurs de l͛immunité innée ͗ les PRRs
Les inŇammasomes a. NLRP1
La réponse immunitaire face au déǀeloppement tumoral
hapitre 4͘ /nŇammasome et cancer͕ amis ou ennemis ͍
Guey B. et al, Supplementary figure 3
Un rƀle pour l͛inŇammasome, oui, mais pour Ƌuel inŇammasome ͍
Yuel facteur, régulé par l͛inŇammasome, faǀorise la progression tumorale mammaire ͍
MATERIEL ET METHODES SUPPLEMENTAIRES
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