ans les chapitres précédents͕ nous avons vu Ƌue le sLJstème immunitaire est un rempart face audž pathogènes mais également face l͛appariƟon de cellules anormales͘ >a détecƟon de ces cellules passe notamment par l͛acƟvaƟon des WZZs Ƌui permeƩent de déclencher une réponse inŇammatoire et l͛acƟvaƟon des cellules de l͛immunité innée et adaptaƟve͘ ependant͕ des études scienƟĮƋues prouvent également Ƌue ceƩe réponse inŇammatoire n͛est pas seulement salvatrice mais Ƌu͛elle peut͕ dans certains cas͕ favoriser la croissance tumorale͘ ans ce contedžte͕ l͛inŇammasome peut agir comme un senseur de MWs et induire l͛inŇammaƟon mais Ƌuel sera son eīet sur le long terme ͍ Weut-il permeƩre l͛éradicaƟon des tumeurs ou va-t-il favoriser leur progression ͍
A. Le rƀle de l͛IL-1ɴ au cours de la progression tumorale
l͛instar d͛autres cLJtoŬines͕ l͛/>-1ɴ est fréƋuemment suredžprimée dans les cancers du sein par rapport audž Ɵssus sains (WantschenŬo et al͕͘ 2ϬϬ3Ϳ͘ omme nous l͛avons vu précédem-ment͕ l͛/>-1ɴ est un acteur clé de la réponse inŇammatoire͘ ans le contedžte du cancer͕ ses dif-férentes foncƟons peuvent ġtre uƟlisées aĮn de promouvoir la croissance des cellules tumorales (pte et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ n eīet͕ si les mécanismes sous-ũacents sont encore mal compris͕ de nom-breuses études ont pu démontrer un rƀle pro-tumoral de l͛/>-1ɴ͘ ans un modèle d͛inducƟon de tumeurs par carcinogènes͕ <relin et collègues ont démontré Ƌue l͛/>-1ɴ favorise l͛appariƟon de Įbrosarcomes (<relin et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ͘ ans ce modèle͕ l͛absence d͛/>-1ɴ provoƋue une diminuƟon signiĮcaƟve de la croissance tumorale ainsi Ƌu͛un faible recrutement de cellules immunitaires inŇammatoires͘ >a suredžpression d͛/>-1ɴ dans des cellules de Įbrosarcomes les rend également plus agressives (Song et al͕͘ 2ϬϬ3Ϳ͘ ans d͛autres modèles͕ diīérentes études montrent Ƌue l͛ab-sence d͛/>-1ɴ réduit fortement l͛invasion des cellules͕ via notamment une forte diminuƟon de l͛angiogenèse et une dérégulaƟon du s '& (armi et al͕͘ 2Ϭ13͖ soronov et al͕͘ 2ϬϬ3Ϳ͘ nĮn͕ dans un modèle murin de croissance tumorale mammaire͕ via l͛inũecƟon de cellules 4d1͕ l͛absence de l͛/>-1Z provoƋue un retard de croissance des tumeurs primaires ainsi Ƌue de l͛appariƟon de métastases (unt et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ͘ e phénomène s͛edžpliƋue par une diminuƟon du recrutement des MS sur le site tumoral en absence de signalisaƟon de l͛/>-1ɴ (&igure 13Ϳ͘ e plus͕ la suredžpres-sion de l͛/>-1ɴ par les cellules 4d1 favorise leur croissance et l͛appariƟon de métastases (unt et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘
e manière intéressante͕ tandis Ƌue les cellules immunitaires sont les principales sources d͛/>-1ɴ dans notre corps͕ certaines cellules tumorales agressives sont également capables d͛en produire (KŬamoto et al͕͘ 2Ϭ1Ϭ͖ Singer et al͕͘ 2ϬϬ3Ϳ͘
ϲϲ
-Figure 1ϯ ͗ InŇammasome et cancer, rƀles décrits pour l͛IL-1ɴ, l͛IL-1ϴ et NLRPϯ
ans la liƩérature͕ la présence d͛/>-1ɴ dans le microenvironnement tumoral est régulièrement décrite comme un facteur de mauvais pronosƟc͘ >es études ont͕ pour la plupart͕ montrer un rƀle pro-tumoral de l͛/>-1ɴ au cours de la progression tumorale dans de nombreudž modèles murins͘
>e rƀle de l͛/>-18 semble plus contrasté avec des rƀles pro- ou anƟ-tumoraudž selon les modèles͘
nĮn͕ le rƀle de E>ZW3 et de l͛inŇammasome est également pro- ou anƟ-tumoral selon les modèles étu-diés͘
B. Rƀle de l͛IL-1ϴ au cours de la progression tumorale
>͛/>-18 est généralement considérée comme une cLJtoŬine anƟ-tumorale͘ ans un modèle murin de carcinomes induit par de l͛anjodžLJmethane (KMͿ ou du SS͕ les souris 18-ͬ- ou />-18Z-ͬ- développent plus de cancers colorectaudž suggérant un rƀle protecteur de l͛/>-18 (Salcedo et al͕͘ 2Ϭ1Ϭ͖ aŬi et al͕͘ 2Ϭ1ϬͿ͘ ans ce modèle͕ l͛absence d͛/>-18 provoƋue une diminuƟon de l͛edžpression de l͛/&E-ɶ suggérant un rƀle de l͛/>-18 dans la réponse anƟ-tumorale médiée par les cellules E< et les cellules d cLJtotodžiƋues͘ ͛un autre cƀté͕ l͛administraƟon d͛/>-18 recombinante provoƋue une réducƟon de la croissance tumorale dans des modèles murins de mélanomes ou de sarcomes via l͛acƟvaƟon des cellules E< et d 4 (Eishio et al͕͘ 2ϬϬ8͖ KsaŬi et al͕͘ 1998Ϳ͘ n présence de cLJtoŬines co-sƟmulatrices telles Ƌue l͛/>-12͕ l͛acƟvité anƟ-tumorale de l͛/>-18 est encore améliorée (ho et al͕͘ 2ϬϬϬͿ͘ n conséƋuence͕ des études cliniƋues ont débuté dans les années 2ϬϬϬ aĮn d͛évaluer l͛eĸcacité d͛un traitement basé sur des inũecƟons d͛/>-18 recombi-nantes͘ Seule͕ l͛/>-18 est bien tolérée͕ induisant une lLJmphopénie à court terme͕ mais augmen-tant l͛edžpression de ϲ9 et du récepteur &as> sur les lLJmphocLJtes d et les cellules E< (Zobertson et al͕͘ 2ϬϬϲ͕ 2ϬϬ8Ϳ͘ >͛eīet sur les tumeurs est cependant limité et n͛est pas beaucoup amélioré par l͛inũecƟon de cLJtoŬines co-sƟmulatrices (Zobertson et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ (&igure 13Ϳ͘
doutefois͕ il est important de noter Ƌue certaines études suggèrent également un rƀle pro-tumoral de l͛/>-18 (&abbi et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ͘ >͛inũecƟon d͛/>-18 peut conduire dans certains cas à une accumulaƟon de MS dans des modèles de mélanomes murins (>im et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘ >͛/>-18 peut également conduire à l͛edžpression de W-1 (Wrogrammed death 1Ϳ sur les cellules E<͕ rédui-sant alors leur pouvoir anƟ-métastaƟƋue (derme et al͕͘ 2Ϭ11͕ 2Ϭ12Ϳ͘ ans ce modèle͕ l͛inũecƟon de son inhibiteur naturel͕ l͛/>-18W͕ permet de restaurer l͛acƟvité des cellules E< et l͛immunosur-veillance (&igure 13Ϳ͘
C. L͛inŇammasome NLRPϯ dans le cancer
>e rƀle de l͛inŇammasome dans le cancer est encore mal compris͘ Selon le modèle étudié et l͛inŇammasome étudié͕ il semble avoir tantƀt un eīet pro-tumoral tantƀt un eīet anƟ-tumo-ral (derlinjnji et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘ Warmi eudž͕ l͛inŇammasome E>ZW3 n͛échappe pas à ceƩe règle et peu d͛étude ont pu démontrer son rƀle in vivo͘
ans un modèle de Įbrosarcomes induits par carcinogènes ou de mélanome métasta-ƟƋue͕ E>ZW3 altère l͛acƟvaƟon des cellules E< et des lLJmphocLJtes d anƟ-tumoraudž͘ n eīet͕ les souris déĮcientes pour E>ZW3 montrent une réducƟon de l͛appariƟon de tumeurs et de métas-tases dans ces modèles (hoǁ et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ ͛une part les souris déĮcientes pour E>ZW3͕ l͛/>-1Z ou la caspase-1 développent moins de Įbrosarcomes induits par méthLJlcholanthrène suggérant un rƀle de l͛inŇammasome et de l͛/>-1ɴ dans l͛appariƟon de tumeurs͘ ͛autre part͕ dans diīérents
ϲ8
-réponse anƟ-tumorale des cellules E<s͘ ans ce cas͕ l͛eīet est indépendant de l͛inŇammasome et de la sécréƟon de cLJtoŬines (hoǁ et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ Wlus récemment͕ M͘ ruchard et collègues ont montré Ƌue l͛inŇammasome E>ZW3 aƩénuait l͛eīet anƟ-tumoral de 2 traitements chimio-thé-rapeuƟƋues ͗ la 'emcitabine et le 5-Ňuorouracil (ruchard et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ es deudž traitements éliminent eĸcacement les MS et provoƋuent͕ dans un premier temps͕ une diminuƟon de la croissance tumorale grące à la restauraƟon de l͛immunité͘ ependant͕ il est fréƋuent d͛observer un retour de la croissance tumorale malgré les traitements͘ n étudiant les mécanismes sous-ũacents͕ M͘ ruchard a montré Ƌue le 5-Ňuorouracil et la 'emcitabine provoƋuent͕ en plus de la mort͕ l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 et la sécréƟon d͛/>-1ɴ par les MS͘ insi sécrétée͕ l͛/>-1ɴ parƟcipe alors au recrutement de lLJmphocLJtes dh17 à fort potenƟel immunosuppressif͘ insi͕ ceƩe étude montre l͛ambivalence des chimiothérapies et prƀne un rƀle pro-tumoral pour l͛inŇammasome E>ZW3 dans ce cas (&igure 13Ϳ͘
omme précisé auparavant͕ E>ZW3 peut également avoir un rƀle anƟ-tumoral dans cer-tains modèles de cancers͘ ans un modèle de tumeurs colorectales induites par des carcino-gènes͕ l͛absence de E>ZW3 favorise l͛appariƟon de tumeurs suggérant un rƀle anƟ-tumoral de E>ZW3 (llen et al͕͘ 2Ϭ1Ϭ͖ u et al͕͘ 2Ϭ1ϲ͖ aŬi et al͕͘ 2Ϭ1ϬͿ͘ ͛autre part͕ les éƋuipes des pro-fesseurs '͘ <roemer et >͘ itvogel ont démontré Ƌue l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 au sein des cellules dendriƟƋues provoƋuent la sécréƟon d͛/>-1ɴ et induit une réponse immunitaire adaptaƟve contre les cellules tumorales ('hiringhelli et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘ ernièrement͕ l͛éƋuipe de M͘ Saleh a montré Ƌue les souris déĮcientes pour E>ZW3 présentent un nombre de métastases hépa-ƟƋues plus important Ƌue des souris contrƀles dans un modèle d͛inũecƟons de cellules tumorales dans la rate (upaul-hicoine et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ͘ ans ceƩe étude͕ E>ZW3 permet la sécréƟon d͛/>-18 Ƌui favorise la réponse anƟ-métastaƟƋue via l͛acƟvaƟon des cellules E< (&igure 13Ϳ͘
Warmi les autres inŇammasomes͕ les études montrent Ƌue E>Z4 induit une réponse in-Ňammatoire favorisant l͛appariƟon de tumeurs dans un modèle de tumeurs colorectales induites par carcinogène (,u et al͕͘ 2Ϭ1ϬͿ͘ nĮn͕ comme vue précédemment͕ en dehors de l͛inŇamma-some͕ le récepteur /M2 empġche le développement de tumeurs colorectales induites par car-cinogènes via l͛inhibiƟon de la voie W/3<-Ŭt (Man et al͕͘ 2Ϭ15͖ tilson et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ͘