i. Humain/Souris
henj l͛humain͕ la structure du récepteur E>ZW1 diīère légèrement des autres E>ZWs͘ Kutre ses domaines Wz͕ E,d et >ZZ Ƌue l͛on retrouve dans toute la Ĩamille͕ E>ZW1 possède également un domaine &//E (&uncƟon to ĮndͿ suivi d͛un domaine Z dans sa parƟe -ter-minale͘ ^i le rƀle du domaine &//E reste inconnu͕ la présence du domaine Z suggère Ƌue E>ZW1 pourrait interagir directement avec la caspase-1͘ >e muramLJl dipepƟde (MWͿ͕ un com-posant du pepƟdoglLJcane͕ induit un changement de conĨormaƟon chenj le E>ZW1 humain Ƌui lui permet d͛acƟver directement la caspase-1͘ ^i l͛absence de ^ n͛empġche pas l͛acƟvaƟon de cet inŇammasome in vitro͕ la présence de cet adaptateur améliore l͛acƟvaƟon de la caspase-1 après acƟvaƟon de E>ZW1 par le MW (&ausƟn et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ͘ ependant͕ depuis ces premières observa-Ɵons͕ l͛acƟvaƟon du récepteur E>ZW1 humain par le MW n͛a pas été reproduit͘
38 - *'8'* & +%+9 +: $-/(',++ -%6 *'++,$7@>>D6'$07,$7@>>D $-/(',++ -%6 * , +&,$7@>>A -(,-*$0+'+'%$6 $-/(',++ -% /&* * ,$7@>?> &'. *-+ -(,-*$0+'+'%$6 -*-.,$7@>>C6 - *,$7@>?? & $-&1 -(,-*$0+'+'%$6 $$& ,$7@>>D
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murin et a Ĩait émerger trois paralogues ͗ E>ZW1a͕ E>ZW1b͕ E>ZW1c͘ Warmi eudž͕ E>ZW1b a été iden-ƟĮé pour induire la sécréƟon d͛/>-1ɴ͕ d͛/>-18 et la mort de macrophages de souris en réponse à la todžine létale (>dͿ de Bacillus Anthracis (ordoba-Zodriguenj et al͕͘ 2ϬϬ4Ϳ͘ eƩe sensibilité à la >d est observée uniƋuement dans certains Ĩonds généƟƋues de souris (oLJden and ietrich͕ 2ϬϬϲͿ edžprimant un E>ZW1b ĨoncƟonnel͘ n eīet͕ il edžiste de nombreudž variants de E>ZW1b et seuls certains d͛entre eudž conĨèrent une sensibilité à la todžine létale de bacillus anthracis (Sastalla et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ e manière intéressante͕ le domaine Wz présent en E-terminal du E>ZW1 humain est absent de la protéine E>ZW1b chenj la souris suggérant une interacƟon directe avec caspase-1 via le domaine Z touũours présent en -terminal (&igure 7Ϳ͘ e nombreuses études démontrent Ƌue la ĨormaƟon de l͛inŇammasome E>ZW1b par la >d dépend d͛échanges ioniƋues entre le mi-lieu intra- et edžtracellulaire suggérant un lien entre l͛acƟvaƟon des inŇammasomes E>ZW1b et E>ZW3 (Wétrilli et al͕͘ 2ϬϬ7a͖ ticŬliīe et al͕͘ 2ϬϬ8aͿ͘ l͛instar de E>ZW1b͕ une Ĩorme mutée de E>ZW1a est également capable de Ĩormer un inŇammasome et de provoƋuer une sécréƟon d͛/>-1ɴ (Masters et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ E>ZW1c est pour sa part peu connu͘
ii. Mécanisme d͛acƟǀaƟon de l͛inŇammasome NLRP1b
>a todžine létale de Bacillus Anthracis est une todžine composée de deudž protéines ͗ le Ĩac-teur létal et l͛anƟgène protecĨac-teur͘ >͛anƟgène protecĨac-teur se Įdže à la surĨace des cellules et Ĩorme un pore permeƩant au Ĩacteur létal de pénétrer dans le cLJtosol (&igure 8Ϳ͘ >e Ĩacteur létal est une protéase Ƌui a la capacité de cliver et d͛inacƟver les Ŭinases de la voie des MW Ŭinases (durŬ͕ 2ϬϬ7Ϳ͘ eƩe ĨoncƟon protéinase est également nécessaire à l͛acƟvaƟon de E>ZW1b͕ suggérant Ƌue le Ĩacteur létal n͛est pas seulement un ligand de E>ZW1b mais Ƌue E>ZW1b détecte son acƟ-vité protéinase (,ellmich et al͕͘ 2Ϭ12͖ >evinsohn et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘
Un premier modèle͕ décrit par oLJden et ietrich en 2ϬϬϲ͕ propose un clivage direct de E>ZW1b par le Ĩacteur létal Ƌui abouƟrait à son acƟvaƟon (oLJden and ietrich͕ 2ϬϬϲͿ͘ e modèle a été conĮrmé par de nombreuses études Ƌui montrent Ƌue la todžine létale est capable de cliver la parƟe E-terminale de E>ZW1b et Ƌue ce clivage est nécessaire et suĸsant pour induire la Ĩor-maƟon de l͛inŇammasome͕ la sécréƟon de cLJtoŬines et la pLJroptose (havarrşa-Smith and sance͕ 2Ϭ13Ϳ͘ ͛un autre cƀté͕ d͛autres études ont montré Ƌue des inhibiteurs du protéasome peuvent empġcher le clivage et l͛acƟvaƟon de E>ZW1b par le Ĩacteur létal͘ es études suggèrent alors Ƌue ceƩe acƟvaƟon serait indirecte et passerait par le clivage d͛un Ĩacteur inconnu recouvrant la par-Ɵe E-terminale de E>ZW1b (SƋuires et al͕͘ 2ϬϬ7͖ ticŬliīe et al͕͘ 2ϬϬ8bͿ͘
4Ϭ
-Figure ϵ ͗ Mécanisme de ĨormaƟon de l͛inŇammasome NLRPϯ ǀia un premier signal dit de ͨprimingͩ et un second signal d͛acƟǀaƟon ;inspiré de Bodnar-tachtel, Ϯ015, nΣ d͛ordre 1ϴ4-Ϯ015Ϳ.
>͛acƟvaƟon d͛un d>Z ou de l͛/>-1Z permet de libérer le Ĩacteur de transcripƟon E&-ʃ responsable de la sLJnthèse d͛/>-1ɴ et de E>ZW3 peu edžprimés à l͛état basal͘ e signal de priming permet également d͛acƟver Z3 conduisant à la dé-ubiƋuiƟnaƟon de E>ZW3͕ étape nécessaire à son acƟvaƟon͘
uũourd͛hui͕ trois principaudž signaudž abouƟssent à la ĨormaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 ͗ - >a libéraƟon de cathepsin par rupture lLJsosomale͘
- >a Ĩuite d͛ion potassium via l͛ouverture de pores dans la membrane plasmiƋue͘ - >a sLJnthèse de ZKS provenant en maũeure parƟe de la mitochondrie͘
>͛acƟvaƟon de E>ZW3 abouƟt à son oligomérisaƟon et au recrutement de S et de la caspase-1 au sein d͛un agrégat provoƋuant l͛auto-protéolLJse et l͛acƟvaƟon de la caspase-1͘ insi acƟvée͕ la caspase-1 clive et induit la libéraƟon des cLJtoŬines pro-inŇammatoires />-1ɴ et />-18 ainsi Ƌue la mort des cellules par pLJroptose͘
b. NLRPϯ
i. DescripƟon
>͛inŇammasome E>ZW3 est l͛un des inŇammasomes les plus documentés͘ écouvert il LJ a maintenant 12 ans par le laboratoire de Jƺrg dschopp (gosƟni et al͕͘ 2ϬϬ4Ϳ͕ il a encore accumulé plus de ϲϬϬ publicaƟons sur l͛année 2Ϭ15͘
>e rƀle de l͛inŇammasome E>ZW3 a d͛abord été découvert dans les cellules immunitaires telles Ƌue les macrophages et les cellules dendriƟƋues mais les recherches ont permis d͛établir Ƌue d͛autres tLJpes cellulaires edžpriment l͛inŇammasome E>ZW3 et sont également capables de produire de l͛/>-1ɴ lorsƋu͛il est acƟvé (<ummer et al͕͘ 2ϬϬ7͖ tatanabe et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ͘
>a parƟcularité de l͛inŇammasome E>ZW3 est d͛ġtre impliƋué dans la réponse immuni-taire à un grand nombre de pathogènes͕ de signaudž de dangers mais également de Ĩacteurs envi-ronnementaudž (assel et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ(dableau 1Ϳ͘ >a diversité des molécules pouvant acƟver E>ZW3 suggère Ƌu͛elles ne se lient pas directement au récepteur mais Ƌu͛elles provoƋuent une cascade de signalisaƟon abouƟssant à la ĨormaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3͘ Warmi les acƟvateurs de E>ZW3͕ on retrouve un grand nombre de WMWs issus de bactéries͕ de virus et de champignons (dableau 1Ϳ͘ n eīet͕ de nombreuses études eīectuées dans des cellules immunitaires mLJéloŢdes telles Ƌue les macrophages ont permis de démontrer l͛acƟvaƟon de E>ZW3 par des todžines bac-tériennes͕ comme la nigéricine issue de Streptomyces hygroscopicus ou la listériolLJsine K issue de Listeria monocytogenes (Mariathasan et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͕ par l͛ZE venant de bactéries (<anneganƟ et al͕͘ 2ϬϬϲͿ ou de virus tel Ƌue le virus inŇuennja (llen et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͕ ou mġme par la levure
Candida albicans (JolLJ et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘ Kutre sa capacité à détecter des WMWs͕ l͛inŇammasome
E>ZW3 peut également se Ĩormer en réponse à divers signaudž de dangers endogènes (MWsͿ͘ n 2ϬϬϲ͕ des études chenj la souris ont permis de découvrir Ƌue les cristaudž d͛acide uriƋue (MSU͕ Monosodium Urate rLJstalsͿ provoƋuent l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3͘ n eīet͕ la sé-créƟon des cLJtoŬines />-1ɴ et />-18 lors d͛un traitement au MSU est inhibée en absence du ré-cepteur E>ZW3͕ de S ou de la caspase-1 (MarƟnon et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ eƩe découverte a notam-ment permis de comprendre le rƀle de l͛inŇammasome E>ZW3 dans les crises de gouƩe dues à une accumulaƟon de cristaudž d͛acide uriƋue au niveau des arƟculaƟons et responsable d͛une inŇammaƟon chroniƋue (MarƟnon et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ >a découverte du rƀle de E>ZW3 dans la détec-Ɵon d͛autres agents endogènes tels Ƌue les cristaudž de cholestérol (ueǁell et al͕͘ 2Ϭ1ϬͿ ou la ɴ amLJloŢde (,alle et al͕͘ 2ϬϬ8Ϳ a également permis de suggérer un rƀle de l͛inŇammaƟon dans des pathologies telles Ƌue l͛athérosclérose ou la maladie d͛lnjheimer (ueǁell et al͕͘ 2Ϭ1Ϭ͖ ,eneŬa et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ nĮn͕ l͛dW edžtracellulaire͕ potenƟellement relargué par des cellules endommagées͕ acƟve également l͛inŇammasome E>ZW3 via la liaison au récepteur W2y7͕ un canal potassiƋue͕ à la surĨace des cellules (Mariathasan et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ >a dernière catégorie de molécules capables
42
-d͛acƟver le récepteur E>ZW3 est composée de Ĩacteurs environnementaudž tels Ƌue les cristaudž de silice͕ l͛amiante ou l͛alum (dableau 1Ϳ͘ >es macrophages sont capables d͛absorber ces parƟcules͕ via phagocLJtose͕ mais leur incapacité à les dégrader provoƋue l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 et la sécréƟon d͛/>-1ɴ (ostert et al͕͘ 2ϬϬ8͖ ,ornung et al͕͘ 2ϬϬ8Ϳ͘
ii. Un mécanisme d͛acƟǀaƟon en Ϯ temps
>͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 est un mécanisme Ƌui s͛eīectue en 2 temps͘ E>ZW3 étant peu edžprimé à l͛état basal dans les cellules͕ un premier signal dit de «priming» est nécsaire aĮn d͛induire sa transcripƟon͕ sa traducƟon ainsi Ƌu͛une étape de dé-ubiƋuiƟnaƟon es-senƟelle à son acƟvité (Juliana et al͕͘ 2Ϭ12͖ WLJ et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ(&igure 9Ϳ͘ eƩe étape de priming est généralement réalisée par l͛acƟvaƟon d͛un WZZ ou de certains récepteurs audž cLJtoŬines abou-Ɵssant à l͛acƟvaƟon du Ĩacteur de transcripƟon E&-ʃ comme décrit précédemment͘ e signal permet également d͛induire la sLJnthèse de la pro-/>-1ɴ͕ l͛un des susbtrats de la caspase-1͕ dont la transcripƟon est régulée par le Ĩacteur E&-ʃ͘ Wour simuler ceƩe étape de priming͕ les cel-lules immunitaires culƟvées in vitro sont généralement sƟmulées avec du >WS͕ le ligand de d>Z4 (auernĨeind et al͕͘ 2ϬϬ9͖ Wétrilli et al͕͘ 2ϬϬ7aͿ (&igure 9Ϳ͘ Wrġtes à agir͕ les cellules peuvent alors ġtre traitées avec un acƟvateur de E>ZW3͘
Malgré le grand nombre d͛agonistes de E>ZW3 mis en évidence͕ son véritable ligand n͛a pas encore été découvert et auũourd͛hui͕ 3 modèles d͛acƟvaƟon complémentaires et non edžclu-siĨs de l͛inŇammasome E>ZW3 ont été proposés ͗ l͛eŋudž d͛ions potassium (<нͿ͕ la rupture lLJsoso-male et la généraƟon de ZKS (ZeacƟve KdžLJgen SpeciesͿ (&igure 9Ϳ͘
>͛eŋudž d͛ions potassium est un mécanisme commun à de nombreudž acƟvateurs de l͛in-Ňammasome E>ZW3͘ n eīet͕ l͛dW edžtracellulaire se Įdže et acƟve le canal membranaire W2y7 abouƟssant à une Ĩuite d͛ions et responsable d͛une diminuƟon des ions <н dans le cLJtosol des cellules (&errari et al͕͘ 2ϬϬϲͿ (&igure 9Ϳ͘ ͛autres acƟvateurs tels Ƌue les todžines bactériennes͕ comme la nigéricine͕ Ĩorment de pores membranaires résultant également en la Ĩuite d͛ions <н͘ n eīet͕ nos cellules mainƟennent un gradient de concentraƟon d͛ion potassium entre le cLJtosol et le milieu edžtracellulaire͘ >a concentraƟon intracellulaire est plus Ĩorte Ƌue la concentraƟon edžtracellulaire et est entretenue au moLJen de pompes situées dans la membrane plasmiƋue͘ insi͕ en saturant le milieu edžtracellulaire en ions <н et ainsi en évitant l͛eŋudž d͛ions͕ s͘ Wetrilli et collègues ont démontré Ƌue l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 dépend d͛un eŋudž de <н de la cellule (Wétrilli et al͕͘ 2ϬϬ7aͿ͘
omme précisé précédemment͕ certains acƟvateurs de E>ZW3 sont de larges parƟcules͕ telles Ƌue l͛alum ou la silice͕ phagocLJtées par les cellules immunitaires͘ >͛incapacité à dégrader ces Ĩacteurs provoƋuent une déstabilisaƟon et une rupture des lLJsosomes provoƋuant une libé-raƟon de la protéine lLJsosomale͕ la cathepsine ͕ dans le cLJtosol (ueǁell et al͕͘ 2Ϭ1Ϭ͖ ,ornung
et al͕͘ 2ϬϬ8Ϳ (&igure 9Ϳ͘ >a cathepsine est une protéase Ƌui a la capacité de se lier directement au récepteur E>ZW3 provoƋuant son oligomérisaƟon et l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome (ruchard et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘
>e dLJsĨoncƟonnement des mitochondries est le principal générateur de ZKS dans le cLJto-sol des cellules͘ n cas de stress cellulaire en réponse au MSU͕ à la silice ou à l͛dW͕ la généraƟon de ZKS est nécessaire pour l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 (ostert et al͕͘ 2ϬϬ8͖ Wétrilli et al͕͘ 2ϬϬ7bͿ (&igure 9Ϳ͘ hou et collègues montrent Ƌu͛en réponse à de nombreudž acƟvateurs de l͛inŇammasome E>ZW3͕ la généraƟon de ZKS provoƋue la libéraƟon de la protéine thiore-dodžin-interacƟng protein (dyE/WͿ Ƌui peut alors se Įdžer et acƟver E>ZW3 (hou et al͕͘ 2Ϭ1ϬͿ͘ Kutre dyE/W͕ des études ont montré Ƌue l͛E mitochondrial odžLJdé͕ libéré dans le cLJtosol par les mitochondries au cours de l͛apoptose͕ Įdže E>ZW3 et provoƋue l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome (Shimada et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ nĮn͕ les derniers travaudž eīectués dans l͛éƋuipe de M͘ <arin ont permis de démontrer Ƌue les mitochondries endommagées sont responsables de l͛acƟvaƟon de l͛inŇam-masome E>ZW3 via la généraƟon de ZKS (hong et al͕͘ 2Ϭ1ϲͿ͘
ontrairement audž edžpériences réalisées in vitro͕ les deudž étapes d͛acƟvaƟon de l͛inŇam-masome in vivo sont probablement réalisées au mġme moment͘ n eīet͕ l͛inũecƟon de bactéries ou de signaudž de dangers détectés par E>ZW3 dans le péritoine de souris provoƋue une Ĩorte inŇammaƟon dépendante de l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome (MarƟnon et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ >ors d͛une inĨecƟon par un pathogène͕ tel Ƌue Listeria monocytogenes͕ de nombreudž WMWs provoƋuent alors une acƟvaƟon͕ à la Ĩois͕ des d>Zs͕ responsables du priming͕ et de E>ZW3 résultant en une acƟvaƟon de l͛inŇammasome͘
iii. RégulaƟon de l͛inŇammasome NLRPϯ
n étudiant les relaƟons entre les protéines Z de la plante et les E>Zs͕ ͘ MaLJor et J͘ dschopp ont montré Ƌue les récepteurs E>ZW3 et E>Z4 sont maintenus dans un état conĨor-maƟonel inacƟĨ à l͛état basal grące à ,SW9Ϭ et S'd1 (MaLJor et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ (&igure 9Ϳ͘ WotenƟelle-ment idenƟƋue pour tous les récepteurs͕ cet état mainƟen les protéines dans un état inacƟĨ et améliore leur acƟvaƟon͘ >͛acƟvaƟon du récepteur via son domaine >ZZ provoƋue le retrait des protéines chaperonnes et induit son oligomérisaƟon via son domaine E,d͘ Kutre le retrait de protéines chaperonnes͕ la protéine E>ZW3 doit ġtre déubiƋuiƟnée aĮn d͛ġtre capable de Ĩormer l͛inŇammasome͘ n eīet͕ l͛absence de la déubiƋuiƟnase Z3 (Z1ͬZ2-containing com-pledž 3Ϳ empġche l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 (Juliana et al͕͘ 2Ϭ12͖ WLJ et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ >͛edž-pression de Z3 est régulée au niveau transcripƟonnel par la voie des MW Ŭinases͕ induites par l͛acƟvaƟon des d>Zs (oudreau et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ (&igure 9Ϳ͘ eƩe étape de déubiƋuiƟnaƟon aurait donc lieu en mġme temps Ƌue le signal de «priming» de E>ZW3͘
pro 44 pro
-téine E <7 (Eever /n Mitosis ou E/M-related Ŭinase 7Ϳ dans l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 (&igure 9Ϳ͘ n eīet͕ l͛absence de E <7 dans des macrophages empġche l͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 en réponse à divers sƟmuli (,e et al͕͘ 2Ϭ1ϲ͖ Schmid-urgŬ et al͕͘ 2Ϭ1ϲ͖ Shi et al͕͘ 2Ϭ1ϲͿ͘ onnue pour son rƀle indispensable au cours de la mitose͕ notamment via la ĨormaƟon du Ĩuseau mitoƟƋue (&rLJ et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͕ ces travaudž ont montré Ƌue E <7͕ indépen-damment de son acƟvité Ŭinase͕ interagit directement avec E>ZW3 et Ĩavorise la ĨormaƟon de l͛inŇammasome (&igure 7Ϳ͘
iǀ. L͛inŇammasome NLRPϯ non canoniƋue
>͛inŇammasome non canoniƋue est un mécanisme d͛acƟvaƟon de l͛inŇammasome E>ZW3 non convenƟonnel et nécessitant l͛acƟvaƟon en amont de la caspase-11͘
͛est en 2Ϭ11 Ƌue l͛éƋuipe de sishva M͘ idžit a mis en évidence ce nouveau mécanisme d͛acƟvaƟon pour l͛inŇammasome E>ZW3͘ n eīet͕ alors Ƌue les pathogènes intracellulaires tels Ƌue Escherichia Coli sont connus pour acƟver l͛inŇammasome E>ZW3͕ les macrophages isolés de souris de souche 129 ne produisent pas d͛/>-1ɴ en réponse à ces pathogènes͘ >eur éƋuipe a alors démontré Ƌue ce phénomène est lié à une mutaƟon de la caspase-11 dans ce Ĩond généƟƋue de souris (<aLJagaŬi et al͕͘ 2Ϭ11Ϳ͘ >a caspase-11 est acƟvée par de nombreudž tLJpes de bactéries 'ram-négaƟves Ƌui inĨectent le cLJtosol des cellules (ronj et al͕͘ 2Ϭ12͖ ase et al͕͘ 2Ϭ13͖ asson et al͕͘ 2Ϭ13͖ 'urung et al͕͘ 2Ϭ12͖ Zathinam et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ mais pas par des bactéries 'ram-posi-Ɵves͘ Wlus tard͕ d͛autres éƋuipes ont montré Ƌue le >WS présent dans la membrane des bactéries 'ram-négaƟves lie directement la caspase-11 et l͛acƟve (,agar et al͕͘ 2Ϭ13͖ <aLJagaŬi et al͕͘ 2Ϭ13͖ Shi et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘ Wlus récemment et au moLJen de la technologie Z/SWZ-as9͕ l͛éƋuipe de s͘M͘ idžit a démontré Ƌue la caspase-11 a pour substrat la 'asdermin ͘ livée par la caspase-11 en réponse au >WS intracellulaire͕ la 'asdermin induit alors la pLJroptose et acƟve l͛inŇammasome E>ZW3 abouƟssant à l͛acƟvaƟon de la caspase-1 et à la sécréƟon de l͛/>-1ɴ (<aLJagaŬi et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ͘
c. AIMϮ
>e récepteur /M2 Ĩait parƟe des récepteurs d͛E de la Ĩamille Wz,/E et non des E>Zs comme les autres protéines capables de Ĩormer un inŇammasome͘ >a reconnaissance directe de l͛E double brin cLJtosoliƋue par /M2 induit le recrutement de l͛adaptateur S via une interacƟon homotLJpiƋue des domaines Wz de /M2 et S͕ la ĨormaƟon de l͛inŇammasome et la sécréƟon d͛/>-1ɴ (&ernandes-lnemri et al͕͘ 2ϬϬ9͖ ,ornung et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘ /M2 est capable de détecter͕ à parƟr de 8Ϭ paires de bases͕ l͛E double brin de bactéries telles Ƌue Francisella
Tu-larensis ou Listeria Monocytogenes͕ de virus ou mġme sLJnthéƟƋue WolLJ(d͗ddͿ sans disƟncƟon
(Jin et al͕͘ 2Ϭ12͖ Zathinam et al͕͘ 2Ϭ1ϬͿ͘
Zécemment͕ deudž études ont montré Ƌue l͛absence de la Ease-// dans un modèle mu-rin provoƋue une accumulaƟon d͛E dans le cLJtosol Ƌui acƟve /M2 et induit la ĨormaƟon de
l͛inŇammasome (aum et al͕͘ 2Ϭ15͖ JaŬobs et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ͘ >͛inŇammaƟon résultant de l͛acƟvaƟon anormale d͛/M2 par l͛E endogène provoƋue le développement d͛arthrite chenj la souris͘