La réponse immunitaire face au déǀeloppement tumoral

/l eǆiste un grand nombre de mécanismes protégeant notre corps du développement de cellules anormales͘ >a réparaƟon de l͛E͕ le déclenchement de l͛apoptose ou la sénescence sont autant de mécanismes intrinsèƋues à nos cellules Ƌui les empġchent d͛acƋuérir des propriétés tumorales͘ ependant͕ l͛accumulaƟon de mutaƟons successives dans les cellules déũà endomma-gées peut altérer les gènes contrƀlant ces barrières͘ Un mécanisme de protecƟon eǆtrinsèƋue͕ le sǇstème immunitaire͕ chargé de la surveillance de l͛organisme͕ contribue alors à l͛éliminaƟon

-Figure 1Ϯ ͗ CaractérisƟƋues pro ou anƟ-tumorales de certaines cellules immunitaires et concept d͛ͨim-muno-ediƟngͩ.

>͛immunosurveillance permeƩant l͛éradicaƟon des cellules tumorales est réalisée en premier lieu par les cellules E< et les lǇmphocǇtes d 8 via leur acƟvité cǇtotoǆiƋue͘ >es cellules dendriƟƋues͕ les macro-phages M1 et les lǇmphocǇtes parƟcipent également à ceƩe luƩe de manière posiƟve͘

u cours de la progression tumorale͕ le recrutement de cellules immunitaires pro-tumorales provoƋue un état d͛éƋuilibre durant leƋuel ni les cellules tumorales ni le sǇstème immunitaire ne prennent le dessus͘ nĮn͕ un fort recrutement de lǇmphocǇtes d régulateurs͕ de macrophages de tǇpes M2 et des cellules mǇéloŢdes suppressives provoƋuent un échappement de la tumeur et à sa croissance incontrƀlée͘

ien Ƌu͛il soit auũourd͛hui admis Ƌue notre sǇstème immunitaire nous protège contre l͛ap-pariƟon de cancers͕ l͛immunogénicité des tumeurs a été longuement discutée à la Įn du siècle dernier͘ n eīet͕ notre sǇstème immunitaire est conĕu pour détecter et éliminer les cellules et agents étrangers à notre organisme en évitant d͛endommager nos propres cellules͘ /l était gé-néralement admis Ƌue les cellules cancéreuses͕ provenant de notre propre corps͕ étaient͕ d͛une certaine manière͕ indétectables par notre sǇstème immunitaire͘ e Ƌuelle manière les cellules cancéreuses peuvent-elles ġtre idenƟĮées par notre sǇstème immunitaire ͍ e Ƌuelle manière sont-elles éliminées et enĮn comment échappent-elles à ce contrƀle ͍ >͛avancement de la re-cherche a apporté certaines réponses Ƌui ont permis de découvrir le rƀle de l͛immunité dans le contrƀle du développement tumoral mais également d͛envisager une nouvelle approche théra-peuƟƋue ͗ l͛immunothérapie͕ Ƌui s͛est révélée très promeƩeuse dans certains tǇpes de cancers (ouǌin-&ranŬel͕ 2Ϭ13Ϳ͘

douũours à la recherche de bio-marƋueurs permeƩant d͛anƟciper l͛évoluƟon des lésions tumorales͕ l͛analǇse de la signature immunitaire des tumeurs peut servir de base pronosƟc comme cela a été décrit dans les tumeurs colorectales ('alon et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ e manière générale͕ les études montrent Ƌu͛une forte densité de lǇmphocǇtes d 3н͕ d 8н cǇtotoǆiƋues et de cel-lules d mémoires 45ZKн est associée avec de meilleurs pronosƟcs dans les cas de mélanomes͕ de cancers des ovaires͕ de cancers de la tġte et du cou͕ de cancers du sein etc͙ (&ridman et al͕͘ 2Ϭ12͖ 'alon et al͕͘ 2Ϭ13͖ Salgado et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ͘

a. Les lymphocytes cytotoxiƋues face aux cellules tumorales mammaires

n 1953͕ ͘J͘ &oleǇ met pour la première fois en évidence une réponse anƟ-tumorale dans un modèle de souris sǇngéniƋues (tumeurs et souris de mġme fond généƟƋueͿ(&K>z͕ 1953Ϳ͘ u cours de ses eǆpériences͕ ͘J͘ &oleǇ a observé le reũet sǇstémaƟƋue d͛une seconde greīe de cel-lules tumorales cheǌ des animauǆ aǇant préalablement subit l͛ablaƟon d͛une première tumeur de mġme souche͘ es résultats suggèrent Ƌue l͛animal a développé une sorte de «vaccinaƟon» auǆ cellules tumorales et ont permis de découvrir un rƀle du sǇstème immunitaire dans le contrƀle des cellules anormales dans notre corps͘ n 2ϬϬ1͕ basé sur un modèle d͛inducƟon de tumeurs via des agents chimiƋues͕ les travauǆ réalisés par s͘ ShanŬaran montrent déĮniƟvement Ƌue le développement de tumeurs cheǌ des souris immuno-déĮcientes est plus rapide Ƌue cheǌ des souris aǇant un sǇstème immunitaire foncƟonnel (ShanŬaran et al͕͘ 2ϬϬ1Ϳ͘

>es cellules présentatrices d͛anƟgènes͕ telles Ƌue les cellules dendriƟƋues͕ patrouillant dans les Ɵssus͕ parƟcipent à ceƩe réponse anƟ-tumorale͘ n eīet͕ dés 1973͕ la découverte d͛une cǇtotoǆicité tumorale dépendante de l͛acƟvité d͛anƟcorps dirigés contre les cellules tumorales du sein (ella Worta et al͕͘ 1973Ϳ ont permis de suggérer un rƀle des cellules de l͛immunité innée dans la présentaƟon d͛anƟgènes tumorauǆ͘ Wlus tard͕ les premiers anƟgènes tumorauǆ ciblés par

ϲϬ

-les lǇmphocǇtes d 8 cǇtotoǆiƋues (van der ruggen et al͕͘ 1991Ϳ ont été découverts dans diīé-rents tǇpes de tumeurs et notamment dans les cancers du sein (rcan et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ n eīet͕ les mutaƟons somaƟƋues dans les cellules tumorales conduisent à la sǇnthèse d͛anƟgènes pouvant ġtre pris en charge par le sǇstème immunitaire inné͕ et plus parƟculièrement par les cellules psentatrices d͛anƟgènes telles Ƌue les cellules dendriƟƋues responsables de l͛acƟvaƟon d͛une ré-ponse immunitaire adaptaƟve (<an et al͕͘ 2Ϭ1Ϭ͖ Wurev et al͕͘ 2ϬϬ4͖ SũƂblom et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ ans les cas de carcinome mammaire͕ la présence d͛anƟgènes tumorauǆ et l͛acƟvaƟon des cellules d 8 cǇtotoǆiƋues sont des facteurs de bon pronosƟc (ecŬhove et al͕͘ 2ϬϬ4͖ Mahmoud et al͕͘ 2Ϭ11Ϳ͘

b. Les cellules NK dans les cancers du sein.

e part leur rƀle dans la détecƟon des cellules anormales͕ les cellules E< sont au cƈur de la réponse anƟ-tumorale (&igure 12Ϳ͘ n eīet͕ les cellules E< ont la capacité de prévenir l͛appari-Ɵon de cellules tumorales en induisant la mort de cellules infectées͕ endommagées ou stressées (sivier et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ ans des modèles d͛appariƟon de tumeurs mammaires spontanées cheǌ la souris͕ l͛immunosurveillance réalisée par les cellules E< permet en eīet de ralenƟr l͛appariƟon de tumeurs (roci et al͕͘ 2Ϭ15͕ 'illgrass et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ͘ e mġme͕ la croissance de cellules tumo-rales mammaires est accélérée dans un modèle de greīe dans un modèle de souris S/ (Severe combined immunodeĮciencǇͿ en absence de cellules E< (eǁan et al͕͘ 2ϬϬ5Ϳ͘ ans ce mġme modèle͕ la présence de cellules E< permet également de réduire l͛appariƟon de métastases sug-gérant un rƀle des cellules E< dans le contrƀle de la croissance de la tumeur primaire͕ d͛une part͕ et de l͛appariƟon de cellules métastaƟƋues d͛autre part (eǁan et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ͘

heǌ l͛humain͕ la présence des cellules E< dans le microenvironnement tumoral est liée à de meilleurs pronosƟcs cheǌ les paƟents aƩeints de cancer (oca et al͕͘ 1997͖ /shigami et al͕͘ 2ϬϬϬͿ͘ e manière intéressante͕ la sureǆpression de gènes liés auǆ cellules E< et à l͛inducƟon d͛une réponse immunitaire de tǇpe dh1 dans le microenvironnement tumoral mammaire sont des marƋueurs de bons pronosƟcs (&inaŬ et al͕͘ 2ϬϬ8Ϳ͘ e plus͕ les paƟentes présentants une sureǆpression des ligands acƟvateurs du récepteur acƟvateur E<'2͕ tels Ƌue M/- et U>W-2͕ présentent également une chance de récidive moins importante (de <ruiũf et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ >͛en-semble de ces données suggère donc fortement Ƌue les cellules E< sont au cƈur de la réponse immunitaire contre les cellules tumorales mammaires͘

ependant͕ bien Ƌue les cellules E< soient parƟculièrement eĸcaces pour l͛éliminaƟon des cellules tumorales͕ de nombreuses études ont montré Ƌue leur foncƟon était altérée au cours du développement des tumeurs mammaires (Mamessier et al͕͘ 2Ϭ11a͕ 2Ϭ11b͕ mo et al͕͘ 2Ϭ15Ϳ͘ n eīet͕ les cellules E< présentes dans le microenvironnement tumoral mammaire perdent l͛eǆpression de récepteurs acƟvateurs tandis Ƌu͛elles sur-eǆpriment des récepteurs inhi-biteurs provoƋuant une perte dans la détecƟon des cellules tumorales (Mamessier et al͕͘ 2Ϭ11a͕

2Ϭ11bͿ͘ n réalité͕ au sein du microenvironnement tumoral mammaire͕ les cellules E< sont la cible de nombreuses cellules immunosuppressives͕ telles Ƌue les cellules mǇéloŢdes suppressives et les cellules d régulatrices͕ provoƋuant une diminuƟon de leur capacité à détecter les cellules tumorales et favorisant alors l͛échappement de ces cellules͘

e nombreuses études proposent auũourd͛hui des immunothérapies basées sur la res-tauraƟon de l͛acƟvité cǇtotoǆiƋue des cellules E< contre les cellules tumorales (hreƟen et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘ Warmi ces stratégies͕ on peut citer le trastuǌumab͕ présenté précédemment͕ Ƌui favorise l͛ et l͛acƟvaƟon des cellules E< (tu et al͕͘ 2ϬϬ8Ϳ͘

c. Subǀersion et échappement

Sous la pression du sǇstème immunitaire͕ les cellules tumorales meƩent en place des mécanismes d͛échappement faisant émerger le concept d͛ «immuno-ediƟng» (unn et al͕͘ 2ϬϬ4͖ MiƩal et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ (&igure 12Ϳ͘ e concept met en avant trois phases d͛évoluƟon d͛une masse tumorale ͗

- >a phase d͛éliminaƟon durant laƋuelle les cellules tumorales sont éliminées par le sǇstème immunitaire͘

- >a phase d͛éƋuilibre pendant laƋuelle la lésion tumorale est stable͘

- >a phase d͛échappement Ƌui apparaŠt lorsƋue les cellules tumorales ne subissent

plus la pression du sǇstème immunitaire͘

Kn disƟngue deuǆ tǇpes de mécanismes d͛échappement mis en place par les cellules tu-morales͘ ͛une part͕ les cellules peuvent réguler la présentaƟon des anƟgènes à leur surface et ainsi empġcher la réponse adaptaƟve de les cibler (<hong et al͕͘ 2ϬϬ4Ϳ͘ n eīet͕ l͛instabilité génomiƋue des cellules tumorales leur permet d͛éteindre l͛eǆpression d͛anƟgènes tumorauǆ͕ des ligands acƟvateurs de E<'2 ou du M,/͘ insi «camouŇées»͕ il devient plus diĸcile auǆ cel-lules du sǇstème immunitaire inné et acƋuis de les détecter (WoschŬe et al͕͘ 2Ϭ11Ϳ͘ ͛autre part͕ les cellules tumorales peuvent aƩénuer la réponse immunitaire en favorisant le recrutement de cellules immunosuppressives (Meloni et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͕ un mécanisme appelé immunosubversion͘ n eīet͕ malgré l͛acƟvité anƟ-tumorale du sǇstème immunitaire͕ la présence de certaines cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral peut ġtre associée à des mauvais pronosƟcs cheǌ les paƟentes (&igure 12Ϳ͘

Wour limiter les réponses inŇammatoires et maintenir une tolérance immunitaire͕ le sǇs-tème immunitaire possède des cellules et des molécules spéciĮƋues pouvant ġtre détournées de leur rƀle protecteur dans le conteǆte tumoral͘ heǌ les paƟents aƩeints de cancers͕ on observe régulièrement l͛accumulaƟon de progéniteurs de cellules mǇéloŢdes dans le sang et le microenvi-ronnement tumoral (lmand et al͕͘ 2ϬϬ1Ϳ (&igure 12Ϳ͘ es cellules͕ communément appelées lules mǇéloŢdes suppressives (MSͿ͕ sont notamment connues pour réprimer l͛acƟvité des

cel ϲ2 cel

-lules d et des cel-lules E< abouƟssant à une diminuƟon de la réponse anƟ-tumorale ('abrilovich and Eagaraũ͕ 2ϬϬ9͖ <esŬinov and Shurin͕ 2Ϭ15Ϳ͘ heǌ la souris͕ on disƟngue deuǆ sous-populaƟons de MS͕ les MS granulocǇƟƋues caractérisées par l͛eǆpression des marƋueurs 11b^н͕ >Ǉϲ'^н et >Ǉϲ^mid et les MS monocǇƟƋues caractérisées par l͛eǆpression de 11b^н͕ >Ǉϲ'^-͕ >Ǉϲ^high (,estdal et al͕͘ 1991Ϳ͘ n mġme temps Ƌu͛elles inhibent les cellules immunitaires anƟ-tumorales͕ les MS favorisent la proliféraƟon d͛une populaƟon de lǇmphocǇtes immosuppresseurs ͗ les lǇmphocǇtes d régulateurs ('abrilovich and Eagaraũ͕ 2ϬϬ9Ϳ (&igure 12Ϳ͘ Warmi les populaƟons de lǇmphocǇtes͕ les lǇmphocǇtes dreg sont connus pour leur acƟon immunosuppressive͘ >es dreg peuvent ġtre idenƟĮés par l͛eǆpression du marƋueur 4͕ du récepteur à l͛interleuŬine 2 (25Ϳ et du facteur de transcripƟon &oǆW3͘ /mpliƋués dans le mainƟen de la tolérance immunitaire͕ les dreg inhibent la réponse immunitaire via la sécréƟon de l͛/>-1Ϭ et du d'&-b͕ des cǇtoŬines anƟ-inŇammatoires͕ ou l͛eǆpression de d>-4͕ provoƋuant une diminuƟon de l͛acƟvaƟon des cellules dendriƟƋues (Shevach et al͘ 2ϬϬ9Ϳ͘ >es dreg peuvent se retrouver au sein des tumeurs et ainsi supprimer la réponse immunitaire anƟ-tumorale ('hiringhelli et al͕͘ 2ϬϬ4Ϳ͘ >eur présence dans le microenvironnement tumoral est associée à un facteur de mauvais pronosƟc ('obert et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘

E. InŇammaƟon et cancer du sein.

a. L͛inŇammaƟon ă l͛origine du cancer

Eous savons auũourd͛hui Ƌue les mutaƟons germinales ne représentent Ƌue 5 à 1Ϭй des cas de cancer͘ n eīet͕ la grande maũorité des cancers est liée à l͛appariƟon de mutaƟons soma-ƟƋues ou dus à des facteurs environnementauǆ͘ e plus͕ après de longues années de suspicions͕ de récentes études ont pu meƩre en évidence Ƌu͛une inŇammaƟon chroniƋue favorise l͛appa-riƟon de cancers tels Ƌue les cancers du pancréas ou les cancers du colon (oussens and terb͕ 2ϬϬ2Ϳ͘ Kn observe͕ par eǆemple͕ une prédisposiƟon accrue au cancer du colon cheǌ des per-sonnes aƩeintes de la maladie de rohn Ƌui provoƋue une inŇammaƟon chroniƋue de l͛intesƟn (Strober et al͕͘ 2Ϭ1ϬͿ͘ >e microenvironnement de la glande mammaire est aussi parƟculièrement sensible à l͛inŇammaƟon͘ heǌ les personnes aƩeintes d͛obésité͕ on observe notamment une augmentaƟon de cǇtoŬines pro-inŇammatoires dans la circulaƟon͕ telles Ƌue l͛/>-ϲ͕ responsable d͛une augmentaƟon de macrophages inŇammatoire dans la glande mammaire (Sun et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ es personnes ont également une prédisposiƟon à développer un cancer du sein Z posiƟf͕ sug-gérant un rƀle de l͛inŇammaƟon dans le développement de ce tǇpe de cancer du sein͘ >e déve-loppement d͛une inŇammaƟon chroniƋue lors d͛une infecƟon augmente également le risƋue de développer un cancer͘ >es virus de l͛hépaƟte (,sͿ et (,sͿ͕ par eǆemple͕ provoƋuent une inŇammaƟon chroniƋue du foie responsable de la maũorité des cirrhoses et des cancers du foie

(Werǌ et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘

e manière intéressante͕ l͛environnement inŇammatoire peut provenir des cellules tu-morales elles-mġme͘ n eīet͕ certaines altéraƟons généƟƋues conduisent à l͛acƟvaƟon de voies de signalisaƟon intracellulaire inŇammatoires͘ >a mutaƟon de l͛oncogène Zas conduit à l͛acƟva-Ɵon de la voie des MW Ŭinases menant à la sǇnthèse de cǇtoŬines telles Ƌue l͛/>-1͕ l͛/>-ϲ͕ l͛/>-8 et l͛/>-11 impliƋuées notamment dans l͛angiogenèse et le recrutement de macrophages et de neutrophiles pro-inŇammatoires (Sparmann and ar-Sagi͕ 2ϬϬ4Ϳ͘ ͛autres oncogènes tels Ƌue -Zaf et MǇc induisent également la sǇnthèse de cǇtoŬines et chimioŬines inŇammatoires͘

b. L͛inŇammaƟon faǀorise la progression tumorale

n plus d͛ġtre à l͛origine de l͛appariƟon des cellules tumorales͕ l͛inŇammaƟon peut fa-voriser leur croissance͘ >͛/>-ϲ est notamment connue pour acƟver la phosphorǇlaƟon de Sdd3 (Signal transducer and acƟvator of transcripƟon 3Ϳ Ƌui est un facteur souvent acƟvé de manière consƟtuƟve dans les lignées de cancer du sein (iaǌ et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ ͛un autre cƀté͕ l͛/>-ϲ et l͛/>-1ɴ sont connues pour acƟver le facteur de transcripƟon E&-ʃ͘ cƟvé dans de nombreuǆ tǇpes de cancers͕ E&-ʃ régule de nombreuǆ gènes impliƋués dans la proliféraƟon cellulaire͕ l͛angiogenèse et l͛inŇammaƟon (ShostaŬ and hariot͕ 2Ϭ11Ϳ͘ Sdd3 et E&-ʃ étant notamment responsables de la sǇnthèse de cǇtoŬines͕ telles Ƌue l͛/>-ϲ et l͛/>-1ɴ respecƟvement͕ des boucles de rétro-contrƀle posiƟf se créent et induisent une inŇammaƟon chroniƋue favorisant la croissance tumorale͘ n eīet͕ l͛inhibiƟon de Sdd3 dans des modèles de tumeurs mammaires murins permet l͛élimina-Ɵon des cellules tumorales via la voie intrinsèƋue de l͛apoptose (<unigal et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘

nĮn͕ lors de la croissance tumorale͕ le microenvironnement s͛appauvrit en oǆǇgène͘ >ors d͛un stress hǇpoǆiƋue͕ les cellules eǆpriment fortement ,/&1ɲ (,Ǉpoǆia-inducible factor 1 alphaͿ͘ n tant Ƌue facteur de transcripƟon͕ ,/&1ɲ régule l͛eǆpression de cǇtoŬines inŇammatoires mais également du s'& (sascular endothelial groǁth factorͿ͕ favorisant ainsi l͛angiogenèse (Scholǌ and daǇlor͕ 2Ϭ13Ϳ͘ >͛angiogenèse permet de rétablir l͛approvisionnement en oǆǇgène des tumeurs͘ ependant͕ si l͛hǇpoǆie perdure͕ les cellules peuvent mourir par nécrose et libérer leur contenu dans le microenvironnement͘ e tǇpe de mort induit également une réponse inŇammatoire via le recrutement de cellules immunitaires sur le site de nécrose͘

Dans le document Inflammasomes : des mécanismes d’activation de la caspase-1 à la progression tumorale (Page 58-64)