Les récepteurs de l͛immunité innée ͗ les PRRs

ans le but de combaƩre les micro-organismes étrangers͕ le sǇstème immunitaire inné possède un grand nombre de récepteurs reconnaissant des moƟĨs moléculaires des pathogènes (WMWsͿ encodés de manière germinale nommés WaƩern ZecogniƟon Zeceptors (WZZsͿ͘ es ré-cepteurs sont cependant bien moins nombreuǆ Ƌue les réré-cepteurs de l͛immunité adapƟve͘ e manière générale͕ la reconnaissance d͛un WMW par un WZZ acƟve une voie de signalisaƟon abou-Ɵssant à une réponse inŇammatoire via la sécréƟon de cǇtoŬines et l͛acƟvaƟon de la réponse immunitaire adaptaƟve (&igure 4Ϳ͘ ien Ƌue spéciĮƋue d͛un moƟĨ moléculaire͕ ces récepteurs ont également une certaine Ĩorme de redondance puisƋu͛ensemble͕ ils peuvent reconnaŠtre des composants diīérents d͛un mġme pathogène͕ il est donc généralement admis Ƌu͛ils agissent de concert et non indépendamment les uns des autres͘ >es WZZs Ĩaisant parƟe de la réponse im-munitaire innée͕ ils sont principalement eǆprimés par les cellules imim-munitaires innées͕ à savoir les macrophages͕ les cellules dendriƟƋues et les neutrophiles͘ /l est intéressant de noter Ƌue d͛autres tǇpes cellulaires eǆpriment également des WZZ tels Ƌue les cellules épithéliales (daŬeuchi and Ŭira͕ 2Ϭ1ϬͿ͘

,istoriƋuement͕ harles JaneǁaǇ a développé l͛hǇpothèse selon laƋuelle nos cellules im-munitaires détectent et répondent à tout moƟĨ moléculaire de pathogène͘ ependant͕ ce mo-dèle n͛eǆpliƋuait pas comment notre sǇstème immunitaire disƟnguait les bactéries commensales des bactéries pathogènes͘ Wour Ǉ répondre͕ W͘ Matǌinger avance une théorie alternaƟve selon laƋuelle notre sǇstème immunitaire inné ne Ĩait pas de disƟncƟon entre le «soi» et le «non-soi» mais répond auǆ signauǆ de dangers émis par les cellules de l͛organisme (Matǌinger͕ 1994Ϳ͘ n ré-alité͕ il semblerait Ƌue les processus mis en avant dans ces théories soient complémentaires͘ n ne se contentant pas de disƟnguer le «soi» du «non-soi»͕ notre sǇstème immunitaire est capable d͛induire une réponse inŇammatoire en réacƟon à toute situaƟon délétère pour notre organisme (Wradeu and ooper͕ 2Ϭ12Ϳ͘

ce ũour͕ 4 grandes Ĩamilles de WZZ ont été décrites͘ >es récepteurs de tǇpe doll (d>ZͿ et les récepteurs auǆ lecƟnes de tǇpes (>ZͿ sont transmembranaires et surveillent le milieu eǆ-tracellulaire et l͛intérieur des endosomes͘ u niveau ineǆ-tracellulaire͕ les récepteurs de tǇpe Z/'-/ (Z>ZͿ et les récepteurs de tǇpe EK (E>ZͿ sont les WZZs Ƌui surveillent le cǇtosol (&igure 4Ϳ͘

a. Les PRRs transmembranaires i. Les TLRs

/niƟalement découvert pour son rƀle dans le développement embrǇonnaire de la droso-phile (,ashimoto et al͕͘ 1988Ϳ͕ il Ĩaut aƩendre 199ϲ pour Ƌue le rƀle immunitaire de la protéine doll soit idenƟĮé͘ n étudiant des mutants cheǌ la drosophile͕ le laboratoire de J͘͘ ,oīman découvre Ƌue le gène codant pour la protéine doll est responsable de la réponse immunitaire anƟ-ĨongiƋue (>emaitre et al͕͘ 199ϲͿ͘ >͛année suivante͕ des éƋuipes découvrent un homologue de ce gène cheǌ l͛humain et idenƟĮent clairement les premiers récepteurs de l͛immunité innée (Medǌhitov et al͕͘ 1997͖ WoltoraŬ et al͕͘ 1998Ϳ͘ es découvertes ont récemment valu le priǆ no-bel de médecine et de phǇsiologie à J͘͘ ,oīman et ͘ eutler en 2Ϭ11͘ terme͕ 13 d>Zs ont été découverts cheǌ les mammiĨères͕ 12 cheǌ la souris mais seulement 1Ϭ cheǌ l͛homme (d>Z 1 à 1ϬͿ(K͛Eeill et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ heǌ l͛humain͕ les d>Zs 1͕ 2͕ 4͕ 5͕ ϲ et 1Ϭ se situent à la membrane plasmiƋue des cellules tandis Ƌue les d>Zs 3͕ 7͕ 8 et 9 se posiƟonnent à la membrane des compar-Ɵments intracellulaires tels Ƌue les endosomes (<aǁai and Ŭira͕ 2ϬϬ9Ϳ͘ >es d>Zs détectent des WMWs pouvant provenir de nombreuǆ pathogènes tels Ƌue les virus͕ bactéries͕ champignons et protoǌoaires (Uematsu and Ŭira͕ 2ϬϬϲͿ͘

>es d>Zs sont des protéines transmembranaires Ƌui partagent une homologie de struc-ture͘ >eur parƟe eǆterne est composée d͛un domaine riche en répéƟƟon de leucine (>eucine-Zich Zepeat͕ >ZZͿ Ƌui leur permet la reconnaissance spéciĮƋue d͛un WMW͘ War eǆemple͕ le >ZZ de d>Z5 permet une reconnaissance de la Ňagelline bactérienne͘ /ls possèdent en outre une région transmembranaire ainsi Ƌu͛une région cǇtoplasmiƋue conservée composée d͛un domaine dollͬ />-1 receptor (d/ZͿ͘ >͛acƟvaƟon d͛un récepteur par son ligand spéciĮƋue provoƋue une cascade de signalisaƟon intracellulaire͘ Wour transmeƩre le signal͕ il eǆiste 5 protéines adaptatrices capables de lier les domaines d/Z des d>Zs ͗ MǇ88͕ M>͕ dZ/&͕ dZM et ^ZM (K͛Eeill and oǁie͕ 2ϬϬ7Ϳ͘ écouvert à la Įn des années 9Ϭ cheǌ l͛homme et la drosophile͕ MǇ88 (MǇeloid diīerenƟa-Ɵon primarǇ response gene 88Ϳ est un adaptateur central de la réponse immunitaire puisƋu͛il interagit avec tous les d>Zs sauĨ d>Z3 (Medǌhitov et al͕͘ 1998͖ dausǌig-elamasure et al͕͘ 2ϬϬ2Ϳ͘ >͛adaptateur dZ/& (doll-interleuŬin-1 receptor-domain-containing adapter-inducing /&E-ɴͿ͕ iniƟa-lement découverte grące à un screening de protéines contenant un domaine d/Z ainsi Ƌue par des eǆpériences de double-hǇbride͕ acƟve la réponse immunitaire sous l͛acƟvaƟon des d>Z3 et 4 (,oebe et al͕͘ 2ϬϬ3͖ Kshiumi et al͕͘ 2ϬϬ3͖ zamamoto et al͕͘ 2ϬϬ2͕ 2ϬϬ3Ϳ͘ e manière générale͕ l͛acƟvaƟon de MǇ88 etͬou dZ/& provoƋue une cascade de signalisaƟon abouƟssant à l͛acƟvaƟon de Ĩacteurs de transcripƟon tels Ƌue E& (Euclear &actorͿ-ʃ͕ /Z&3 (/nterĨeron regulatorǇ Ĩactor 3Ϳ ou W1 (cƟvator Wrotein 1Ϳ Ƌui induisent la producƟon de cǇtoŬines pro-inŇammatoires comme la pro-interleuŬine-1béta (/>-1ɴͿ͕ le dE&-ɲ ou les /&E de tǇpe 1 (K͛Eeill et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘

3Ϭ

-Figure 5 ͗ Voie d͛acƟǀaƟon du récepteur TLR4 en réponse au LPS.

>e >W^ présent dans le milieu eǆtracellulaire peut ġtre capté par le >W Ĩavorisant sa reconnaissance par 14 à la surĨace des cellules immunitaires͘ 14 apporte alors le compleǆe >W^ͬ>W à d>Z4ͬM-2͕ pro-voƋuant son acƟvaƟon et son oligomérisaƟon͘ >e domaine d/Z de d>Z4 permet le recrutement des proté-ines MǇ88 et dZ/& notamment͘ >͛acƟvaƟon de MǇ88 abouƟt à la ĨormaƟon d͛un compleǆe comprenant /Z<-4͕ /Z<-1 et dZ&-ϲ͘ e compleǆe acƟve les voies /<< et MW< permeƩant la libéraƟon de E&-ʃ et l͛acƟvaƟon de W-1͘ es deuǆ protéines sont des Ĩacteurs de transcripƟons permeƩant la sǇnthèse de cǇtoŬines telle Ƌue l͛/>-1ɴ ou l͛/>-ϲ͘ >͛acƟvaƟon de dZ/& abouƟt également la libéraƟon de E&-ʃ via Z/W-1͘ ͛autre part͕ dZ/& Ĩavorise la ĨormaƟon d͛un compleǆe comprenant dZ&-3 et d<-1 menant à l͛acƟvaƟon du Ĩacteur de transcripƟon /Z&3 Ƌui induit la sǇnthèse d͛interĨéron de tǇpe 1͘

>a détecƟon du lipopolǇsaccharide (>W^Ϳ bactérien par le d>Z4 et la cascade de signalisa-Ɵon Ƌui en résulte sont parƟculièrement bien décrites dans la liƩérature͘ >e >W^ inding Wrotein (>WͿ est une protéine soluble Ƌui se lie directement au >W^ (tright et al͕͘ 1989Ϳ et Ĩavorise sa reconnaissance par 14 à la surĨace des cellules immunitaires Ƌui͕ à son tour͕ transĨère le >W^ vers le compleǆe d>Z4ͬM-2 induisant son acƟvaƟon (tright et al͕͘ 199ϬͿ (&igure 5Ϳ͘ >orsƋu͛il reconnaŠt le >W^͕ d>Z4 s͛oligomérise et recrute alors les protéines adaptatrices telles Ƌue MǇ88 et dZ/& via son domaine d/Z (WoltoraŬ et al͕͘ 1998Ϳ͘ e manière générale͕ la signalisaƟon sous l͛acƟvaƟon de d>Z4 est divisée en deuǆ voies ͗ MǇ88 dépendante et MǇ88 indépendante (ou dZ/& dépendanteͿ (&igure 5Ϳ͘ MǇ88 recrute et acƟve la protéine Ŭinase /Z<-4 (/>-1receptor-as-sociated Ŭinase-4Ϳ Ƌui à son tour recrute /Z<-1͘ dZ&-ϲ (dE&-receptor-as(/>-1receptor-as-sociated Ĩactor ϲͿ͕ sug-gérée comme la cible privilégiée de /Z<-1͕ Ĩorme un compleǆe moléculaire permeƩant enĮn l͛acƟvaƟon de d<1 (d'&-ɴ-acƟvated Ŭinase 1Ϳ Ƌui induit les voies des MW (Mitogen-cƟvated WroteinͿ-Ŭinases et JE< (c-Jun E-terminal <inasesͿ ainsi Ƌue la libéraƟon du Ĩacteur E&-ʃ pro-voƋuant la sǇnthèse de cǇtoŬines pro-inŇammatoires (>u et al͕͘ 2ϬϬ9͖ K͛Eeill and oǁie͕ 2ϬϬ7Ϳ (&igure 5Ϳ͘ Wour la voie indépendante de MǇ88͕ dZ/& provoƋue également la libéraƟon du Ĩac-teur E&-ʃ et l͛acƟvaƟon de la voie des MW Ŭinases mais ceƩe Ĩois-ci via l͛acƟvaƟon de Z/W1 (Ze-ceptor-interacƟng protein 1Ϳ(>u et al͕͘ 2ϬϬ9͖ MeǇlan et al͕͘ 2ϬϬ4Ϳ (&igure 5Ϳ͘ nĮn͕ dZ/& acƟve le Ĩacteur de transcripƟon /Z&3 via sa liaison avec dZ&3 Ƌui engage la protéine Ŭinase d<1 (dE< binding Ŭinase 1Ϳ (,ćcŬer et al͕͘ 2ϬϬϲͿ (&igure 5Ϳ͘ 'lobalement͕ l͛acƟvaƟon de d>Z4 provoƋue la sǇnthèse de cǇtoŬines pro-inŇammatoires d͛une part via MǇ88 et d͛/&E de tǇpe 1 d͛autre part via dZ/&͘ (&igure 5Ϳ

ii. Les CLRs

>es récepteurs auǆ lecƟnes de tǇpe sont des récepteurs membranaires spécialisés dans la reconnaissance des hǇdrates de carbone Ƌui entrent dans la composiƟon de la paroi des cham-pignons͕ des virus et des mǇcobactéries ('eiũtenbeeŬ and 'ringhuis͕ 2ϬϬ9Ϳ͘ Warmi les >Zs les plus connus͕ on retrouve les ecƟn-1 et -2 Ƌui sont les récepteurs spéciĮƋues du béta-glucane et de l͛alpha-mannose respecƟvement (roǁn et al͕͘ 2ϬϬ2͖ Mc'real et al͕͘ 2ϬϬϲͿ͘ >a reconnaissance d͛un pathogène par un >Z conduit à son internalisaƟon par endocǇtose͕ puis à sa dégradaƟon pour abouƟr à l͛acƟvaƟon du sǇstème immunitaire adaptaƟĨ via la présentaƟon d͛anƟgène͘

Kutre la producƟon de cǇtoŬines inŇammatoires͕ des études récentes ont montré Ƌue la ecƟn-1 et -2 étaient également capables d͛acƟver E>ZW3͕ un E>Z cǇtosoliƋue͕ et d͛induire la sécréƟon de l͛/>-1ɴ (rummond et al͕͘ 2Ϭ11͖ <anŬŬunen et al͕͘ 2Ϭ1Ϭ͖ ^ancho and Zeis e ^ousa͕ 2Ϭ12Ϳ͘

-Figure 6 ͗ Schéma récapitulaƟĨ des sous-Ĩamilles des NLRs et de leur structure chez l͛humain.

>es E>Zs sont composés de 5 sous-Ĩamilles dont tous les membres possèdent un domaine E,d central͘ Md ͗ Mitochondrial localiǌaƟon signal͖ /Z ͗ aculoviral /nhibiƟon oĨ apoptosis protein Zepeat domain͖ &//E ͗ &uncƟon to Įnd domain͖ Wz ͗ WǇrin omain͖ Z ͗ aspase cƟvaƟon and Zecruitment omain͖ d ͗ cidic dransacƟvaƟon omain͖ >ZZ ͗ >eucine-Zich Zepeat͘

b. Les PRRs cytosoliƋues

i. Les RLRs et les senseurs de l͛ADN

ans ceƩe catégorie de récepteurs͕ on disƟngue d͛une part les senseurs d͛ZE (cide ribonucléiƋueͿ et les senseurs d͛E (cide désoǆǇribonucléiƋueͿ͘

M-5 (Melanoma iīerenciaƟon-ssociated geneͿ͕ Z/'-/ (ZeƟnoic acid-/ducible 'ene 1Ϳ et >'W2 (>aboratorǇ oĨ 'eneƟcs and WhǇsiologǇͿ composent la Ĩamille des Z>Zs͘ Z/'-/ et M-5 possèdent une structure très proche avec en E-terminal deuǆ domaines Z (caspase recrui-Ɵng domainͿ͕ un domaine central ǆͬ,-boǆ hélicase et enĮn un domaine -terminal (dͿ impliƋué dans la reconnaissance de l͛ZE (>oo and 'ale͕ 2Ϭ11Ϳ͘ >'W2 diīère des deuǆ récepteurs puisƋu͛il ne possède pas de domaine Z à son eǆtrémité E-terminale (^aito et al͕͘ 2ϬϬ7͖ zo-neǇama et al͕͘ 2ϬϬ5Ϳ͘ ^pécialiste de la reconnaissance de l͛ZE͕ Z/'-/ et M5 reconnaissent des variants d͛ZE diīérents͘ Z/'-/ reconnaŠt préĨérenƟellement des peƟts ZEs double brin (inĨé-rieur à 2ŬbͿ Ƌui ont un groupe triphosphate en 5͛ (5͛-pppͿ tandis Ƌue M-5 détecte les ZEs double brin de longue taille͘ >͛acƟvaƟon de Z/'-/ et M-5 par leur ligand respecƟĨ entraine une cascade de signalisaƟon médiée par la protéine mitochondriale Ms^ (aussi connu sous le nom de Z/&Ϳ et abouƟssant à l͛acƟvaƟon de Ĩacteurs de transcripƟon tels Ƌue E&-ʃ et /Z&3 et à la sǇnthèse d͛/&E de tǇpe 1 et de cǇtoŬines inŇammatoires (<aǁai et al͕͘ 2ϬϬ5͖ MeǇlan et al͕͘ 2ϬϬ5͖ ^eth et al͕͘ 2ϬϬ5͖ yu et al͕͘ 2ϬϬ5Ϳ͘ /l est intéressant de noter Ƌu͛en sus de leur rƀle primordial dans la détecƟon des virus͕ les Z>Zs semblent également impliƋués dans la détecƟon de certaines bactéries intracellulaires telles Ƌue Legionnella penumophila (Knoguchi et al͕͘ 2Ϭ11Ϳ ou Listeria

monocytogenes (bdullah et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ͘ es données suggèrent Ƌue les Z>Zs sont͕ de manière

plus générale͕ des senseurs de pathogènes intracellulaires͘

/ (E-dependent acƟvator oĨ /&E-regulatorǇ ĨactorsͿ est le premier senseur d͛E cǇtosoliƋue déclenchant la réponse immunitaire à avoir été idenƟĮé (daŬaoŬa et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ mais reste auũourd͛hui peu étudié dans la liƩérature͘ >orsƋue / se lie à l͛E double brin͕ il recrute la Ŭinase d<1 et le Ĩacteur de transcripƟon /Z&3 induisant alors la producƟon d͛/&E de tǇpe-1 et la réponse immunitaire anƟ-virale (daŬaoŬa et al͕͘ 2ϬϬ7Ϳ͘ drès récemment͕ c'^ (cǇclic 'MW-MW ^ǇnthaseͿ a été idenƟĮé comme un autre senseur d͛E double brin cǇtosoliƋue͘ ^on mé-canisme de signalisaƟon est original puisƋue lorsƋu͛il détecte de l͛E double brin cǇtosoliƋue͕ il catalǇse le second messager c'MW (dinucléoƟde cǇcliƋue 2͕͛5͛c'MWͿ à parƟr d͛dW (déno-sine driWhosphateͿ et de 'dW ('uano(déno-sine driWhosphateͿ(blasser et al͕͘ 2Ϭ13Ϳ͘ >e c'MW ainsi sǇnthéƟsé acƟve la protéine ^d/E' (^Ɵmulator oĨ /&E 'enesͿ et provoƋue la producƟon d͛/&E de tǇpe 1 (danaŬa and hen͕ 2Ϭ12Ϳ͘ n uƟlisant des approches diīérentes͕ 4 groupes ont idenƟĮé un second senseur cǇtoplasmiƋue de l͛E double brin ͗ /M2 (bsent /n Melanoma 2Ϳ impliƋué dans la sécréƟon d͛/>-1ɴ après détecƟon d͛E cǇtoplasmiƋue (ƺrcŬstƺmmer et al͕͘ 2ϬϬ9͖

&er 34 &er

-Figure 7 ͗ Signaux acƟǀateurs et structure des principaux inŇammasomes canoniƋues et de l͛inŇamma-some non-canoniƋue chez la souris.

>es inŇammasomes E>ZW1b͕ E>Z4͕ /M2 et l͛inŇammasome non canoniƋue sont acƟvés par des WMWs spéciĮƋues (soir leur descripƟon dans le teǆte pour plus d͛inĨormaƟonsͿ͘ >͛inŇammasome E>ZW3 peut ġtre acƟvés à la Ĩois par des WMWs et des MWs répertoriés dans le tableau 1͘

nandes-lnemri et al͕͘ 2ϬϬ9͖ ,ornung et al͕͘ 2ϬϬ9͖ Zoberts et al͕͘ 2ϬϬ9Ϳ͘ Membre de la Ĩamille des protéines Wz,/E (WǇrin and ,/E domainͿ͕ /M2 lie l͛E via son domaine -terminal͘ >͛acƟvaƟon d͛/M2 provoƋue la ĨormaƟon d͛un inŇammasome Ƌui sera décrit dans la suite de ce chapitre͘

ii. Les NLRs

n terme d͛évoluƟon͕ la Ĩamille des E>Zs est une très ancienne Ĩamille de récepteurs de l͛immunité͘ heǌ la plante͕ on trouve les protéines de résistances (ZͿ Ƌui ont pour homologue les E>Zs cheǌ les animauǆ͘ /l eǆiste͕ cheǌ l͛humain͕ 22 E>Zs Ƌui possèdent tous un domaine central EK (EucleoƟde KligomeriǌaƟon omain ou E,d pour E/W͕ //d͕ ,d- et dW1Ϳ Ƌui permet une interacƟon homotǇpiƋue des récepteurs entre euǆ͘ /ls sont également composés d͛une ré-péƟƟon de moƟĨs >ZZ en -terminal Ƌui͕ comme cheǌ les d>Zs͕ est essenƟelle pour l͛acƟvaƟon du récepteur͘ >es 22 E>Zs humains diīérent notamment par leur parƟe E-terminale Ƌui permet la transducƟon du signal après l͛acƟvaƟon du récepteur͘ lassés selon la caractérisƟƋue de ce domaine E-terminal͕ on retrouve 5 sous-Ĩamilles de récepteurs dont les 2 principales sont les E>Z (E>Z ĨamilǇ Z domain-containing ĨamilǇͿ et les E>ZW (E,d͕ >ZZ͕ and Wz (WǇrin o-mainͿ domain-containing ĨamilǇͿ Ƌui sont accompagnées de 3 autres sous-Ĩamilles ne compre-nant Ƌu͛un seul membre ͗ E>Z͕ E>Z et E>Zy (&igure ϲͿ͘

>es E>Zs͕ représentés par les protéines EK1͕ EK2 et E>Z4 notamment͕ ont en E-ter-minal un ou plusieurs domaines Z (&igure ϲͿ͘ es domaines permeƩent à EK1 et EK2 une interacƟon directe avec des eīecteurs tels Ƌue la Ŭinase Z/W<2 (Zeceptor-interacƟng protein Ŭi-nase 2Ϳ via des interacƟons homotǇpiƋues Z-Z (/nohara et al͕͘ 1999Ϳ͘ Z/W<2 recrute alors et acƟve la protéine d<1 Ƌui provoƋue la libéraƟon de E&-ʃ͕ via la dégradaƟon d͛/ʃɲ (/nhibi-tor oĨ E&-ʃ alphaͿ (Kgura et al͕͘ 2ϬϬ1Ϳ͕ et l͛acƟvaƟon de la voie des MW Ŭinases (aruso et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘ EK1 et EK2 reconnaissent par contact des moƟĨs de pepƟdoglǇcanes (W'EͿ ('rimes et al͕͘ 2Ϭ12͖ >aroui et al͕͘ 2Ϭ11͖ Mo et al͕͘ 2Ϭ12Ϳ Ƌui composent la membrane des bactéries (WhilpoƩ et al͕͘ 2Ϭ14Ϳ͘

>a Ĩamille des E>ZWs est composée de 14 membres et se caractérise par la présence d͛un domaine Wz en E-terminale des récepteurs (&igure ϲͿ͘ e domaine Wz͕ de la Ĩamille des do-maines eath &old comme Z͕ permet des interacƟons homotǇpiƋues notamment avec la protéine ^ (poptosis-associated ^pecŬ-liŬe protein containing a ZͿ͘

u delà de ces grandes Ĩamilles͕ on retrouve E>Zy1͕ seul membre de la sous-Ĩamille des E>Zy͕ Ƌui conƟent un domaine E-terminal lui permeƩant d͛interagir avec la mitochondrie͕ E/W͕ seul membre de la sous-Ĩamille E>Z͕ Ƌui conƟent plusieurs domaines /Z (aculoviral /nhibiƟon oĨ apoptosis protein Zepeat domainͿ͕ et //d (lass // transacƟvatorͿ͕ seul membre de la Ĩamille des E>Z͕ Ƌui possède un domaine de trans-acƟvaƟon en E-terminal (&igure ϲͿ͘

3ϲ

-Figure ϴ ͗ AcƟǀaƟon de l͛inŇammasome NLRP1b par la toxine létale de bacillus anthracis chez la souris. >e Ĩacteur létal et l͛anƟgène protecteur sécrétés par bacillus anthracis s͛associent pour Ĩormer la toǆine lé-tale͘ apturer par un endosome͕ l͛anƟgène protecteur permet la libéraƟon du Ĩacteur létal dans le cǇtosol provoƋuant ainsi l͛acƟvaƟon du récepteur E>ZW1b via un mécanisme encore mal compris͘ >a ĨormaƟon de l͛inŇammasome E>ZW1b abouƟt au clivage de la caspase-1 Ƌui provoƋue la maturaƟon et la sécréƟon des deuǆ cǇtoŬines pro-inŇammatoires ͗ />-1ɴ et />-18 ainsi Ƌue la mort des cellules par pǇroptose͘

la découverte d͛un compleǆe mulƟprotéiƋue appelé l͛inŇammasome͘ et inŇammasome est à la base des recherches de notre éƋuipe et sera décrit dans la suite de ce chapitre͘

Dans le document Inflammasomes : des mécanismes d’activation de la caspase-1 à la progression tumorale (Page 29-38)