Le piment
(Capsicum)
est consomme depuis les temps prehistoriques. Son principe actif, la capsaTcine, appartient a une famille d'irritants naturels, appeles vanilldfdes.La drogue que I'on fabrique ~ partir du chanvre
(Cannabis sativa
ouindica)
porte des noms divers (selon le lieu et le mode de preparation), notamment cannabis ou marihuana. Elle renferme des cannabinoides.Les vanilldides et les cannabinoides ont fait I'objet de nombreux travaux durant ces dernieres annees. Ces travaux ont conduit ~ la mise en evidence de recepteurs des vanilldides et de recepteurs des cannabino'i'des. IIs ont egalement abouti ~ I'identification de ligands endogenes de ces recepteurs, les endocannabino'ides e t - peut-etre - l e s endova- nilldides. Certains de ces ligands pourraient constituer des elements communs aux deux systemes. Etant donne que les systemes vanilldide et cannabinofde interviennent dans la nociception, la SETD a juge opportun d'organiser, ~ I'occasion de son premier congres, une session qui leur etait consacree.
Les cannabinoTdes exercent de tres nombreux effets.
M.H. Thiebot
et F.Chaperon
nous en offrent ici une vue aussi complete que synthetique. Les cannabindides se lient a des recepteurs specifiques mis en evidence parDevane
et al. en 1988 dans le cerveau de rat (7). Cette decouverte fut bientet suivie du {< clonage >> de deux recepteurs des cannabindides, appeles CB1 et CB2. Tous deux sont des recepteurs ~ sept segments trans- membranaires couples ~ des proteines G. Les recepteurs CB1 sont exprimes abondamment dans le systeme nerveux central et, ~ un moindre degre, ~ la peripherie, tandis que les recepteurs CB2 paraissent quasi exclusivement exprimes par les cellules du systeme immunitaire. La modulation de la liberation de divers neuromediateurs suite & la stimulation des recepteurs CB1 serait ~ I'origine des effets des cannabino'ides sur les fonctions cognitives. L'activation des recepteurs CB2 portes par les macrophages circulants rendrait compte des effets anti-inflammatoires des cannabino'ides. II est probable qu'il existe d'autres recepteurs des cannabindides, pas encore caracterises sur le plan moleculaire, mais definis sur le plan pharmacologique (voir par exemple 3, 15).Bien entendu, la realit6 est beaucoup moins simple que ces quelques phrases pourraient le laisser entendre. On en sera convaincu en lisant les deux excellents articles consacres aux recepteurs CB1 et aux recept~urs CB2. Malgre I'extreme complexite des sujets qu'ils avaient a traiter, leurs auteurs sont parvenus ~ rediger des revues d'une.grande clarte qui offrent un panorama complet de I'etat des connaissances actuel.les sur les recepteurs CB1 et CB2. II est vrai que leurs auteurs,
F. Petitet
d'une' part, etM. Bouaboula
etR Casellas
d'autre part, ont largement contribue ~ elucider les caracteristiques et les proprietes de ces recepteurs. On trouvera egalement dans ces articles toutes les infor- mations concernant les ligands endogenes des recepteurs des cannabino'ides. Tout comme les cannabinoTdes extraits du chanvre, les endocannabino'ides sont des composes hydro- phobes, de nature lipidique (anandamide, 2-arachidonyl glycerol...), capables d'interagir aussi bien avec les recepteurs CB1 que CB2. Notons en passant que les cannabindi'des du chanvre, notamment le A9-tetrahydrocannabinol (THC), s'accumulent dans les graisses, atteignant leur concentration maximale en 4-5 jours. Du fait de cette sequestration dans le tissu adipeux, la demi-vie du THC est d'environ 7 jours, et I'elimination d'une dose unique necessite jusqu'a 30 jours.Comme I'expose
R. Dallel
dans sa brillante synthese, les recepteurs des vanilldides (sur lesquels se lie la capsa'icine), appeles VR1, presents preferentiellement sur Cet article des Editions Lavoisier est disponible en acces libre et gratuit sur archives-dea.revuesonline.com 177les terminaisons peripheriques et centrales des neurones sensoriels, sont consideres comme les transducteurs des stimuli thermiques (chaleur) et chimiques nociceptifs. Cene sont pas des recepteurs couples ~ des proteines G mais des canaux cationiques. L'un des endocannabino'ides, I'anandamide, pourrait bien constituer un lien entre les cannabindfdes et les vanilloTdes. De fait, cet agoniste endogene des recepteurs des cannabindi'des a ete propose comme ligand endogene des recepteurs des vanilldides. Cependant, I'anandamide a une affinite beaucoup plus faible pour les r6cepteurs des vanilto'i'des que pour les recepteurs des cannabindides. II n'est pas certain que les concentrations extracellulaires d'anandamide puissent atteindre des valeurs suffisamment elevees pour que ce compose active effectivement les recepteurs VR1 (voir 26). Meme siles travaux en cours devaient dementir I'hypoth~se selon laquelle I'anandamide est un ligand endogene des recepteurs VR1, cette piste n'aura pas ete vaine. En effet, elle a conduit au concept de I'activation (notamment par la capsaTcine elle-m~me) des recepteurs VR1 par I'intermediaire de leur domaine intracellulaire et ~ I'identification de meilleurs candidats pour jouer le r61e d'endova- nilldi'des. Ce sont des derives de I'acide arachidonique produits sous I'action d'une lipoxy- genase, dont R. Dallel nous revele les secrets.
Les possibles relations entre vanilldfdes et cannabindfdes sont soulignees dans la contribution de M. Conrath et al. Ces auteurs montrent notamment la coexistence dans diverses regions, comme la moelle epiniere, des recepteurs VR1 et CB1, ce qui renforce I'hypothese d'une interaction entre les deux systemes. L'idee d'un ligand commun aux cannabinoTdes et aux vanilld~des est ~ nouveau evoquee. De fait, I'anandamide possede un transporteur specifique qui assure sa capture limitant ainsi sa diffusion dans I'espace extra- cellulaire. Constatant qu'un inhibiteur du transporteur de I'anandamide peut activer le recepteur VR1, on est alors conduit ~ supposer I'existence de ligands ayant la double fonction d'activer directement les recepteurs VR1 et indirectement les recepteurs des cannabindi'des en inhibant la capture de I'anandamide. Dans ce chapitre, les auteurs exposent avec beaucoup de details la distribution des recepteurs VR1 non seulement dans les neurones sensoriels, divis6s en quatre classes, mais aussi dans le systeme nerveux central, oQ leur mise en evidence est plus recente. Tout comme R. Dallel, M. Conrath et ses collaborateurs sont alors amenes ~ discuter tant des fonctions possibles des syst~mes vanilldfdes supras- pinaux que de I'existence de plusieurs types de recepteurs des vanilldl'des.
De I'avis du redacteur de cet editorial, le lecteur a entre les mains une remar- quable synthese, unique en langue fran?aise, de I'etat des connaissances actuelles sur les systemes vanilloides et cannabino'ides, dont on ne saurait trop remercier les auteurs. En constatant que les applications therapeutiques eventuelles des decouvertes r6sumees ici font I'objet de developpements assez modestes de la part des divers auteurs, ~ I'exception de I'usage de la capsaTcine, parfaitement expose par R. Dallel, certains lecteurs seront probablement un peu desappoint6s. Force est de reconnaTtre que, comme je vais tenter de le resumer ci-dessous, les donnees cliniques fiables relatives ~ I'utilisation des cannabi- noTdes sont extr~mement reduites.
Pourtant, la premiere indication connue d'un usage medical du cannabis date d'environ 5000 ans: un auteur chinois preconise son emploi pour traiter le paludisme, la constipation, les douleurs rhumatismales et celles de I'accouchement, et, melange & du vin, comme analgesique en chirurgie (voir 19). Le chanvre ne renferme pas moins de 400 composes, dont environ 60 cannabindides, i. e. des terpenes substitues caract6ristiques du genre Cannabis. Les proprietes pharmacologiques de la plupart des cannabindfdes sont inconnues; le cannabinol a ete isole en 1895, et le cannabidiol en 1934, mais le compose considere comme I'agent psychoactif principal du cannabis, le THC, n'a ete identifie qu'en 1964 (12). Les proportions des divers principes actifs, qui peuvent avoir des effets opposes sur un parametre donne, varient considerablement selon le plant de chanvre et le mode de culture. Par exemple, une cigarette des annees 60-70 contenait en moyenne 10 mg de THC tandis qu'on en trouve 150 mg dans un << joint >> d'aujourd'hui. Le fumeur de cannabis est donc expose a des doses de THC bien plus elevees a present qu'il ne I'etait il y a 30 ou 40 ans (voir 1). Notons en passant que cette constatation rend peut-~tre obsoletes les conclusions des etudes concernant les risques et les consequences de I'usage du cannabis, qui, pour beaucoup, datent des annees 70, et recourent ~ des doses de THC de 5 ~ 25 mg.
En tout cas, on ne peut qu'approuver F. Petitet Iorsqu'il ecrit que {{ reduire I'activite des Cet article des Editions Lavoisier est disponible en acces libre et gratuit sur archives-dea.revuesonline.com 178
extraits de la plante aux effets du seul THC... est un raccourci pharmacologique hasardeux et probablement errone >>. Deux consequences me semblent devoir r tirees de ces observations: la premiere est qu'il serait sans doute souhaitable de mieux caracteriser les proprietes pharmacologiques des composes, autres que le THC, presents dans le chanvre;
la deuxieme est la difficulte d'interpretation des essais therapeutiques qui seraient faits I'aide de cigarettes ou d'extraits de la plante. De fait, aussi attentive et soigneuse qu'en soit la preparation, il est probablement illusoire d'esperer obtenir une constance dans la proportion des differents composes, et certainement impossible de s'en assurer. Les materiels naturels sont hautement variables et leurs multiples composes devraient r
<< standardises >> pour assurer des effets reproductibles. Des composes purs, naturels ou synthetiques, n'ont evidemment pas ces desavantages, mais n'ont peut-r pas non plus tousles effets therapeutiques de la plante. Par exemple, le cannabidiol reduit I'anxiete qui peut r provoquee par le THC. Notons egalement que des patients souffrant de douleurs neuropathiques estiment preferable le cannabis ~ la nabilone (un analogue synthetique du THC), le premier reduisant non seulement les douleurs mais aussi la depression et I'anxiete associees. On peut se demander s'il est utile de realiser des essais therapeutiques avec seulement des extraits de la plante, sans utiliser de composes synthetiques, comme c'est le cas de certains des essais en cours en Grande-Bretagne (voir 9). Concernant les cigarettes, une autre raison s'oppose ~ leur usage: elles contiennent les mCmes consti- tuants que les cigarettes de tabac (excepte la nicotine bien sQr), souvent en plus fortes concentrations, notamment les substances carcinogenes. Elles ont donc les memes incon- venients. Par exemple, on estime que 3 4 cigarettes de cannabis par jour font courir les mr risques que 20 cigarettes de tabac (2).
Des essais convenablement conduits sont indispensables puisque, malgre 5000 ans d'histoire, I'efficacite therapeutique reelle des cannabino'ides dans tousles domaines oQ leur usage a ete propose (voir par exemple I'article de
M.H. Thi~botet F. Chaperon,
et 24):nausees et vomissements, sclerose en plaques, perte d'appetit et de poids dans le cancer et le SIDA, douleurs, pression intraoculaire elevee, insomnie, anxiete et depression, epilepsie, asthme.., reste ~ etablir.
En ce qui concerne I'utilisation des cannabindides dans le traitement des douleurs, qui interesse plus particuli~rement les lecteurs de cette revue, si quelques etudes contr61ees portant sur un petit nombre de sujets ont ete realisees, la plupart des donnees sont anecdotiques, comme on pourra en juger en lisant les titres des references qui suivent (4, 6, 10, 13, 14, 17, 18, 20, 21, 22, 25). Par exemple, il paraft difficile d'affirmer avec
Pertwee,
dans la revue par ailleurs excellente que cet auteur a redigee recemment (23), que les cannabino'ides sont efficaces pour reduire les douleurs fantSmes, les douleurs liees une lesion spinale ou encore les douleurs gastro-intestinales associees ~ la fievre mediter- raneenne familiale: dans les trois cas, I'etude concerne un patient (10, 13, 18). Quant aux deux publications deNoyes
et al. (20, 21 ) portant sur des patients cancereux (10 sujets dans I'une, 36 dans I'autre), elles concluent plutSt qu'un effet analgesique superieur au placebo n'apparaft qu'avec les plus fortes doses de THC (vole orate), en m#)me temps que des effets secondaires, incluant une somnolence, des vertiges, une ataxie, des troubles visuels, une confusion mentale .... difficilement admissibles. C'est ~ une conclusion semblable que parviennent deux revues recemment publiees dans le {{ British Medical Journal >~ concernant le traitement par des cannabino'ides tant des douleurs (5) que des nausees et des vomis- sements induits par la chimiotherapie (27).Notons que quelques 6tudes, certes toujours sur un faible nombre de patients, semblent indiquer que le cannabidiol et le cannabig6rol auraient des effets analg6siques et anti-inflammatoires (voir 28), ce qui laisse ~ penser que I'on pourrait trouver I~ une piste th6ra- peutique prometteuse, puisque ces compos6s paraissent d6pourvus des propri~tes psychoactives du THC. C'est peut-etre du reste du c6te des ligands des recepteurs CB2 qu'il faut aujourd'hui chercher des nouveautes therapeutiques (voir la contribution de M.
Bouaboula
etR Casellas,
et 16), ou encore de ligands des recepteurs CB1 qui ne franchiraient pas la barri6re hemato-encephalique. En effet, des travaux tr~s recents indiquent que la solli- citation des recepteurs CB1 peripheriques pourrait contribuer de maniere importante I'action antihyperalgesique des cannabindides dans un modele animal de douleur neuropa- thique (11). La piste des recepteurs auxquels il a ete fait allusion plus haut, qui ont re?u Cet article des Editions Lavoisier est disponible en acces libre et gratuit sur archives-dea.revuesonline.com 179quelques supports pharmacologiques sans avoir (encore?) 6te identifies sur le plan moleculaire, tels les sites par I'intermediaire desquels I'anandamide pourrait produire certains de ses effets, notamment antihyperalgesiques, et qui seraient distincts des recepteurs CB1, CB2 aussi bien que VR1, meriterait sans doute d'etre aussi explor~e (voir par exemple 8).
Ft. Cesselin
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