Article pp.77-83 du Vol.28 n°1-2 (2008)

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Cholestérol, mortalité et espérance de vie

M. de Lorgeril, P. Salen

1 – INTRODUCTION

Objet d’un intérêt presque obsessionnel de la part d’une fraction importante de la population adulte, et aussi de nombreux médecins mal informés, le cholestérol est désor- mais un problème économique et social. Il est en effet une source de profits considéra- bles pour les industries pharmaceutique et agro-alimentaire et générateur de coûts astronomiques pour l’Assurance Maladie. Se demander si de tels investissements dans la problématique du cholestérol (qu’il s’agisse des aspects biologique, nutritionnel ou pharmaceutique) sont justifiés d’un point de vue médical et scientifique n’est donc pas une question anodine. Mais c’est une question très difficile bien que pour certains experts elle soit sans objet car déjà résolue. Ici, nous bornerons notre analyse à un seul aspect, quoique fondamental, de ce problème, c’est-à-dire la relation entre cholestérol, mortalité et espérance de vie. Nous l’aborderons selon deux optiques complémentaires, l’épidémiolo- gie d’observation et les essais cliniques. Contrairement à une opinion partagée par de nombreux experts, et relayée par des médias peu critiques, l’importance du cholestérol sur le risque de décès prématuré ou sur l’espérance de vie (concept plus général), a été considérablement surévaluée.

2 – ÉPIDÉMIOLOGIE D’OBSERVATION

Nous ne rappelons pas dans ce document les multiples controverses qui, au cours des dernières décennies, ont animé les milieux épidémiologiques à propos du cholestérol et de sa relation avec diverses maladies et donc avec le risque de décéder des complications d’une de ces maladies. Si le cholestérol a été accusé de favoriser les maladies cardiovasculaires, on a aussi défendu l’idée que le cholestérol, et les lipoprotéines riches en cholestérol, protégeaient contre certaines maladies infectieuses ou certains cancers.

Nous laisserons à chacun des clans le soin de défendre leurs théories et les prémisses de celles-ci. Mais nous pouvons rappeler brièvement quelques évidences de physiologie et biologie humaine.

La relation entre cholestérol et mortalité (ou l’état de santé en général) répond aux relations décrites pour la grande majorité des paramètres physiologiques et biologiques et que nous appelons en épidémiologie des courbes en J ou en U. Ce qui signifie que pour des valeurs médianes de ces paramètres, la mortalité sur une période de temps CNRS – Département des Sciences de la Vie – Laboratoire TIMC-IMAG, PRETA cœur et nutrition – UMR 5525 – Faculté de Médecine – Domaine de la Merci – La Tronche (Grenoble) – France.

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donnée est minimale. Au-delà ou en deça de ces valeurs médianes, la mortalité tend à augmenter. C’est vrai par exemple pour la fréquence cardiaque ou la pression artérielle : trop bas ce n’est pas bon pour la santé (ou cela reflète un état de santé précaire ou dégradé), mais trop haut ce n’est pas bon non plus. L’augmentation du risque est en général plus progressive du côté des valeurs hautes (par rapport aux valeurs médianes) que du côté des valeurs basses où l’on se heurte plus rapidement à une sorte de mur, c’est-à-dire des valeurs incompatibles avec la survie immédiate (l’exemple typique est celui de la fréquence cardiaque), et dans ces cas l’aspect de la courbe est plutôt en J, avec un bras plus court et plus abrupt du côté des valeurs basses.

On observe le même type de relations pour l’hémoglobine, les lymphocytes, le fer sérique, les phosphatases alcalines et bien d’autres paramètres. Il y a bien quelques exceptions mais, comme dit l’adage, elles confirment la règle. Le cholestérol ne fait pas exception à cette règle. Cela recoupe l’idée chère aux médecins biologistes qu’il y a des valeurs dites normales pour ces paramètres, mais qui deviennent anormales au-delà de certaines limites définies en général par des déviations standards, et qui traduisent une altération de l’état de santé.

Les raisons pour lesquelles nous augmentons notre risque de mourir si nos plaquet- tes (ou nos hématies par exemple) sont trop hautes ou trop basses peuvent varier. De même, l’augmentation de risque liée à un cholestérol bas ou à un cholestérol élevé ne relève évidemment pas des mêmes pathogenèses. Ceci étant dit, l’affirmation selon laquelle plus le cholestérol est bas et mieux c’est pour notre santé (et notre espérance de vie) ne relève d’aucune rationalité biologique ou physiologique. En conséquence, et pour en finir avec les banalités d’usage, le postulat selon lequel il nous faut à tout prix diminuer notre cholestérol pour protéger notre santé (selon la désormais classique formule “the lower the better”), et améliorer notre espérance de vie, est tout simplement faux.

Au risque de décevoir les adeptes de multiples diététiques et traitements médicamen- teux destinés à diminuer le cholestérol dans notre circulation sanguine, il nous faut admettre qu’avoir un cholestérol bas naturellement, ou une diminution organisée du cho- lestérol (quel que soit le moyen utilisé), n’apportent aucune garantie de bénéficier d’un bonus en santé ou en espérance de vie.

2.1 D’où vient cette illusion qu’en diminuant notre cholestérol, nous n’avons que bénéfices à attendre ?

Difficile question. Cela revient un peu à se demander d’où viennent les idées fausses dans nos sociétés ? Questions pour sociologues ou historiens professionnels. Nous n’aurons donc pas la prétention d’y répondre.

On peut quand même esquisser des plans d’enquête, ne serait-ce que pour donner des idées à d’éventuels chercheurs en sociologie. La piste que nous proposons est celle des essais cliniques dits randomisés. En effet, c’est souvent sur la base des résultats des nombreux essais cliniques avec des diététiques ou des médicaments anti-cholestérol et publiés au cours des deux dernières décennies (et dont les résultats sont souvent ambi- gus) qu’est défendue la thèse qu’une diminution significative du cholestérol est imman- quablement associée à une diminution du risque de mourir prématurément. On y trouve le pire et le meilleur, et chacun peut en fait trouver de quoi alimenter une idéologie pré- établie. Pour faire avancer la réflexion de lecteurs dont l’opinion n’est pas encore figée, nous proposons ci-dessous une voie de raisonnement un peu différente des usages.

Nous démontrons ailleurs [1] qu’il y a d’autres voies possibles, et finalement très conver- gentes, pour protéger notre santé.

2.2 Brève introduction aux essais cliniques

Nous ne discutons pas ici de la méthodologie des essais cliniques. Nous de discutons pas non plus du problème (pourtant crucial) de l’indépendance des investigateurs des essais cliniques vis-à-vis des financeurs (et principaux intéressés au succès des essais). Nous allons faire comme si tous les essais cliniques étaient parfaits technique-

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ment et qu’aucun ne présente de biais rédhibitoire. Nous allons analyser les chiffres publiés sans les remettre en question.

Pour de nombreux experts en cholestérol et leurs relais médiatiques, le principal avantage d’avoir un cholestérol bas ou de le diminuer avec un traitement quelconque c’est de nous protéger des maladies cardiovasculaires (MCV). Ces maladies sont trop souvent fatales et il est donc crucial de diminuer leur fréquence. À titre d’exemple, la mortalité due à un infarctus du myocarde est d’environ 50%. Cela peut varier d’une population à l’autre, en fonction de l’âge et du sexe, mais globalement un individu pré- sentant un infarctus en meurt dans environ 50 % des cas [2]. Il n’est donc pas exagéré de dire que les MCV constituent le plus terrible “serial killer” que nous ayons à redouter. Et évidemment la mortalité par les MCV représente la première cause de décès dans nos pays, environ 35% de la mortalité totale en France, et beaucoup plus dans d’autres pays.

Il est donc évident que si l’on propose une stratégie de prévention contre les MCV, il faudra avant tout évaluer son efficacité sur la mortalité. Dans un tel contexte, les effets sur d’autres complications non mortelles, sans être négligeables, sont secondaires par rapport à la question de la survie.

Un aspect important pour comprendre cette problématique est de savoir quelle est, très spécifiquement, la cause des décès dus aux MCV. En comprenant mieux le méca- nisme du décès, on peut mieux organiser la prévention. Pour répondre à cette question, nous avons besoin de données de très bonne qualité sur les causes de décès dans une population. C’est aux USA que nous allons trouver de quoi alimenter notre réflexion [3].

2.3 Comment meurt un citoyen américain qui meurt du cœur ?

En 2002, selon les statistiques officielles du Ministère de la Santé des USA, parmi les 719 456 personnes de plus de 35 ans décédées du coeur, 65% étaient décédées de façon subite. Le syndrome de mort subite cardiaque (MSC) répond à des définitions variables. Pour les statistiques américaines citées ci-dessus, la MSC est un décès surve- nant à l’extérieur d’un hôpital ou d’une structure de soins quelconque (ce qui signifie que le patient n’a pas eu le temps de rejoindre un hôpital) ou dans le département des urgen- ces de l’hôpital (on n’a pas eu le temps ou l’opportunité de le transporter jusqu’à l’unité de cardiologie pour qu’il bénéficie d’un traitement spécialisé) ou a été considéré comme déjà décédé à son arrivée à l’hôpital [3]. Tous ces décès sont survenus chez des indivi- dus ayant présenté des symptômes thoraciques évoquant l’infarctus du myocarde. Selon les mêmes statistiques, chez les personnes de 35 à 55 ans, la MSC représentait 75% des décès cardiaques en 2002 aux USA. Cela signifie que la très grande majorité des personnes qui décèdent du cœur décèdent très brutalement.

2.4 Quelle sont les causes de la MSC ?

Répond-elle aux mêmes facteurs (dits de risque) que les MCV en général ? Concer- nant la problématique cholestérol qui nous occupe ici, on peut formuler notre interroga- tion de façon encore plus précise : est-ce que le cholestérol sanguin est prédictif de la MSC ? Ou encore : est-ce que la mesure du cholestérol peut nous permettre d’identifier dans la population les personnes qui risquent de faire une MSC ? C’est une question très compliquée et peu d’études épidémiologiques ont enregistré des données suffisantes, qualitativement et quantitativement, pour y répondre. Quelques études notamment aux USA donnent quelques indications et comme elles vont en général, mais pas toujours [4], dans le même sens, on peut leur accorder quelque crédibilité : en général, le cholestérol ne semble pas associé au risque de MSC [5-7]. À l’inverse, le diabète et le tabac semblent être de façon systématique des facteurs prédictifs, ce qui n’est pas très surprenant et donne quelque crédibilité à la thèse que le cholestérol n’est pas un facteur déterminant majeur de la MSC.

De ce que l’on comprend aujourd’hui de ce que semble être la MSC (les lecteurs apprécieront les précautions de langage), c’est-à-dire une arythmie ventriculaire maligne, on peut dire que le tabac et le diabète (par les altérations métaboliques, neurologiques et

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myocardiques qu’ils suscitent) favorisent la MSC. Inversement, le cholestérol ne semble pas jouer de rôle dans la MSC, donc dans 65 à 75 % des décès cardiaques [1, 3].

Mais tous ces arguments sont relativement indirects. Et nous savons qu’il faut se méfier de l’épidémiologie d’observation, assez souvent prise en défaut. La meilleure façon de vérifier si un cholestérol élevé augmente le risque de MSC c’est d’examiner cette question dans le contexte des essais cliniques randomisés avec des traitements anti-cholestérol.

3 – DIMINUTION DU CHOLESTÉROL ET MORTALITÉ : LES ESSAIS CLINIQUES

Techniquement, ce problème est assez facile à analyser puisque la MSC est un des diagnostics cardiologiques les plus facilement vérifiables car sa définition répond à des critères simples, à condition que cette définition ait été formulée de façon prospective évidemment. C’est différent des critères de diagnostic d’infarctus du myocarde par exemple qui nécessite des données cliniques (description détaillée des douleurs thoraciques), électrocardiographiques et biologiques répétées. Il n’y aurait donc aucune excuse à ne pas rapporter les données concernant la MSC dans un essai clinique. Comme les populations recrutées dans les essais cliniques et la façon de poser les diagnostics cardiologiques, en particulier celui de MSC, ont pu varier dans le temps, il est préférable pour des raisons d’homogénéité d’examiner les essais cliniques conduits au cours d’une période limitée.

3.1 Que nous disent les essais récents concernant l’effet d’une diminution du cholestérol sur le risque de MSC ?

Curieusement, la grande majorité de ces essais ne donne aucune information sur la MSC. Les auteurs ont-ils oublié d’en parler ? Ou ont-ils oublié d’inclure ce diagnostic parmi ceux que les investigateurs sur le terrain auraient dû documenter ? Quelque soit la réponse, ça ne fait pas très sérieux et cette absence d’information concernant la MSC introduit une sorte de malaise, et pas seulement parce que nous sommes frustrés de ne pouvoir répon- dre à notre question initiale à propos du cholestérol et du risque de MSC, et qui nous aurait permis de vérifier (ou réfuter) les affirmations de nos amis épidémiologistes.

Notre malaise devient encore un peu plus astringent lorsque nous examinons les résul- tats des essais de prévention primaire avec des traitements anti-cholestérol. Nous consta- tons en effet que ces traitements ne semblent pas induire d’effet significatif sur le risque de décès de n’importe quelle cause [on dit mortalité toute cause ou MTC]. Il faut rappeler que la principale cause de MTC dans ces populations à risque est la MSC (voir ci-dessus).

Or, la MTC est avec la MSC le diagnostic de complication le plus aisément posé, et vérifia- ble, dans les essais cliniques car il est facile de savoir si un individu est vivant ou mort à un moment donné. Une récente méta-analyse confirmait cette impression en montrant que les médicaments anti-cholestérol (on exclut donc de cette analyse les essais d’intervention nutritionnelle) n’ont pas d’effet sur la MTC en prévention primaire [8].

On pourrait certes considérer que seuls les médicaments anti-cholestérol les plus efficaces, ceux de la classe des statines (les plus efficaces pour diminuer le cholestérol jusqu’à preuve du contraire) devraient être inclus dans ces analyses de mortalité. Objec- tion tout à fait recevable !

Regardons donc ce que nous disent les plus récents essais (publiés depuis 2002) avec les statines dans des populations ayant des profils de risques élevés [9-13]. Il est important de procéder à une analyse de populations homogènes (avec des profils de risque semblables) car on peut penser que les patients dans tous ces essais bénéficient des

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traitements médicamenteux, et non médicamenteux, optima. On élimine ainsi une cause majeure de biais potentiel. Que nous disent ces essais récents avec les statines et dont les résultats, présentés généralement de façon triomphale par les investigateurs, ont été largement commentés par les médias ?

Curieusement à nouveau, aucun de ces essais ne fait mention de la MSC. Malaise à nouveau !

On pourrait conclure que probablement, et en conformité avec l’épidémiologie d’observation (voir ci-dessus), les statines et la réduction des concentrations sanguines de cholestérol n’ont pas d’effet significatif sur le risque de MSC. On peut en effet penser qu’à l’image des investigateurs travaillant sur d’autres types de molécules, les experts des statines auraient discuté à longueur de pages et de congrès spécialisés sur les effets des statines sur la MSC si ils avaient pu fournir quelques données vérifiables. Dans une société où le marketing est roi, l’absence de marketing est presque un aveu d’échec !

Étant donné l’importance de la MSC comme cause de décès dans nos sociétés (comme discuté plus haut), on est dès lors en droit de se demander si les médicaments anti-cholestérol en général, et les statines en particulier, peuvent avoir un effet important sur la MTC, qui reste pour chacun d’entre nous évidemment le critère principal ultime. On peut anticiper, vu ce qui précède, que si il y a un effet, il ne peut être que modeste. Exa- minons donc minutieusement les données de MTC en restreignant à nouveau notre analyse aux essais récents.

Force est de constater que les effets des statines sur la MTC sont soit non significa- tifs soit très faibles. À titre d’exemple, dans les essais HPS [9], PROSPER [10], ALLHAT- LLT [11], ASCOT-LLA [12] et ALLIANCE [13], le rapport des risques relatifs de décès étaient 0,87 (ce qui indique une diminution du risque de décès de 13 %), 0,93 (non significatif), 0,99 (non significatif), 0,87 (non significatif), et 0,92 (non significatif), respective- ment. On peut donc conclure que globalement il n’y a pas d’effet significatif (sauf dans un seul essai) ou que, si il y a un effet (soyons optimistes), il est très faible. De plus, il s’agit là de risques relatifs et quand une réduction de 13% du risque relatif est traduite en réduction de risque absolu, cela peut paraître négligeable en termes de santé publique, quoique cela puisse faire débat nous en convenons.

Cette analyse est totalement confirmée dans une récente méta-analyse sur les effets des statines spécifiquement chez les femmes [14] : les auteurs concluent après avoir inclus 13 essais enregistrés dans la base de données Cochrane que les statines n’ont pas d’effet significatif sur la MTC chez les femmes aussi bien en prévention primaire que secondaire. Une autre et très récente (publiée fin 2006) méta-analyse confirme que les statines très spécifiquement (et pas les traitements anti-cholestérol en général) n’ont pas d’effet significatif sur la MTC et sur la mortalité cardiovasculaire en prévention primaire [15]. Finalement, l’analyse minutieuse des données concernant les personnes de plus de 70 ans montre que les statines n’ont pas d’effet dans cette classe d’âge comme bien indiqué dans l’essai PROSPER où n’étaient incluses que des personnes de plus de 70 ans [10].

De l’ensemble de ces données, il ressort que la diminution du cholestérol n’a pas eu d’effet significatif sur la MTC chez les femmes (en prévention primaire et secondaire), en prévention primaire (hommes et femmes confondus) et chez les plus de 70 ans (hommes et femmes confondus). Autrement dit, et en accord avec les données épidémiologiques, on voit bien qu’un cholestérol bas, ou une diminution programmée du cholestérol, n’ont probablement pas d’effet bénéfique sur le risque de décès prématuré et donc sur l’espé- rance de vie. Ou bien (soyons optimistes), si il y a un effet bénéfique, il ne peut être que très modeste.

On pourrait évidemment spéculer que dans certains groupes particuliers, hommes jeunes avec un cholestérol très élevé et dans le post-infarctus par exemple [16], ou dia- bétiques avec cholestérol élevé, ou encore dans certaines hypercholestérolémies familia- les malignes, certains médicaments pourraient avoir un effet sur la MTC, quoique probablement pas sur le risque de MSC. Cela reste possible, mais si effet il y a, il est probablement modeste. De plus, cette possibilité reste à être démontrée dans les conditions actuelles (en 2007) et pour les personnes qui peuplent nos consultations aujourd’hui

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en France. Il n’est par exemple pas très raisonnable que des essais conduits dans les années 80 en Scandinavie [16] ou aux Antipodes [17] servent de référence thérapeutique pour des patients français 20 ans plus tard d’autant que d’autres essais se sont, à la même époque et dans des conditions plus proches des nôtres, avérés négatifs en termes de mortalité [18]. Le décalage dans le temps est un important facteur de confusion certes (car le reste des approches thérapeutiques a pu considérablement évoluer) mais c’est surtout que les patients finlandais ou néo-zélandais avaient des caractéristiques de risque totalement différentes des Français actuels. Bref, un Finlandais de 1990 ne ressem- ble pas à un poitevin ou un marseillais de 2007 et il est dangereux selon nous d’extrapoler ces données anciennes à la population française contemporaine.

Finalement, pour rester sur l’image du serial killer utilisée ci-dessus, on peut se demander pourquoi faire tant de bruit sur les succès des policiers quand le nombre de victimes reste désespérément stable. Inversement, emportés par un enthousiasme que l’on peut qualifier de juvénile et sympathique, certains ont été jusqu’à proposer de mettre des statines dans les eaux de boisson ou dans les laits maternisés, d’autres ont proposé des « polypills » anti-infarctus (des comprimés riches de plusieurs molécules) contenant systématiquement une statine. Nous laissons à chaque lecteur le soin de conclure sur ces points particuliers.

4 – POUR CONCLURE

Une des contradictions majeures observées dans ce dossier est que les traitements anti-cholestérol puissent être aussi remarquablement efficaces contre les complications non fatales de l’infarctus du myocarde selon les récents essais cliniques [9-13], mais qu’ils n’aient eu aucun effet sur la mortalité alors que les manifestations cliniques des MCV sont mortelles dans environ 50 % des cas [1, 2]. Il est urgent selon nous de fournir une explication crédible à ce paradoxe et il est évident qu’une simple explication statisti- que (du style taille d’échantillon insuffisant) n’est pas satisfaisante.

Les enjeux économiques et sociétaux étant considérables, on peut anticiper que la controverse autour du cholestérol et des traitements anti-cholestérol n’est pas prête de s’éteindre. Mais on peut aussi, et assez aisément, se mettre d’accord sur au moins deux aspects de la prévention des MCV :

1) Rien ne justifie que, aujourd’hui, des millions de Français (autour de 6 millions probablement) consomment à longueur d’années des médicaments anti-cholestérol dans l’espoir d’améliorer leur espérance de vie ;

2) Si on veut vraiment se protéger des MCV et en particulier du risque de MSC, il est urgent de considérer avec beaucoup de sérieux d’autres facteurs que le cholestérol dans toute stratégie préventive.

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RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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