Article pp.53-67 du Vol.28 n°1-2 (2008)

(1)

Acides gras et maladies cardiovasculaires

J.-M. Lecerf

SUMMARY

Fatty acids and cardiovascular diseases

After a long dark period, then a period with a negative view upon fats, fatty acids were classified into good or bad according to their unsaturation degree, or their animal or vegetal origin. Today it seems that their effects are complex according to their amount, the interactions within them, and mainly their biochemical formula. If a saturated fatty acid excess is deleterious, intakes at nutritional dosage are not bad and their effects are variable with their accurate type. Classically monounsaturated fatty acids are neutral but that could be due to the chemical compounds associated in foods such as olive oil or to the global dietary pattern such as the mediterranean diet. There is a strong contro- versy about omega 6 polyunsaturated fatty acids ; they decrease LDL cholesterol as monounsaturated fatty acids but excessive intake do not seem to be associated with a protective cardiovascular effect mainly if omega 3 polyunsaturated fatty acids are low simultaneously. The omega 3 fatty acids, alpha-linolenic acid and long chain polyunsaturated fatty acids, exert protective effects via pleiotropic mechanisms independent from lipoproteins. Finally a short focus is made on cow’s milk fats and their cardiovascular impact, far from bad when intake is moderate.

Keywords

fatty acids, saturated fatty acids, unsaturated fatty acids, omega 3 fatty acids, cardio- vascular risk, coronary heart disease, cow-milk fats.

RÉSUMÉ

Après une longue période d’ignorance, puis une période au cours de laquelle les lipides ont été considérés comme négatifs, les acides gras ont été classés en bons ou mauvais en fonction de leur degré d’insaturation, voire en fonction de leur origine ani- male ou végétale. Aujourd’hui il apparaît que leurs effets sont complexes en fonction de leur dose, de leurs interactions entre eux et plus encore de leur nature biochimique précise. Si l’excès d’acides gras saturés paraît déletère, des apports à dose nutrition- nelle ne le sont pas, et les effets des acides gras saturés sont très variables selon leur nature et donc selon les acides gras saturés. Les acides gras monoinsaturés conti- nuent à bénéficier de la neutralité mais leur bénéfice pourrait être davantage attribué à l’environnement chimique de l’aliment source (huile d’olive) ou au mode alimentaire global associé (régime méditerranéen). La controverse est forte en ce qui concerne les acides gras polyinsaturés oméga 6 : certes ils abaissent, de même que les acides gras monoinsaturés, le cholestérol LDL, mais des apports trop élevés ne semblent pas associés à un bénéfice cardiovasculaire surtout si l’apport en acides gras oméga 3 est bas. Les acides gras oméga 3, tant l’acide alpha-linolénique que les Service de Nutrition – Institut Pasteur de Lille – France.

(2)

AGPI à longue chaîne, exercent des effets protecteurs cardiovasculaires, par des mécanismes multiples ne passant pas par les lipoprotéines.

Enfin une brève mise au point concerne les graisses laitières et leur impact cardiovasculaire, loin d’être négatif à dose modérée.

Mots clés

acides gras, acides gras saturés, acides gras insaturés, acides gras oméga 3, risque cardiovasculaire, maladie coronarienne, athérosclérose, graisses laitières.

1 – INTRODUCTION

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité en Occident. Bien que les MCV concernent une grande diversité de pathologies d’étiologies variées, l’athérosclérose est le processus étiopathogénique majoritaire aujourd’hui, abou- tissant à une affection chronique (insuffisance coronarienne…) ou aiguë (infarctus du myocarde, mort subite…) ; cette maladie diffuse est le plus souvent polyartérielle ; elle est plurifactorielle. Mais au-delà de la morbidité et du caractère invalidant de la séquelle ultime, l’insuffisance cardiaque, le décès au cours de la maladie coronarienne correspond dans 65 à 75 % des cas à une mort subite. Les accidents vasculaires cérébraux sont aussi une manifestation majeure des maladies cardio-vasculaires, qu’ils soient thromboti- ques ou hémorragiques ; classiquement l’hypertension artérielle est le facteur de risque principal mais en dehors de l’effet négatif du sel et favorable des fruits et légumes de nombreuses données concernent les lipides.

La nutrition joue un rôle déterminant majeur dans l’athérosclérose et ses complications : thrombose, troubles du rythme. Les acides gras (AG) sont eux-mêmes impliqués à tous les niveaux de ces processus.

2 – PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ATHÉROSCLÉROSE ET DE LA MORT SUBITE

L’athérosclérose est une affection inflammatoire et dégénérative de la paroi artérielle des artères de gros et moyen calibre, caractérisée par l’accumulation de lipides (acides gras saturés et insaturés) et de cholestérol dans l’espace sous-endothélial, de cellules inflammatoires et d’éléments fibreux dans l’intima et la prolifération de cellules musculai- res lisses dans la média.

Le dépôt de cholestérol et d’AG a conduit à schématiser la physiopathologie de l’athérosclérose comme étant simplement liée à l’élévation des lipoprotéines, transpor- teurs de lipides et d’AG. Ceci est conforté par l’épidémiologie qui a identifié les facteurs de risque : dyslipidémies athérogènes, élévation du cholestérol, hypertension, diabète, tabac,… Mais d’une part les causes profondes sont souvent occultées : facteurs généti- ques, obésité abdominale (facteur d’hypertension, de diabète, de dyslipidémies…), désé- quilibres alimentaires (insuffisance de fibres, déficit en « anti-oxydants », déséquilibre du rapport oméga 6/oméga 3…), d’autre part les mécanismes intimes impliquent au-delà de l’oxydation des LDL, nécessaire pour leur accumulation dans les macrophages, d’autres processus tels que l’inflammation, la dysfonction endothéliale, l’agrégation plaquettaire, l’insulino-résistance qui sont autant de points d’impact sur lesquels les AG, mais aussi d’autres facteurs nutritionnels, interviennent. [1]

La mort subite est une complication de l’infarctus et donc de la thrombose via les troubles du rythme, mais celle-ci peut intervenir indépendamment d’un accident thrombotique.

(3)

3 – ACIDES GRAS ET MATIÈRE GRASSE LAITIÈRE

Il n’est plus possible aujourd’hui d’avoir une vue trop univoque des catégories d’AG d’un point de vue biochimique. [2]

Les acides gras saturés (AGS) doivent être individualisés selon leur longueur de chaîne car ils ont des effets différents : acide laurique (C12:0), acide myristique (C14:0), acide palmitique (C16:0), acide stéarique (C18:0). De même parmi les acides gras insatu- rés (AGI) il faut individualiser l’acide oléique, monoinsaturé (C18:1n-9) et les acides gras polyinsaturés (AGPI) oméga 6 et oméga 3 : dans la famille des acides gras oméga 6 et des acides gras oméga 3, on distingue les chefs de file (acides linoléique et alpha-linolé- nique respectivement), et les très longues chaînes (acide arachidonique et acides eicosa- pentaénoïque et docosahexaenoïque respectivement).

La matière grasse laitière [2] contient 60 % d’acides gras saturés dont l’acide myristique spécifique, préférentiellement estérifié en position sn-2 sur la molécule de glycérol ; mais aussi des acides gras saturés (AGS) à nombre impair de carbone ; 30 % d’acides gras monoinsaturés (AGMI) ; 2 à 3 % d’acide linoléique, 1 % d’acide alpha-linolénique mais aussi des acides gras trans naturels tel que l’acide vaccénique et des acides linoléi- ques conjugués tels que l’acide ruménique. Au total il est possible d’identifier par chro- matographie jusqu’à 406 AG différents dans la matière grasse laitière.

4 – ASPECTS QUALITATIFS

Les AG trans et les acides linoléiques conjugués ne seront pas étudiés.

4.1 Acides gras saturés

4.1.1 Études épidémiologiques

Les études d’observation ont commencé avec l’étude des 7 pays qui avait mis en évi- dence le rôle délétère d’une consommation très excessive d’AGS, responsable égale- ment d’une élévation parallèle du cholestérol plasmatique. [3]. L’étude de migration japonaise Ni Hon San Study [4] et l’étude d’Israël Heart Study [5] selon l’origine géogra- phique, ont également montré un gradient de morbi – mortalité coronarienne associé à la croissance du pourcentage d’AGS dans la ration calorique. Un pourcentage inférieur à 10 % étant associé à un risque faible.

L’étude Ireland Boston Diet Heart Study [6] a comparé des Irlandais et des migrants américains d’origine irlandaise et a montré que la consommation d’AGS était associée à un risque cardiovasculaire accru si les AGPI étaient bas, suggérant une interaction entre les 2 types d’AG. L’étude LRC follow-up Study [7] a mis en évidence un effet des AGS indépendant du cholestérol plasmatique sur 12 ans de suivi. L’étude prospective des infirmières américaines n’a montré qu’une faible association entre AGS et risque de maladie coronarienne [8] ce qui est cohérent avec le fait que 7 autres études de moindre taille n’avaient pas montré de lien entre AGS et risque de maladie coronarienne. [8]

Enfin et surtout, après 25 ans de suivi dans l’étude des 7 pays, il apparaît que le cho- lestérol plasmatique n’est pas associé à un accroissement de la mortalité coronarienne dans les pays méditerranéens et au Japon, sans doute du fait d’autres facteurs nutritionnels protecteurs associés [9].

(4)

Des études d’intervention ont été menées, mais la plupart ont réduit l’apport en AGS et simultanément accru l’apport en AGI. Ces études ont souvent, mais pas toujours, permis d’obtenir en prévention primaire chez des sujets hypercholestérolémiques une réduc- tion de l’incidence des maladies coronariennes. [1] La plus spectaculaire a été l’étude menée par Hjermann (Oslo Diet Heart Trial) [10] ; mais les apports initiaux en AGS chez ces sujets ayant une hypercholestérolémie caractérisée, étaient très élevés ; le changement obtenu a été simultanément une baisse de l’apport en AGS et une augmentation du rapport AGPI/AGS. Il est toutefois intéressant de noter que 20 ans après l’arrêt de cette étude, une évaluation tardive récemment publiée montre que les lipides plasmatiques et le tabagisme ne sont pas différents entre le groupe intervention et le groupe témoin ; alors que les apports en lipides totaux, AGS et AGPI le sont encore [11]. L’incidence de l’infarctus du myocarde était encore plus faible à 5 ans et 10 ans dans le groupe intervention, mais pas à 16 ans [12].

4.1.2 Point d’impact des acides gras saturés

Les AGS augmentent le cholestérol LDL à partir d’un certain seuil surtout si les apports en AGI (acide linoléique) sont bas [13] mais ils augmentent aussi le cholestérol HDL de façon tout aussi nette [14]. La signification physiopathologique de cette seconde augmentation n’est pas bien établie. Elle pourrait cependant ne pas être forcément favorable, car il a été observé une diminution de l’activité de la Lecithin Cholesterol Acyl Transferase [15] ou la formation de HDL « pro-inflammatoires » [16].

Mais l’effet des AGS est peu dissociable de l’apport en AGI. Le rapport CLDL/CHDL est d’ailleurs plus favorablement influencé par l’échange AGS-AGI que par la réduction d’AGS seule [17]. De même malgré un apport lipidique total stable et élevé, nous avons montré que cette substitution partielle (et modérée) permet d’obtenir une baisse du cho- lestérol LDL chez des sujets ayant une hypercholestérolémie modérée [18]. La composi- tion et la taille des LDL doivent être aussi prises en considération. Un régime pauvre en lipides et en AGS aboutit à des LDL de plus petite taille et denses [19], et entraîne une augmentation du nombre de sujets qui acquièrent le phénotype B des LDL [20] (LDL petites et denses, dont on sait qu’il est athérogène, en partie parce que les LDL sont dans ce cas plus oxydables et passent davantage dans l’espace sous-endothélial) [21].

Enfin il faut souligner l’hétérogénéité des AGS et de leurs effets sur les facteurs de risque [22]. Ainsi l’acide stéarique n’est pas hypercholestérolémiant [23] ; l’acide myristique étant le plus hypercholestérolémiant dès lors que les apports sont très élevés, des apports modérés n’ayant pas d’effet négatif [24].

On considère également que les AGS sont thrombogènes, sur la base d’études sur l’agrégation plaquettaire menées notamment par Serge Renaud en Moselle chez des sujets consommant des quantités importantes d’AGS, mais le rapport oméga 6/oméga 3 n’avait pas été pris en compte dans ces études anciennes. Là encore il existe une hétérogénéité : l’acide stéarique serait moins thrombogène que l’acide palmitique, myristique et laurique. Cependant des études indiquent que les AGS, et en particulier l’acide stéarique, activent moins le facteur VIIa et ont un effet un peu plus favorable sur la fibri- nolyse en post-prandial, confirmant que dans cette situation particulière (post-prandiale) l’acide stéarique est moins thrombogène que les AGI et trans apportés par des matières grasses hydrogénées. [25].

4.2 Acides gras monoinsaturés

Contrairement aux idées habituellement admises peu d’études épidémiologiques d’observation et aucune étude d’intervention n’ont porté sur les AGMI, longtemps consi- dérés comme neutres et donc sans intérêt. La plupart ont en fait assimilé les études sur la diète méditerranéenne et sur l’huile d’olive à des études sur les AGMI. En réalité l’alimentation méditerranéenne est beaucoup plus complexe car elle fait intervenir un ensem-

(5)

ble de facteurs nutritionnels complexes et intriqués, notamment l’apport en végétaux ; de même l’huile d’olive comprend également une fraction insaponifiable comprenant plusieurs dizaines de molécules non lipidiques dont l’importance est majeure.

L’étude des 7 pays avait cependant pointé le fait qu’il y a une relation inverse entre AGMI et mortalité coronarienne. Les études prospectives américaines sur les profession- nels de santé et les infirmières ont montré que le changement estimé du risque de maladie coronarienne était une réduction de 19 % lorsque l’apport en AGMI était accru de 5 % (en pourcentage de l’apport énergétique) [26].

4.2.2 Point d’impact des AGMI

Une récente revue de la littérature a fait le point sur cette question [27]. Il est notamment établi que les AGMI abaissent peu le cholestérol car ils diminuent le cholestérol LDL mais augmentent le cholestérol HDL, surtout en comparaison d’un apport énergétique identique d’origine glucidique. L’effet des AGMI est très proche de celui des AGPI qui abaissent cependant un peu plus les triglycérides.

Les AGMI ont d’autres effets : ils diminuent la susceptibilité à l’oxydation des LDL comparativement aux AGPI. D’autres mécanismes peuvent rendre compte d’un effet anti- athérogène : une amélioration de la fonction endothéliale, et des processus conduisant à l’attraction et à l’adhésion des monocytes, et une réduction des marqueurs de l’inflammation ainsi que de l’agrégation plaquettaire. Mais une partie de ces effets pourraient être dus aux composés mineurs de l’huile d’olive testée dans les protocoles expérimen- taux.

Enfin des études suggèrent que les AGMI puissent avoir un modeste effet antihyper- tenseur et puissent améliorer l’insulino-sensibilité.

4.3 Les AGPI oméga 6

Dans l’étude des 7 pays l’apport en AGPI n’apparaissait pas lié au risque cardiovasculaire : certes la distinction oméga 6 et oméga 3 n’était pas encore faite, mais quantitativement les apports en oméga 3 étant faibles, il est probable que cela ne modifie pas l’analyse statistique.

De nombreuses autres études épidémiologiques concernant les AGPI oméga 6 ont été réalisées. Des études écologiques ont montré une corrélation positive entre consommation apparente en AGPI oméga 6 et risque cardiovasculaire [28] mais la valeur de ce type d’études est modeste sauf quand elles étudient deux populations ne se distinguant que par leur alimentation. La plupart des études d’observation [29] ont montré une relation inverse entre risque coronarien et apport en AGPI oméga 6 lorsqu’il est exprimé en pourcentage (pour un apport de 6,4 % versus 2,9 % dans l’étude Nurses’ Health Study par exemple) mais pas lorsqu’il est exprimé en grammes (études de Porto Rico et Hono- lulu Heart Program). Dans d’autres études l’apport exprimé en grammes est favorable pour des niveaux d’au moins 6,8 g/jour (NHLBI Health Study).

D’autres études ont mis en évidence une relation positive entre l’apport en AGPI oméga 6 et le risque d’infarctus sur la base d’une estimation indirecte de l’apport en AG via les teneurs en AG plasmatiques et érythrocytaires (acide linoléique et acide dihomo- gammalinolénique) dans l’étude Edimburg Artery Study [30] et via la teneur en AG du tissu adipeux (acide arachidonique) dans Jérusalem Acute MI Registry [31]. Mais dans l’étude de Jérusalem les apports en AGPI dépassaient 6 % de l’apport énergétique total pour 90 % des sujets, ce qui est beaucoup. L’étude CLAS (Cholesterol Lowering Athero- sclerosis Study) a montré que l’augmentation des apports en AGPI oméga 6 était asso- ciée à de nouvelles lésions artérielles [32]. Mais des facteurs génétiques peuvent rendre compte de susceptibilité individuelle. Ainsi dans Los Angeles Atherosclerosis Study l’augmentation des apports en acide arachidonique accroît l’épaisseur de l’espace intima

(6)

média et double la CRP chez certains sujets porteurs de variants génotypiques de la 5- lipoxygénase ; par contre l’augmentation des apports en AG oméga 3 diminue l’effet du génotype. Ainsi les AG stimulent ou inhibent l’inflammation médiée par les leucotriènes et conduisent à l’athérosclérose en fonction des facteurs génétiques, ce qui est un exemple de l’interaction gène-nutrition [33].

Les études d’intervention (29), le plus souvent anciennes, avec les AGPI oméga 6 ont toutes permis d’obtenir une réduction de 13 à 16 % du cholestérol total et le plus souvent une réduction des récidives ou des événements coronariens, en particulier l’étude Finnish Mental Hospital avec un rapport P/S de 1,5 versus 0,25 (très bas), mais aussi un apport très élevé en acide α-linolénique, la distinction prévention primaire et prévention secondaire n’étant pas toujours faite. Cependant l’étude de Rose avec de l’huile de maïs a entraîné une augmentation des événements coronariens ; la Minnesota Coronary Survey malgré une baisse identique du cholestérol n’a pas permis d’obtenir de changement favorable mais n’a duré qu’un an. Enfin l’étude de Strandberg, avec une augmentation importante du rapport P/S a conduit à une importante (RR = 2,4) augmentation des décès cardiaques et de la mortalité totale 10 ans après l’arrêt de l’étude. D’autre part dans cer- taines études la mortalité non cardiovasculaire (Los Angeles Veteran Study) avec un rapport P/S passant de 0,5 à 2,1 a augmenté ; ou la mortalité globale a été accrue (Club Anti Coronarien de New York).

Les données concernant les AGPI oméga 6 sont ainsi contradictoires mais ils semblent délétères lorsque leur consommation et/ou le rapport P/S sont trop élevés.

4.3.2 Point d’impact

Certes les AGPI oméga 6 diminuent le cholestérol LDL sans effet significatif sur le cholestérol HDL ou avec une petite diminution, et diminuent la lipémie post-prandiale dont on sait qu’elle est potentiellement thrombogène ; mais il est suggéré que des apports élevés [34] puissent avoir un effet délétère notamment sur les processus inflammatoires : ils entraînent une amplification de la production d’hydropéroxydes par les oxygénases, conduisant aux eicosanoides et augmentant le stress oxydatif ; ils stimulent l’activation endothéliale par l’induction de la transcription du facteur nucléaire KB conduisant à la production de molécules d’adhésion pour les monocytes ; ils induisent la production de cytokines inflammatoires (IL1-6-8) et augmentent la CRP et la Serum Amy- loid A [35]. Ces effets conduisent donc à une moindre stabilité de la plaque, ce qui pourrait expliquer un effet négatif sur des plaques fragiles et en particulier en prévention secondaire. Ces effets sur la plaque seraient d’autant plus marqués que le rapport oméga 6/oméga 3 est trop élevé (avec des valeurs extrêmes cependant) ainsi que l’a remarquablement montré Thies [36].

4.4 Les AGPI oméga 3

Les études doivent distinguer l’acide alpha-linolénique et les AGPI à longue chaîne (AGPI-LC) (EPA et DHA) [37].

4.4.1.1 L’acide alpha-linolénique

Les études d’observation ont pratiquement toutes mis en évidence une relation inverse entre apport en acide alpha-linolénique et morbi-mortalité cardiovasculaire et coronarienne, qu’elles soient prospectives : étude MRFIT [38], étude Health Professionnal Follow-up Study [39], étude Nurses’ Study (sauf pour l’infarctus du myocarde non mortel) [40] ; ou de type cas-témoins avec des marqueurs tissulaires de l’apport en acide alpha- linolénique (étude Costa Rica de Baylin [41] et étude Edimburgh Artery Study [30] ; étude transversale National Heart Lung and Blood Institute Family Heart Study [42, 43]. Seule l’étude Zutphen Elderly Study [44] a montré un résultat négatif mais elle a été critiquée du

(7)

fait de l’absence de données sur l’acide alpha-linolénique tissulaire et d’un faible écart entre les apports du groupe témoin et ceux du groupe des cas.

Les études d’intervention sont au nombre de trois : l’étude de Lyon [45] et deux étu- des de Singh [46, 47]. Ces études sont positives mais d’une part l’étude de Lyon ne concerne pas spécifiquement l’acide alpha-linolénique mais un régime « franco- méditerranéen », et d’autre part l’authenticité des études de Singh a été remise en question.

Récemment enfin une interaction gêne-nutrition relative à un polymorphisme du gène de la delta 6 désaturase (conduisant de l’ALA à l’EPA) a été étudiée mais la délétion du gène FADS₂ de la delta 6 désaturase ne modifie pas la relation entre l’acide alpha-linolé- nique du tissu adipeux et le risque d’infarctus non mortel [48].

4.4.1.2 Acides gras polyinsaturés à longue chaîne oméga 3 (AGPI-LC) Les études sur les AGPI-LC sont très nombreuses et très cohérentes [49] soit via la consommation de poisson reflet de cet apport, soit par une analyse directe de cet apport ou par un marqueur indirect, la teneur en AG tissulaires.

Dyerberg et Bang [50] puis Kromann et Green [51] ont initié ces études à la fin des années 70 avec les Eskimos du Groenland. D’autres études écologiques ont montré la même protection cardiovasculaire chez les gros consommateurs de poisson gras et de mammifères marins [37, 49]. Les études cas-témoins [37] mesurant les AG tissulaires ont toutes sauf une (Euramic Study) [52] montré une corrélation inverse entre EPA, DPA et DHA et cardiopathie ischémique. Les études prospectives [37, 49] ont surtout porté sur la consommation de poisson et ont toutes montré le bénéfice d’une consommation de poisson de plus d’une fois par semaine, sans effet supplémentaire significatif pour des apports de plus de deux fois par semaine. Mais on sait que les études prospectives ne sont pas décisives car elles peuvent traduire, même après ajustement, des modes de vie différents ou d’autres facteurs confondants.

Plusieurs études d’observation cas-témoin et prospectives [37, 49] avec les AGPI-LC ont porté sur la mort subite (qui représente la majorité des décès cardiovasculaires) et ont montré un effet protecteur majeur avec une diminution allant jusqu’à 80 % du risque de mort subite [53, 54].

Les grandes études d’intervention en prévention secondaire sont au nombre de 4.

L’étude DART [55] avec du poisson gras 2 fois par semaine ou 340 mg d’EPA par jour a permis d’obtenir une réduction de 32 % des décès par cardiopathie ischémique. Toute- fois 10 ans après la fin de l’étude le bénéfice n’était plus observé mais la compliance aux conseils était devenu médiocre dès la 2^e année après la fin de l’étude [56].

L’étude GISSI [57, 58] avec une supplémentation de 880 mg d’esters éthyliques d’EPA-DHA a permis d’obtenir une réduction de 30 % de la mortalité cardiovasculaire et de 53 % de la mort subite. L’étude indienne de Singh [46] a montré également des résul- tats spectaculaires mais cet auteur a été remis en question [59]. Seule la seconde étude de Burr n’a pas permis d’obtenir de bénéfice mais il s’agissait de sujets ayant une angine de poitrine sans antécédent d’infarctus du myocarde [60].

4.4.2 Point d’impact

Les études d’intervention avec les AGPI-LC oméga 3 et l’étude de Lyon sont caracté- risées par un effet extrêmement rapide (2 à 3 mois), l’absence de modification du choles- térol et un effet majeur pour les AGPI-LC sur la mort subite, tandis qu’ils n’agiraient pas sur la progression de l’athérosclérose (2^e étude de Burr) [60] dans l’angor stable. Ceci est en faveur d’un effet sur la thrombose via l’agrégation plaquettaire et/ou sur la dysfonction endothéliale (61), d’un effet anti-inflammatoire via les cytokines [62] et donc d’un effet sur la stabilité de la plaque, et/ou d’un effet anti-arythmique [63].

L’effet anti-arythmique des AG oméga 3 est très bien documenté tant sur le plan expérimental que sur le plan clinique. Il passerait par un allongement de l’espace QT [63],

(8)

une augmentation de la variabilité de la fréquence cardiaque et un effet stabilisant de membrane [49], du fait d’une incorporation des AGPI-LC dans les phospholipides des cardiomyocytes au détriment de l’acide arachidonique (oméga 6) [64]. Comme pour la stabilité de la plaque le rapport oméga 6/oméga 3 serait déterminant [36, 37].

Ceci n’exclut pas le rôle des AGPI-LC sur le métabolisme des lipoprotéines et notamment sur les lipoprotéines riches en triglycérides [37] mais également leur rôle favorable sur l’insulino-résistance [65] et le poids [66, 67].

5 – ASPECTS QUANTITATIFS

Le rôle des lipides dans la prise de poids, facteur majeur de dyslipidémie et d’autres anomalies métaboliques surtout quand il est abdominal, est habituellement admis : cependant il est discuté sur le plan quantitatif, au profit du rôle spécifique de certains AG tels les acides gras trans [68].

De même la réduction des apports lipidiques est souvent considérée comme une recommandation admise en terme de prévention cardio-vasculaire. Toutefois la question est actuellement de plus en plus débattue [69].

Dans l’étude ERA, Mozaffarian (70) a suivi pendant 3 ans 235 femmes ménopausées coronariennes (≥ 1 sténose ≥ 30 %), sans traitement hormonal substitutif et ayant un apport lipidique faible en base (25 %). En les classant par quartiles de consommation en AGS, il a montré que celles ayant les apports les plus bas avaient parallèlement les apports lipidiques totaux les plus bas et les apports glucidiques les plus élevés. Le changement de moyenne de diamètre de la lumière coronarienne était d’autant plus important, dans le sens d’une progression de la maladie, que les apports en AGS et en lipides totaux (18 %) étaient faibles. Cet effet paradoxal pourrait être lié aux modifications indui- tes sur les lipoprotéines. Ainsi Lefebvre [71] a montré chez des hommes maintenant leur poids stable qu’un régime STEP I (28 % de lipides) ou II (24 % de lipides) entraînait, comparativement à un régime à 37 %, une diminution du cholestérol LDL mais aussi une diminution équivalente du cholestérol HDL et une augmentation des triglycérides, profil athérogène caractéristique du syndrome métabolique avec LDL petites et denses. La réduction du cholestérol LDL était plus faible chez ceux ayant un syndrome d’insulino- résistance et un poids plus élevé. Un régime hypolipidique n’apparaît donc pas souhaita- ble car il entraîne une baisse du cholestérol HDL, favorisée à la fois par un apport glucidique élevé et par un faible apport en AGS [72]. Plus récemment encore Krauss [73] a montré, chez des hommes en surpoids modéré (IMC 26 – 35), qu’un régime pauvre en glucides et en AGS mais riche en lipides induit une réduction plus importante des trigly- cérides, de l’apo B, et une augmentation des HDL et de la taille des LDL par rapport à un régime riche en glucides et pauvre en lipides ; mais un régime pauvre en glucides et riche en lipides et en AGS entraîne le même profil lipidique qu’un régime pauvre en glucides et en AGS (excepté le cholestérol LDL du fait d’une augmentation de la masse des grandes LDL). Ainsi le maintien d’un niveau élevé de lipides et éventuellement d’AGS n’est pas associé à un profil lipidique délétère si l’apport glucidique est faible. Par contre dans une seconde partie de l’essai, une perte de poids est obtenue grâce à une réduction d’apport énergétique : dans ce cas le profil lipidique le plus favorable (excepté sur la taille des LDL) est obtenu avec le régime pauvre en lipides.

Dans l’étude Women’s Health Initiative [74], au cours de laquelle 48 835 femmes ménopausées de 50 à 79 ans ont eu des recommandations pour réduire leurs apports lipidiques à 29 % au lieu de 38 % (avec une réduction des AGS (9,5 %) AGMI (10,8 %) et AGPI (6,1 %)) pendant 8 ans, aucun bénéfice n’a été observé en terme de maladie coronarienne, cardiovasculaire et cérébrovasculaire, (excepté chez celles qui ont pu réduire davantage leurs apports en AGS (< 6,1%)) [75]. Au contraire les femmes ayant des anté- cédents cardiovasculaires ont eu une aggravation de leur risque de maladie cardiovascu-

(9)

laire, ce qui est en faveur du caractère délétère d’une réduction lipidique trop importante en cas de maladie coronarienne sous-jacente. Mais il faut noter que cette absence de bénéfice pour la globalité des participantes est associée à une absence de perte de poids. Ainsi la réduction des lipides n’est pas bénéfique en l’absence de perte de poids et en l’absence, comme dans cette étude, d’autres conseils tels que l’accroissement de consommation de poisson et la réduction de sel.

L’étude Women’s Healthy Lifestyle Project [76, 77] a enrôlé 535 femmes préméno- pausées de poids normal, en deux groupes randomisés, afin d’empêcher la prise de poids ménopausique : une réduction de l’apport en lipides et en AGS ainsi qu’un accroissement de l’activité physique ont permis d’obtenir une moindre augmentation du choles- térol LDL, des triglycérides et de la glycémie ainsi qu’une réduction du poids et du tour de taille (par rapport aux témoins) et une moindre progression de l’athérosclérose sur 5 ans. Ainsi quand une perte de poids est obtenue avec de l’exercice physique, la réduc- tion de l’apport lipidique entraîne une évolution favorable.

6 – MATIÈRE GRASSE LAITIÈRE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES

Les considérations sur le lait et la matière grasse laitière sont souvent dogmatiques et rarement scientifiques.

6.1 Données épidémiologiques

Les Masaï, population d’éleveurs en Afrique, sont de gros consommateurs de produits laitiers et ont des apports majeurs en AGS, associés à une cholestérolémie basse, à une très faible mortalité cardiovasculaire et à une activité physique intense [78, 79] ! Le Suédois Ravnskov [80] a également pointé dans une grande série d’études cette contra- diction dans les études épidémiologiques par rapport aux idées classiques. Il a été sug- géré, outre la complexité des facteurs confondants liés au mode de vie et aux interactions nutritionnelles, des facteurs génétiques : ainsi par exemple le polymorphisme de l’apo C peut moduler la réponse lipidique aux AGS : comparativement à un régime riche en AGS une diététique pauvre en AGS n’est associée à un profil lipidique favorable que chez les sujets porteurs du polymorphisme 455T-625T du promoteur de l’apo CIII [81]. Ces facteurs confondants, qui peuvent aussi concerner l’approche inverse, ont été suggérés par Renaud qui a montré que la corrélation négative entre graisses laitières et maladie coronarienne disparaissait lorsque l’on incluait la consommation de vin dans le calcul statistique [82].

Cependant malgré une teneur élevée en AGS les produits laitiers semblent réellement associés à un moindre risque cardiovasculaire. Encore faut-il sans doute distinguer le beurre des autres produits laitiers.

Une revue de la littérature a analysé, en 2004, 10 études prospectives (cohortes) et 2 études rétrospectives [83, 84]. Toutes, sauf une, ont mis en évidence un effet protecteur de la consommation de produits laitiers sur le risque coronarien, et toutes ont mis en évidence une réduction du risque d’accident cérébro-vasculaire. L’odd ratio est calculé en moyenne à 0,87 et 0,83, respectivement, soit une réduction d’environ 15 % du risque.

Deux études plus récentes (85, 86) ont confirmé une relation inverse entre un premier infarctus et la consommation de graisses laitières mesurée par un acide gras caractéristi- que de la graisse laitière le C15:0 (l’acide pentadécanoique) au niveau du tissu adipeux ou des phospholipides (relation disparaissant après ajustement pour les facteurs de risque classiques dans une des deux études).

Ceci est cohérent avec d’autres études qui ont montré une relation inverse entre apport en lipides, en AGS et risque d’accident cérébro-vasculaire ischémique ou hémor-

(10)

ragique non seulement dans les populations asiatiques mais aussi dans l’étude de Fra- mingham [87] ou dans l’étude des infirmières américaines [88, 89]. Cependant il faut rester prudent car il ne s’agit que d’études d’observation, et celles-ci, en particulier les études prospectives, peuvent traduire un mode de vie ou un comportement différent entre les cas et les témoins.

Mais s’il y a un bénéfice les facteurs nutritionnels impliqués et les points d’impact res- tent à identifier.

6.2 Point d’impact

Certes les AGS augmentent le cholestérol LDL [90], mais ils augmentent aussi le cho- lestérol HDL [14]. En cas de régime riche en glucides une réduction des AGS induit un profil lipidique proche de celui du syndrome métabolique [19, 20, 70, 71, 73]. D’autres AG pourraient être impliqués, certains AG mineurs tels que le C15:0 ou le C17:0, (bien que le C15:0 augmente le cholestérol), l’acide trans vaccénique ou certains acides linoléiques conjugués tels que l’acide ruménique, dont les effets ne sont pas encore élucidés mais pourraient être favorables [85, 86].

Toutefois l’augmentation du cholestérol LDL est moindre en présence de calcium : ainsi le fromage est moins hypercholestérolémiant que le beurre [91] car le calcium entraîne la formation de savons avec les AG libérés par hydrolyse dans l’intestin, c’est-à- dire ceux situés en position 1 et 3 sur le glycérol [92]. Plusieurs études ont d’ailleurs mon- tré que le calcium pouvait avoir un effet hypocholestérolémiant mais nous ne l’avons pas trouvé avec une eau riche en calcium [93]. Le type de triglycérides alimentaires associées joue sans doute un rôle.

Plusieurs travaux ont également mis en évidence un effet modérément hypocholesté- rolémiant des laits fermentés [94, 95] ce qui passerait par l’accroissement de la déconju- gaison et donc de l’excrétion des acides biliaires [96]. Il a également été observé une élévation du cholestérol HDL lors de la consommation, pendant 6 mois, de laits fermen- tés [97].

D’autres facteurs de risque sont influencés par la consommation de produits laitiers : il a en particulier été mis en évidence une diminution de la pression artérielle, de la préva- lence du syndrome métabolique dans plusieurs études : dans l’étude Monica [98], dans la Cardia Study [99], dans l’étude DESIR [100], dans une population iranienne [101]. Le calcium pourrait jouer un rôle dans la baisse tensionnelle [102] ; de très nombreux travaux sont aussi en faveur de son rôle modeste dans la réduction du poids [103]. Le bénéfice des produits laitiers passerait donc également par d’autres facteurs que le cholestérol mais pourrait aussi passer par d’autres acteurs que les AG : le calcium, les probiotiques, et certains peptides fonctionnels.

7 – CONCLUSION

L’équation maladies cardiovasculaires - athérosclérose - AGS - cholestérol plasmatique est sans doute fausse car simpliste. On peut, à cet égard, citer l’étude du Honolulu Heart Program qui a mis en évidence, chez des japonais vivants à Hawaï et ayant une maladie cardiovasculaire, décédés et autopsiés, une absence de lien entre leur alimentation et l’athérosclérose [104]. Il est certain qu’avec une alimentation et un mode de vie occidental, un apport très élevé et donc excessif en AGS est associé à un risque cardiovasculaire accru et à une augmentation du cholestérol. Toutefois la réduction de l’apport lipidique n’apporte pas de bénéfice, voire le contraire, en l’absence de perte de poids et d’activité physique chez des sujets ayant une dyslipidémie athérogène, une maladie coronarienne ou plus simplement une insulino-résistance, un syndrome métabolique ou

(11)

un excès de poids. Il apparaît en outre que chez les coronariens l’apport en AG oméga 6 ne doit pas être trop élevé car il est sans doute susceptible d’accroître la vulnérabilité de la plaque.

Chez le sujet actif et n’ayant pas d’excès de poids ni de facteurs de risque, l’alimentation peut être hyperglucidique ou hyperlipidique, dans ce cas avec une prédominance d’AGMI sans réduction excessive des AGS.

Chez le sujet en excès de poids avec ou sans syndrome métabolique, en réduction d’apport calorique mais sédentaire, et donc sans perte de poids durable, il est préférable de réduire les glucides et de maintenir un apport lipidique équilibré et suffisant en AGMI et en AGPI sans réduction excessive des AGS.

Chez le sujet coronarien, avec ou sans syndrome métabolique, il convient de limiter les AGPI oméga 6 au profit des AGMI et surtout d’accroître les AG oméga 3 (acide alpha- linolénique et surtout AGPI-LC) surtout en cas d’antécédent d’infarctus du myocarde.

Il existe des interactions importantes entre les AG, de sorte que le rapport P/S doit sans doute être compris entre 0,5 et 1 et le rapport oméga 6/oméga 3 entre 2 et 5 pour 1.

En tout état de cause la nutrition doit être un tout, et il convient de ne pas stigmatiser ni un nutriment ni un aliment. Il est important enfin de ne pas schématiser à l’excès. Petit à petit les classes d’acides gras ne pourront plus être analysées globalement mais il fau- dra considérer chaque type d’acides gras. D’ores et déjà les conseils alimentaires doivent être individualisés, demain ils le seront plus encore en tenant compte de spécificités génétiques.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

[1] LECERF J.M., 1987. Lipides et santé. Cah.

Nutr. Diet, 42, Hors série, 1 S24-1 S33.

[2] LEGRAND P., 2006. Intérêts nutritionnels des lipides d’origine laitière. Med Nutr, 42, 105-112.

[3] KEYS A., 1970. Coronary heart disease in seven countries. Circulation, 41 (suppl 1), 120-122.

[4] KAGAN A., HARRIS B.R., WINKESSTEIN W., JOHNSON K.G. et al., 1974. Epidemio- logic studies of coronary heart disease and stroke in japenese men living in Japan, Hawaï and California: demographic, physi- cal, dietary and biochemical characteristics.

J. Chron. Dis, 27, 345-64.

5] MEDALIE J.H., KAHN H.A., NEUFELD H., RISSE, GOLBOURT U., 1973. Five year myocardial infarction incidence II. Associa- tion of single variables to age and birth place. J Chron. Dis., 26, 329-49.

[6] KUSHI L.H., LEW R.A., STARE F.J., ELLI- SON C.R. et al., 1985. Diet and 20 year mortality from coronary heart diseases. The Ireland Boston Diet Heart Study. N. Engl. J.

Med., 312, 811-18.

[7] ESREY K.L., JOSEPH L., GROVER S.A., 1996. Relationship between dietary intake and coronary heart disease mortality : Lipid

Research Clinics Prevalence follow-up study. J. Clin Epidemiol, 49, 211-16.

[8] HU F.B., MANSON J.F., WILLETT W., 2001.

Type of dietary fat and risk of coronary heart disease : a critical review. J. Am. Coll. Nutr, 20, 5-19.

[9] KROMHOUT D., 1999. On the waves of the Seven Countries Study. A public health perspective on cholesterol. Eur Heart J, 20, 796-802.

[10] HJERMANN I., HOLME I., VELVE K.R., LEREN P., 1981. Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. Lancet, ii, 1303-10.

[11] ELLINGSEN I., HJERKINN E.M., ARNESEN H., SELJEFLOT I., HIERMANN I., TONSTAD S., 2006. Follow-up of diet and cardiovascular risk factors 20 years after cessation of intervention in the Oslo Diet and Antismo- king Study. Eur. J. Clin Nutr, 60, 378-85.

[12] HOLME I., HAAMEIN L.L., TONSTAD S., HJERMANN I., 2006. Effect of dietary and antismoking advice on the myocardial infarction : a 16 year follow-up of the Oslo Diet and Antismoking Study after its close.

Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis, 16, 330-8.

[13] HAYES K.C., KHOSLA P., 1992. Dietary fatty acid thresholds and cholesterolemia.

F.A.S.E.B. 1992, 6, 2600-7.

(12)

dual fatty acid effects on plasma lipids and lipoproteins : human studies. Am. J. Clin.

Nutr., 65 (Suppl) 1628S-1644S.

[15] BERARD A.M., DABADIE H., PALOS-PINTO A., DUMON M.F., DARMON M., 2004.

Reduction of dietary saturated fatty acids correlates with increased plasma lecithin cholesterol acyltransferase activity in humans. Eur J Clin Nutr, 58, 881-87.

[16] NICHOLLS S.J., LUNDMAN P., HARMER J.A., 2006. Consumption of saturated fat impairs the antinflammatory properties of high-density lipoproteins and endothelial function. Am. Coll. Cardiol, 48, 715-20.

[17] MÜLLER H., LINDMAN A.S., BRANTSAE- TER A.L., PEDERSEN J.I., 2003. The serum LDL/HDL cholesterol ratio is influenced more favorably by exchanging saturated with unsaturated fat than by reducing saturated fat in the diet of women. J Nutr, 133, 78-83.

[18] LECERF J.M., LUC G., MARECAUX N., BAL S., BONTE J.P., LACROIX B., BORGIES B., 2005. Une faible variation qualitative des apports en acides gras diminue le cholesté- rol LDL de sujets hyper-cholestérolémiques.

Med Nutr, 41, 165-74.

[19] DREON D.H., FERNSTROM H.A., CAMPOS H., WILLIAMS P.T., KRAUSS R.M., 1998.

Change in dietary saturated fat intake is cor- related with change in mass of large low- density-lipoprotein particles in men. Am J Clin Nutr, 67, 828-36.

[20] DREON D.M., FERNSTROM H.A., WILLIAM P.T., KRAUSS R.M., 1999. A very-low-fat diet is not associated with improved lipoprotein profiles in men with a predominance of large, low-density lipoproteins. Am J Clin Nutr, 69, 411-18.

[21] WILLIAMS P.T., KRAUSS R.M., 1999. Low- fat-diets, lipoprotein subclasses, and heart disease risk. Am J Clin Nutr, 70, 949-50.

[22] GERMAN J.B. and DILLARD C.J., 2006.

Saturated fats: what dietary intake? Am J Clin Nutr, 80, 550-9.

[23] BONAMONE A., GRUNDY S.M., 1988.

Effect of dietary stearic acid on plasma cholesterol and lipoprotein levels. N Engl J Med, 312, 1244-8.

[24] DABADIE H., 2002. Myristic acid : from phy- siological role to atherogenous effect.

Science des aliments, 22, 355-363.

[25] THOLSTRUP T., MILER G.J., BYSTED A., SANDSTROM B., 2003. Effect of individual dietary fatty acids on post prandial activation of blood coagulation factor VII and fibri- nolysis in healthy young men. Am J Clin Nutr, 77, 1125-32.

[26] HU F.B., STAMPFER M.J., MANSON J.E., 1997. Dietary fat intake and the risk of coro-

nary heart disease in women. N Engl J Med, 337, 1491-1499.

[27] LOPEZ-MIRANDA J., BADIMON L., BONA- MONE A., LAIRON D., et al, 2006. Monoun- saturated fat and cardiovascular risk. Nutr Rev, 64, II, S2-S12.

[28] LANDS W.E.H., 2003. Primary prevention in cardiovascular disease: moving out of the shadows of the truth about death. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 13, 154-64.

[29] KRIS-ETHERTON P.M., HECKER K.D., BIN- KOSKI, 2004. Polyinsaturated fatty acids and cardiovascular health. Nutr Rev, 62, 414-26.

[30] LENG G.C., TAYLOR G.S., LEE A.J., FOW- KES G.R., and HORROBIN D., 1999. Essen- tial fatty acids and cardiovascular disease:

the Edinburgh artery study. Vascular Medi- cine, 4, 219-26.

[31] KARK J.D., KAUFMANN A.N. et al., 2003.

Adipose tissue n-6 fatty acids and acute myocardial infarction in a population consu- ming a diet high in polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr, 77, 769-802.

[32] BLANKENHORN D.H., JOHNSON R.L., MACK W.J., ZEINHA, VAILAS I., 1990. The influence of diet on the appearance of new lesions in human coronary arteries. JAMA, 263, 1646-1682.

[33] DWYER J.H., ALLAYEE H., DWYER K., FAN J., 2004. Arachidonate 5-Lipoxygenase pro- moter genotype, dietary arachidonic acid, and atherosclerosis. N Engl J Med, 350, 29- 37.

[34] LECERF J.M., 2004. Rapport omega 6/

omega 3. Quel rôle dans les pathologies cardiovasculaires ? Nutrition & facteurs de risque, 2, 43-6.

[35] RALLIDIS L.S., PASCHOS G., LIAKOS G.K., VELISSARIDOU A.H. et al., 2003. Dietary alpha linolenic acid decrease C-reactive protein, serum amyloid A and interleukin-6 in dyslipidaemic patients. Atherosclerosis 2003, 167, 237-42.

[36] THIES F., GARRY J.M.C., YAGOOB P., RERKASEM K. et al., 2003. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques : a randomised controlled trial. Lancet 2003, 361, 477-85.

[37] LECERF J.M., 2005. Omega 3 – Métabo- lisme lipidique et maladies cardiovasculaires. Actualités en diététique et nutrition, 127-148. Edit d’ergonomie, Marseille.

[38] DOLOCEK T.A., GRANDITS G., 1991. Die- tary polyunsaturated fatty acids and mortality in the multiple risk factor intervention trial. (MRFIT) in: SINOPOULOS AP, KIFER RR, MARTIN RE, BARLOW SM (eds). Health effects of omega 3 fatty acids in sea food.

World Rev Nutr, Basel, Karger, 66, 205-16.

(13)

[39] ASCHERIO A., RIMM E.B., GIOVANNUCCI F.L., SPEIGELMAN D., STAMPFER M., WILLETT W.C., 1996. Dietary fat and risk of coronary heart disease in men : cohort follow-up study in the United States. Br Med J, 313, 84-90.

[40] HU FB, STAMPFER MJ, MANSON JE et al., 1999. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr, 69, 890- 897.

[41] BAYLIN A., KABAGAMBE E.K., ASCHERIO A., SPIEGELMAN D. et al., 2003. Adipose tissue alpha-linolenic acid and nonfatal acute myocardial infarction in Costa Rica.

Circulation, 107, 1586-1591.

[42] DJOUSSE L., PANKOW J.S., ECKFELDT J.H., FOLSOM A.R. et al., 2001. Relation between dietary linolenic acid and coronary artery disease in the National. Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. Am J Clin Nutr, 74, 612-19.

[43] DJOUSSE L., FOLSOM A.R., PROVINCE M.A., HUNT S.C. et al., 2003. Dietary linolenic acid and carotid atherosclerosis : the national Heart, Lung and Blood Institute Family Heart Study. Am J Clin Nutr, 77, 819- 25.

[44] OOMEN C.M., OCKE M.C., FESKENS E.J.M., KOK F.J. et al., 2001. α-Linolenic acid intake is not beneficially associated with 10-y risk of coronary artery. disease incidence: the Zutphen Elderly Study. Am J Clin Nutr, 74, 457-63.

[45] DE LORGERIL M., RENAUD S., MAMELLE N., SALEN P., MARTIN J.L., MONJAUD L.

et al., 1994. Mediterranean alpha linolenic acid rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet, 343, 1454- 59.

[46] SINGH R.B., NIAZ M.A., SHARMA J.P., KUMAR R., RASTOGI V., HOSHIRI M., 1997. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction :The Indian experiment of infarct survival-4. Cardiovascular Drugs Ther, 11, 485-91.

[47] SINGH R.B., DUBNOV G., A. NIAZ M., GHOSH S., et al., 2002. Effect of an Indo- Mediterranean diet on progression of coronary artery disease in high risk patients (Indo-Mediterranean Diet Heart Study) : a randomised single-blind-trial. Lancet, 1455- 1461.

[48] BAYLIN A., RUIZ NARVAEZ, KRAFT P., CAMPOS H., 2007. alpha linolenic acid, Δ6- desaturase gene polymorphism and the risk of non fatal myocardial infarction. Am. J.

Clin. Nutr., 85, 554-60.

[49] LECERF J.M., 2004. Poisson, Acides gras oméga 3 et risque cardiovasculaire : don-

nées épidémiologiques. Cah Nutr Diet, 39, 143-50.

[50] BANG et DYERBERG J., BANG O., STOF- FERSEN E., 1978. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? Lancet, ii, 117-9.

[51] KROMAN N., GREEN M., 1980. Epidemiolo- gical studies in the Upermavik District, Greenland. Acta. Med Scand, 208, 401-6.

[52] GUALLAR E., ARO A., JIMENEZ J., MARTIN-MORENO J.M., 1999. Omega 3 fatty acids in adipose tissues and risk of myocardial infarction. The Euramic study.

Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19, 1111- 18.

[53] ALBERT C.H., HENNEKENS C.H., O’DON- NEL C.J., AJANI V.A., CAREY V.J., WILLETTE W.C., RUSKIN J.N., MANSON J.E., 1998. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA, 279, 23-8.

[54] ALBERT C.M., CAMPOS H., STAMPFER M.J. et al., 2002. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death.

N Engl J Med 2002, 346, 1113-8.

[55] BURR M.L., GILBERT J.F., HOLLIDAY R.M.

et al., 1989. Effects of changes in fat, fish, and fiber intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet, 2, 757-61.

[56] A.R. N., HUGHES J., ELWOOD P.C., WHIT- LEY E., SMITH G.D. et al., 2002. The long- term effect of dietary advice in men with coronary disease : follow-up of the diet and reinfarction trial (DART). Eur J Clin Nutr, 56, 512-18.

[57] GISSI-Prevenzione Investigators, 1999. Die- tary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction : results of the GISSI- Prevenzione trial. Lancet, 354, 447-55.

[58] MARCHIOLO R., BARZI F., BOMBA E., CHIEFFO C. et al., 2002. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction.

Time-Course analysis of the results of the GISSI-Prevenzione. Circulation, 105, 1897- 1903.

[59] WHITE C., 2005. Suspected research fraud:

difficulties of getting at the truth. Br Med J., 331, 281-8.

[60] BURR M.L., ASHFIELD-WATT P.A.L., DUNSTAN F.D.J., FEHILY A.M. et al., 2003.

Lack of benefit of dietary advice to men with angina : results of a controlled trial. Eur J Clin Nutr, 57, 193-200.

[61] DE CATERINA R., LIAO J., LIBBY P., 2000.

Fatty acid modulation of endothelial activation. Am J Clin Nut, 71 (Suppl) 213 S-23S.

[62] ZHAO G., ETHERTON T.D., MARTIN K.R., GILLIES P.J., WEST S.G., KRIS-ETHERTON P.M., 2007. Dietary alphalinolenic acid inhi-

(14)

peripheral blood mononuclear cells in hypercholesterolemic subjects. Am J Clin Nutr, 85, 385-91.

[63] CHRYSOHODU C., PANAGIATAKOS D.B., DITSAVOS C., SKOUMAS J. et al., 2007.

Long term fish consumption is associated with protection against arrythmia in healthy persons in a Mediterranean region. – the ATTICA Study. Am. J. Clin. Nutr., 85, 1385- 91.

[64] METCALF R.G., JAMES M.J., GIBSON R.A., EDWARDS J.R.M. et al., 2007. Effects of fish oil supplementation on myocardial fatty acids in humans. Am. J. Clin. Nutr., 85, 1222-8.

[65] KREBS J.D., BROWNING L.M., M.C. LEAN N.K., ROTHWELL J.L. et al., 2006. Additive benefits of long chain n-3 polyunsaturated fatty acids and weight-loss in the manage- ment of hyperinsulinemic women. Int J Obes, 30, 1535-44.

[66] BUETTNER R., SCHÖLMERICH J., BOLL- HEIMER L.C., 2007. High fat diets: model- ling the metabolic disorder of human obesity in rodents. Obesity, 15, 798-808.

[67] HUBER J., LÖFFLER M., BILBAN M., REI- MERS et al., 2007. Prevention of high fat diet-induced adipose tissue remodelling in obese diabetic mice by n-3 polyunsaturated fatty acids. Int J Obes 2007, 31, 104-13.

[68] FIELD A. E., WILLETT W.C., LISSNER L., COLDITZG A., 2007. Dietary fat and weight gain among womens in the Nurses’ Health study. Obesity, 15, 967-76.

[69] KATAN M.B., 2006. Alternatives to low-fat diets. Am J Clin Nutr, 83, 989-990.

[70] MOZAFFARIAN D., RIMM E.B., HERRING- TON D.M., 2004. Dietary fats, carbohydrate, and progression of coronary atherosclerosis in postmenopausal women. Am J Clin Nutr, 80, 1175-84.

[71] LEFEVRE M., CHAMPAGNE C.M., TULLEY R.T., ROOD J.C., MOST M.M., 2005. Indivi- dual variability in cardiovascular disease risk factor responses to low-fat and low-saturated-fat diets in men : body mass index, adi- posity, and insulin resistance predict changes in LDL cholesterol. Am J Clin Nutr, 82, 957-63.

[72] WOOD R.J., 2006. Effect of dietary carbohydrate restriction with and without weight loss on atherogenic dyslypidemia. Nutr Rev, 6, 539-45.

[73] KRAUSS R.M., BLANCHE P.J., RAWLINGS R.S., FERNSTROM HS, WILLIAMS P.T., 2006. Separate effects of reduced carbohydrate intake and weight loss on atherogenic dyslipidemia. Am J Clin Nutr, 83, 1025-31.

[74] HOWARD B.V., VAN HORN J.H., MANSON J.E., STEFANICK S., 2006. Low fat dietary

pattern and risk of cardio vascular disease.

The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA, 295, 655-666.

[75] HOWARD B.V., 2007. Dietary fat and cardiovascular disease: putting the Women’s Health Initiative in perspective. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 17, 171-4.

[76] KULLER L.H., SIMKIN-SILVERMAN LR., WING R.R., MEILAHN E.N., IVES D.G., 2001. Women’s Healthy lifestyle project : a randomized clinical Trial. Results at 54 months. Circulation, 103, 32-37.

[77] WILDMAN R.P., SCHOTT L.L., BROC- KWELL S., KULLER L.H., SUTTON-TYRELL K., 2004. A dietary and exercice intervention slows menopause-associated progression of subclinical atherosclerosis as measured by intima-media thiekness of the carotid arteries. J Am Coll Cardiol, 44, 579-85.

[78] MANN G.V., SHAFFER R.D., ANDERSON R.S., SANDSTEAD H.H., 1964. Cardiovas- cular disease in the Masaï. J Atheroscl Res, 4, 289-312.

[79] MANN G.V., SPOERRY A., GRAY M., JARASHOW D., 1972. Atherosclerosis in the Masaï. Am J Epidemiol, 95, 26-37.

[80] RAVNSKOV U., 1998. The questionable role of saturated and polyunsaturated fatty acids in cardiovascular disease. J Clin Epidemiol, 51, 443-60.

[81] BROWN S., ORDOVAS J.M., CAMPOS H., 2003. Interaction between the apo CIII gene promotor polymorphisms, saturated fat intake and plasma lipoproteins. Atheroscle- rosis, 170, 307-13.

[82] RENAUD S., DE LORGERIL M., 1992. Vin, alcool, plaquettes et coronapathies le para- doxe français. Lancet, Édition française, 339, 1523-26.

[83] ELWOOD P.C., PICKERING J.E., HUGUES J., FEHILY A.M., NESS A.R., 2004. Milk drinking, ischemic heart disease and ischemic stroke II. Evidence from cohort studies.

Eur J Clin Nutr, 58, 718-24.

[84)] ELWOOD P.C., PICKERING J.E., FEHILY J.E., HUYGHES J., NESS A.R., 2004. Milk drinking ischemic heart disease and ischemic stroke I Evidence from the Caerphilly Cohort. Eur J Clin Nutr, 58, 711-7.

[85] BIONG A.S., VEIEROD M.D., RINGSTAD J., THELLE D.S., PEDERSEN J.L., 2006. Intake of milk fat, reflected in adipose tissue fatty acids, and risk of myocardial infarction: a case control study. Eur J Clin Nutr, 60, 236- 44.

[86] WARENSJO E., JANSSON J.H., BER- GLUND L., BOMAN K., et al., 2004. Estima- ted intake of milk fat is negatively associated with cardiovascular risk factors and does not increase the risk of a first

(15)

acute myocardial infarction. A prospective case-control-study. Br J Nutr, 91, 635-42.

[87] GILLMAN M.W., CUPPLES L.A., MILLEN B.E., ELLISON R.C., WOLF A.W., 1997.

Inverse association of dietary fat with deve- lopment of ischemic stroke in men. JAMA, 278, 2145-2150.

[88] DING E.L., MOZAFFARIAN D., 2006. Opti- mal dietary habits for the prevention of stroke. Seminars in neurology, 26, 11-23.

[89] HE K.A., MERCHANT A., RIMM E.B., ROSNER B.A., STAMPFER M.F., WILLETT W.C., ASCHERIO A., 2003. Dietary fat intake and risk of stroke in male US healthcare professionals: 14 year prospective cohort study. BMJ, 327, 777-780.

[90] GRAY A.R., 2006. Serum fatty acids as bio- markers of fat intake predict serum cholesterol concentrations in a population-based survey of New Zealand adolescents and adults. Am J Clin Nutr, 83, 887-94.

[91] NESTEL P.J., CHRONOPOULOS A., CEHUN M., 2005. Dairy fat in cheese raises LDL cholesterol less than that in butter in mildly hypercholesterolemic subjects. Eur J Clin Nutr, 59, 1059-63.

[92] GUEGUEN L., 1992. Interactions lipides-calcium alimentaires et biodisponibilité du calcium du fromage. Cah Nutr Diet, 27, 311-5.

[93] LECERF J.M., BORGIES B., BAL S., CAZAUBIEL M., BARD J.M., 2005. Une eau riche en calcium peut-elle avoir un effet sur les lipides plasmatiques. 2^e Congrès de la Société Française de Nutrition – Clermont- Ferrand.

[94] ERHOLM-LARSEN L., RABEN A., HAULRIK N., HANSEN A.S., MANDERS M., ASTRUP A., 2000. Effect of 8 weeks intake of probio- tic milk products on risk factors for cardiovascular diseases. Eur J Clin Nutr, 54, 286- 297.

[95] IDEL C., DEUFFEL T., JAHREIS G., 2005.

Effects of fat-modified dairy products on

blood lipids in humans in comparisons with other fats. Ann Nutr Metab, 49, 42-48.

[96] ST ONGE M.D., FARNWORTH E.R., JONES P.J., 2000. Consumption of fermented and non fermented clairy products : effects on cholesterol concentrations and metabolism.

Am J Clin Nutr, 71, 674-81.

[97] KIEBLING G., SCHNEIDER J., JAHREIS G., 2002. Long term consumption of fermented during products over 6 months increased HDL cholesterol. Eur J Clin Nutr, 56, 843-9.

[98] FERRIERES J., BINGARD V., DALLONGE- VILLE J., SIMON C., et al., 2006. Consom- mation de produits laitiers et facteurs de risque cardiovasculaire dans l’étude MONICA. Cah Nutr Diet, 41, 33-36.

[99] PEREIRA M.A., JACOBS D.R., VAN HORN L. et al., 2002. Dairy Consumption, obesity and the insulin resistance syndrome in young adults. The CARDIA study. JAMA, 287, 2081-9.

[100] MENNEN L.J., LAFAY L., FESKENS E.J.M.

et al., 2000. Possible protective effect of bread and dairy product on the risk of the metabolic syndrome. Nutr Res, 20, 335-47.

[101] AZADBAKHT L., MIRMIRAN P., ESMAILZA- DEH A., AZIZI F., 2005. Dairy consumption is inversely associated with the prevalence of the metabolic syndrome in Tehranian adults. Am J Clin Nutr, 82, 523-30.

[102] SUTER P.M., 1999. The effects of potas- sium, magnesium, calcium, and fiber on risk of stroke. Nutr. Rev., 57 (3) 84-91.

[103] BARBA G., RUSSO P., 2006. Dairy foods, dietary calcium and obesity: a short review of the evidence. Nutr Metab Cardiovasc.

Dis, 16, 445-51.

[104] REED D.M., MAC LEAR C.J., HAYASHI T., 1987. Predictors of arteriosclerosis in the Honolulu Heart Program. Am. J. Epidemiol 1987, 126, 214-25.