Article pp.99-105 du Vol.28 n°1-2 (2008)

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Vitamines liposolubles et matière grasse laitière.

Données récentes sur l’absorption, le métabolisme et la régulation de l’expression génique

par ces vitamines

J.-F. Landrier et P. Borel

SUMMARY

Liposoluble vitamins in milk fat

Dairy fat contains the four liposoluble vitamins (A, E, D and K) and therefore foods containing dairy fat represent a significant part of the daily intake for these vitamins.

The objective of this review is to describe recent advances concerning the absorption and metabolism of these vitamins, as well as their effects on gene expression, which could partly explain their biological properties.

Keywords

vitamin A, D, E and K, absorption, metabolism, gene expression, milk fat.

RÉSUMÉ

La matière grasse laitière (MGL) contient les quatre vitamines liposolubles (A, D, E et K) et les aliments contenant cette MGL représentent une part non négligeable de l’apport quotidien de ces vitamines. L’objet de cette revue est de décrire les avan- cées récentes concernant l’absorption et le métabolisme de ces vitamines, ainsi que leurs effets sur l’expression génique, lesquels peuvent expliquer en grande partie leurs propriétés biologiques.

Mots clés

vitamines A, D, E et K, absorption, métabolisme, expression génique, matière grasse laitière.

INSERM – U476 « Nutrition Humaine et Lipides » – Marseille – F-13385 France.

INRA, UMR1260 – Marseille – F-13385 France.

Univ Méditerranée Aix-Marseille – 2, Faculté de Médecine.

IPHM-IFR – 125, Marseille – F-13385 France.

Correspondance : D^r J.-F. Landrier – U476 INSERM/1260 INRA – Faculté de Médecine – 27, boulevard Jean-Moulin – 13385 Marseille Cedex 5 – France.

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1 – INTRODUCTION

La matière grasse laitière (MGL), consommée principalement sous forme de beurre, crème, fromages ou lait (entier ou 1/2 écrémé), contient les quatre vitamines liposolubles (A, D, E et K) ainsi que des caroténoïdes provitaminiques A, avec notamment le β-caro- tène. La contribution de cette MGL aux apports nutritionnels conseillés (ANC) de ces dif- férentes vitamines est très variable (Martin, 2001). Ainsi les aliments contenant de la MGL sont la principale source de rétinol (vitamine A) dans l’alimentation des Français (Martin, 2001) ; ils couvrent le tiers des ANC en vitamine D des adultes tandis que leur contribution aux apports de vitamine K, n’a pas été déterminée (table 1).

La matière grasse laitière a été choisie comme vecteur principal de vitamine D dans l’alimentation de Français suite à un décret qui en autorise l’enrichissement.

Il va de soi que les produits allégés ou écrémés ne contiennent quasiment plus de vitamines liposolubles, puisqu’elles ont été éliminées en même temps que les autres types de lipides. Néanmoins, des vitamines peuvent y être ajouté

Les vitamines liposolubles ont des fonctions biologiques bien établies : vitamine A et vision, vitamine D et métabolisme phosphocalcique, vitamine E et défenses antioxydan- tes, vitamine K et coagulation sanguine. Toutefois, leur rôle ne se limite pas à ces effets principaux. Ainsi, la vitamine A est également impliquée dans la différenciation des épi- théliums, dans l’immunité, ou le développement embryonnaire. L’objet de cette revue n’est pas de faire un inventaire exhaustif des effets biologiques de ces vitamines, mais de présenter les dernières avancées concernant les mécanismes de leur absorption, leur métabolisme, ainsi que leurs effets sur l’expression génique. Ces derniers sont de mieux en mieux élucidés et expliquent en partie leurs effets biologiques.

2 – VITAMINE A

Cette vitamine est présente dans la MGL sous forme de vitamine A préformée, essentiellement des rétinyl esters, et de β-carotène.

La vitamine A préformée serait absorbée uniquement sous forme non estérifiée. Les rétinyl esters nécessitent donc une hydrolyse préalable dans le tube digestif. Des travaux très récents ont montré que, contrairement à ce que l’on pensait, ce n’est pas la lipase sels biliaires-dépendante, aussi appelée carboxyl ester hydrolase, qui est responsable de l’hydrolyse des rétinyl esters dans la lumière intestinale (van Bennekum et al., 1999 ; Weng et al., 1999), mais ce sont la lipase pancréatique classique et la lipase pancréatique apparentée de type 2 (PLRP2) (Reboul et al., 2006a). Il semble aussi qu’une partie des rétinyl esters non hydrolysée dans la lumière intestinale puisse être hydrolysée par une phospholipase de type B présente au niveau de la bordure en brosse des entérocytes.

L’absorption du rétinol n’est pas passive aux concentrations nutritionnelles, toutefois aucun transporteur entérocytaire n’a été identifié à ce jour. En revanche, un transporteur du rétinol (STRA6) vient d’être découvert au niveau de l’épithélium pigmentaire de la rétine (Kawaguchi et al., 2007). Le β-carotène ne subit pas de transformation significative dans la lumière intestinale (Tyssandier et al., 2003). Il est incorporé dans les micelles mixtes au cours de la digestion des lipides et ainsi présenté à l’entérocyte. Pour la première fois en 2005, il a été montré que les caroténoïdes ne sont pas absorbés de manière passive comme on le pensait, mais par au moins un transporteur membranaire : le SR-BI (scavenger receptor class B type I ; Reboul et al., 2006b ; van Bennekum et al., 2005).

Après internalisation dans l’entérocyte, le rétinol est pris en charge par un transporteur cytosolique, la CRBPII (cellular retinol-binding protein II ; (Zhang et al., 2002). Le rétinol associé à la CRBPII est ensuite réestérifié par la LRAT (lecithin:retinol acyltransferase),

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alors que le rétinol qui n’est pas associé à la CRBPII, en cas d’apport à dose pharmaco- logique de vitamine A dépassant les capacités de liaison de la CRBPII, est estérifié par l’ARAT (acyl coenzyme A:retinol acyltransferase ; (Sauvant et al., 2003)). Le β-carotène est quant à lui partiellement clivé par la β-carotène 15,15’ monooxygénase 1 (BCMO1) pour donner du rétinal et/ou par la β-carotène 9’,10’ monooxygénase 2 (BCMO2) donnant des apo-caroténals. Le rétinal est réduit en rétinol par une rétinal déshydrogénase (Biesalski et al., 2007). Le rétinol issu du β-carotène rejoindrait le pool de rétinol issu des rétinyl esters alimentaires et serait pris en charge par la CRBPII pour être estérifié en rétinyl esters. Ces derniers, ainsi que le β-carotène non clivé sont incorporés dans les chylomicrons efflués par la voie lymphatique (Rucker et al. 2001). Après hydrolyse partielle des triglycérides des chylomicrons par les lipases endothéliales, les chylomicrons résiduels sont captés par le foie où ils sont internalisés. Il est important de souligner que les rétinyl esters des chylomicrons peuvent être une source significative de vitamine A pour de nombreux tissus. Les esters de rétinol amenés au foie par les chylomicrons résiduels sont hydrolysés et le rétinol est pris en charge par la CRBP I hépatique. Une partie est réesté- rifiée par la LCAT et l’ARAT pour être stockée au niveau des cellules étoilées du foie (cellules de Ito). Une autre partie est complexée à la retinol binding protein (RBP) et est sécrétée dans le plasma, approvisionnant ainsi les tissus périphériques en vitamine A (Rucker et al. 2001). Le β-carotène amené au foie par les chylomicrons est, soit stocké dans les globules lipidiques hépatiques, soit clivé en rétinal par la BCMO1 hépatique, soit incorporé dans les VLDL pour être amené vers les tissus périphériques.

Les métabolites du rétinol ont de nombreuses fonctions physiologiques. Le 11-cis rétinal est à l’origine de la transformation de l’énergie lumineuse en influx nerveux suite à sa photoisomérisation en tout-trans rétinal. Il a été montré que les deux isomères naturels de l’acide rétinoïque, le tout-trans et le 9-cis, produits dans l’organisme à partir de l’oxy- dation du rétinol, jouent un rôle fondamental sur la régulation génique. L’activité transcriptionnelle de ces deux molécules est médiée par deux familles de récepteurs nucléaires les retinoid X receptors (RXRα, RXRβ et RXRγ) et les retinoic acid receptors (RARα, RARβ et RARγ). L’acide 9-cis rétinoïque est ligand des RXRs et l’acide tout-trans rétinoïque est ligand des RARs (McGrane, 2007). Les RXRs servent de partenaires aux autres récepteurs nucléaires de classe II (thyroid hormone receptor, vitamin D receptor, peroxisome proliferator-activated receptor, chicken ovalbumin upstream promoter trans- cription factor, farnesoid x receptor…), rendant leurs effets biologiques multiples. Récem- ment, des régulations de gènes sous contrôle des acides rétinoïques, RXR ou RAR indépendantes, ont été également décrites. Plusieurs mécanismes semblent être impliqués : modulation de l’activation des extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) (Kim et al., 2006) ou de la p38 MAP kinase (Ko et al., 2007). Enfin, le statut en vitamine A semble être capable d’agir sur l’acétylation des histones et réguler ainsi l’expression de gènes (Scribner et al., 2005).

3 – VITAMINE D

La MGL apporte la vitamine D sous forme de cholécalciférol (vitamine D3). Ce vita- mère est aussi produit de manière endogène, par photoconversion du 7-déhydrocholes- térol au niveau de la peau sous l’effet des rayons ultraviolets. Le statut en vitamine D est malgré tout très souvent trop bas car la synthèse endogène n’est pas optimale dans cer- taines conditions (manque d’ensoleillement, personnes âgées en institution…), l’apport alimentaire reste donc le plus souvent indispensable.

La vitamine D est, comme les autres vitamines liposolubles, intégrée dans les micelles mixtes au cours de la digestion (Lips, 2006). À ce jour, le mode de transport transmem- branaire de la vitamine D et sa prise en charge intracellulaire restent méconnus. La vitamine D est incorporée dans les chylomicrons qui sont efflués vers la lymphe puis la circulation sanguine. Dans le compartiment sanguin, cette vitamine est transférée, selon

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un mécanisme non élucidé, à un transporteur spécifique : la vitamin D binding protein (DBP ; (White et Cooke, 2000)), tout comme la vitamine D endogène. Bien que provenant d’origines différentes, les vitamine D exogène et endogène suivent les mêmes voies métaboliques : une partie va être stockée sous forme native dans le tissu adipeux, tandis qu’une autre partie va subir une hydroxylation en position 25 (25-hydroxyvitamine D) au niveau hépatique. Ce métabolite, qui est la principale forme circulante de la vitamine D, quitte le foie, sous forme d’un complexe avec la DBP pour être stocké dans le muscle ou subir au niveau du rein une deuxième hydroxylation conduisant à la 1,25-dihydroxyvitamine D. La 25-hydroxyvitamine D peut également être hydroxylée dans le rein en 24,25- dihydroxyvitamine D. Ces deux formes circulent dans le plasma sous forme de complexe avec la DBP. Si la fonction physiologique de la 24,25-dihydroxyvitamine D reste hypothé- tique, le rôle biologique de la 1,25-dihydroxyvitamine D, qui représente la forme active de la vitamine D, est bien mieux connu.

Ce métabolite est un ligand du récepteur nucléaire vitamin D receptor (VDR ; Norman, 2006), qui après hétérodimérisation avec RXR régule l’activité transcriptionnelle d’un grand nombre de gènes (Wang et al., 2005), dont ceux impliqués dans le métabolisme phosphocalcique. Plus récemment, des propriétés anti-inflammatoires ont été attribuées à la 1,25-dihydroxyvitamine D. En effet, elle est capable de réduire l’expression du TNFα par les macrophages, ce mécanisme semble faire intervenir une diminution de l’activité du facteur nucléaire κB (NF-κB ; Cohen-Lahav et al., 2007), impliqué dans les processus inflammatoires. De plus, il existe une forte corrélation inverse entre le taux de 25- hydroxyvitamine D circulant et le risque de développer un syndrome métabolique (Botella-Carretero et al., 2007), dont la composante inflammatoire est largement docu- mentée.

4 – VITAMINE E

Le terme générique vitamine E regroupe deux grands groupes de molécules : les tocophérols et les tocotriénols, comprenant chacun 4 vitamères (α, β, γ et δ ; Jensen et Lauridsen, 2007). Dans la MGL, on trouve essentiellement de l’α-tocophérol (plus de 95 %), le reste étant du γ-tocophérol. Ces deux vitamères sont présents naturellement sous forme non estérifiée.

La vitamine E n’est pas dégradée dans le haut du tube digestif humain (Borel et al., 2001). Elle est incorporée dans les micelles mixtes issues de la digestion des lipides et est absorbée dans le duodénum. Des résultats très récents de notre laboratoire ont mon- tré que cette absorption nécessite l’intervention du transporteur SR-BI (Reboul et al., 2006b). Il est admis que la vitamine E est incorporée sous forme libre dans les chylomicrons. Ce processus implique la MTP (microsomal triglycerides transfert protein ; Anwar et al., 2007). En cas de faible apport alimentaire de lipides ne permettant pas la sécrétion de chylomicrons, une partie de la vitamine E semble être excrétée dans les HDL d’origine intestinale par un transporteur de la famille des ATP binding cassettes : ABCA1 (Anwar et al., 2006, Reboul et al. Soumis pour publication). La vitamine E restant dans les chylomi- crons résiduels, i.e. celle qui n’a pas été échangée avec d’autres lipoprotéines ou distri- buée aux tissus périphériques lors de la lipolyse par les lipases endothéliales, est captée par le foie. L’α-tocophérol est incorporé dans les very low density lipoprotein (VLDL), selon un mécanisme non élucidé, ce qui va permettre sa distribution aux tissus périphéri- ques. Cette incorporation met en jeu l’α-tocopherol tranfert protein (α-TTP), qui possède une stéréospécificité forte pour le RRR-α-tocophérol, ce qui explique la prépondérance de ce vitamère dans le plasma et sa plus forte activité biologique in vivo (Traber, 2007).

La vitamine E se répartit entre les différentes classes de lipoprotéines par des échanges dépendants de la plasma phospholipid transfer protein (PLTP). La captation de la vitamine E au niveau tissulaire pourrait faire intervenir soit le catabolisme des lipoprotéines

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sous l’action de la lipase endothéliale, soit un captage direct après endocytose des LDL ou des HDL.

En plus des effets antioxydants largement décrits, des études récentes ont montré que la vitamine E est capable de moduler l’expression de gènes via un certain nombre de voies de signalisation et de récepteurs nucléaires (Azzi, 2007). En effet, il a été décrit que l’α- et le γ-tocotriénol, ainsi que l’α- et le γ-tocophérol dans une moindre mesure, sont des ligands de pregnane X receptor (PXR), un récepteur nucléaire impliqué dans le méta- bolisme de xénobiotiques ainsi que dans le catabolisme de la vitamine E (Landes et al., 2003b). Il a aussi été mis en évidence que l’α-tocophérol agit spécifiquement comme un inhibiteur de l’activité de la protéine kinase C (PKC) via une modulation de son degré de phosphorylation (Ricciarelli et al., 1998). L’α-tocophérol est également capable de moduler les niveaux d’activation des facteurs de transcription comme NF-κB et l’activator pro- tein-1 (AP-1) (Maggi-Capeyron et al., 2001). Ces régulations géniques expliqueraient en grande partie les effets non antioxydants de la vitamine E.

5 – VITAMINE K

Cette vitamine existe sous deux formes naturelles, la vitamine K1 (phylloquinone), présente dans de nombreux aliments dont les légumes et les produits animaux, et donc les matières grasses laitières, et la vitamine K2 (ménaquinones) issue de la flore bacté- rienne. Contrairement aux autres vitamines liposolubles, les besoins réels en vitamine K ne sont pas connus avec précision (Martin, 2001), mais ils semblent toutefois être facile- ment couverts par l’alimentation puisque les cas de carences sont rares. La vitamine K1 est absorbée après incorporation dans les micelles mixtes (Rucker et al. 2001). Les mécanismes régissant cette absorption sont mal connus. La phylloquinone serait absor- bée de façon ATP-dépendante mais le transporteur n’a pas été identifié. La vitamine K est ensuite incorporée dans les chylomicrons. Il existe un stockage de la vitamine K dans le foie. Dans le compartiment plasmatique, elle est transportée dans les lipoprotéines (VLDL puis LDL) pour être distribuée aux tissus périphériques (Rucker et al. 2001).

En plus de son rôle de cofacteur de la coagulation sanguine, la vitamine K intervient également dans la formation osseuse. Cet effet semble être en partie imputable aux pro- priétés de la vitamine K à réguler positivement l’expression de gènes de cellules ostéo- blastiques dont l’ostéopontine, la phosphatase alcaline ou la matrix γ-carboxylase protein qui sont autant de marqueurs ostéoblastiques (Ichikawa et al., 2006 ; Tabb et al., 2003).

Ces effets transcriptionnels sont sous contrôle du récepteur nucléaire PXR dont la vitamine K est un ligand (Landes et al., 2003a).

6 – CONCLUSION

En conclusion, malgré l’ancienneté de leur découverte, de nouvelles données ont été acquises sur les mécanismes d’absorption et le métabolisme des vitamines liposolubles au cours de ces dernières années. Par ailleurs, les nouveaux outils de la biologie molécu- laire ont permis d’identifier de nombreux gènes régulés par ces vitamines. La poursuite de ces études permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents aux effets biologiques pléiotropiques de ces vitamines dont les produits laitiers sont un vecteur important.

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REMERCIEMENTS

Nous tenons à remercier Marie-Josèphe Amiot-Carlin pour sa relecture du manuscrit et ses critiques constructives.

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