Conception d'un formalisme de pouvoir d'arrêt équivalent et accélération graphique : des simulations Monte Carlo plus efficaces en protonthérapie

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Conception d'un formalisme de pouvoir d'arrêt

équivalent et accélération graphique: des simulations

Monte Carlo plus efficaces en protonthérapie

Thèse

Daniel Maneval

Doctorat en physique

Philosophiæ doctor (Ph. D.)

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Conception d’un formalisme de pouvoir d’arrêt

équivalent et accélération graphique: des simulations

Monte Carlo plus efficaces en protonthérapie

Thèse

Daniel Maneval

Sous la direction de:

Philippe Després, directeur de recherche Benoît Ozell, codirecteur de recherche

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Résumé

En radiothérapie, la planification de traitement correspond à l’optimisation de la balistique pour administrer la dose prescrite aux lésions à traiter, tout en minimisant les doses colla-térales reçues par les tissus sains. L’algorithme de calcul de dose qui est au cœur de cette simulation numérique se doit d’être précis et efficace. L’antagonisme de ces deux compétences a abouti au développement d’algorithmes analytique rapides dont l’amélioration de la préci-sion dosimétrique a, de nos jours, atteint sa limite. L’exactitude de l’algorithme de calcul de dose est particulièrement importante en protonthérapie pour exploiter pleinement le potentiel balistique des protons. La méthode Monte Carlo de transport de proton est la plus précise mais également la moins efficace.

Cette thèse a pour sujet le développement d’une plateforme Monte Carlo de calcul de dose suffisamment efficace pour envisager son utilisation en routine clinique. L’objectif principal du projet est d’accélérer le transport Monte Carlo de protons sans compromettre la précision des dépôts de dose. Pour ce faire, deux voies de recherche ont été exploitées. La première a consisté à établir une nouvelle méthode de réduction de variance nommée formalisme du pouvoir d’arrêt restreint équivalent (formalisme Leq). Cette technique améliore significativement la complexité algorithmique temporelle rendue constante (O(1)) au lieu de linéaire (O(n)) des algorithmes Monte Carlo actuels. La seconde voie de recherche s’est attardée à l’utilisation des processeurs graphiques pour améliorer la vitesse d’exécution du transport Monte Carlo de protons. La plateforme développée, nommée pGPUMCD, réalise le transport des protons sur des proces-seurs graphiques au sein de géométries voxelisées. Dans pGPUMCD, les techniques d’interactions condensées et ponctuelles sont considérées. Les interactions inélastiques de faibles portées sont modélisées par la décélération continue du proton à l’aide du formalisme Leq, et les interac-tions élastiques par la diffusion coulombienne multiple. Les interacinterac-tions ponctuelles modélisées sont les interactions inélastiques, les intéractions nucléaires élastiques et non-élastiques proton-noyaux. pGPUMCD est comparé à Geant4, et les procédés physiques implémentés sont validés les uns après les autres. Pour les cas cliniques de calcul de dose, 27 matériaux sont définis pour la segmentation des tissus du scanner tomodensitométrique.

L’exactitude dosimétrique du formalisme Leq est meilleure que 0.31% pour divers milieux allant de l’eau à l’or. Les gains d’efficacité intrinsèque au formalisme Leq sont supérieurs

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à 30 : entre 100 et 630 à précisions dosimétriques similaires. Combiné à l’accélération du GPU, le gain d’efficacité est d’un ordre de grandeur supérieur à 105_{. pGPUMCD concorde à} Geant4 à moins de 1% jusqu’au pic de Bragg et à moins de 3% dans sa pénombre distale, pour différentes configurations de simulations allant des milieux homogènes jusqu’aux cas cliniques. De plus, 99.5% des points de dose passent le critère 1% et les portées de prescription concordent avec celles de Geant4 à moins 0.1%. Les temps de calcul de pGPUMCD sont inférieurs à 0.5 seconde par million de protons transportés contre plusieurs heures avec Geant4. Les performances dosimétriques et d’efficacité de pGPUMCD lui confèrent les bonnes caractéristiques pour être employé dans un environnement de planification dosimétrique clinique. L’apport médical attendu est un meilleur contrôle sur les doses administrées, ce qui permet une réduction significative des marges et des toxicités des traitements.

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Abstract

In radiotherapy, treatment planning is the optimization of the ballistics to administer the prescribed dose to the treated lesions while minimizing collateral doses received by the healthy tissue. The algorithm of the dose calculation is at the heart of this numerical simulation. It must be precise and computationally efficient. The antagonism of these two features has led to the development of rapid analytical algorithms whose improvement in dosimetric accuracy has nowadays reached its limit. The accuracy of the dose calculation algorithm is particularly important in proton therapy to fully exploit the ballistic potential of protons. The Monte Carlo proton transport method is the most accurate but also the least efficient.

This thesis deals with the development of a Monte Carlo dose calculation platform that is sufficiently effective to consider its use in clinical routine. The main objective of the project is to accelerate the Monte Carlo proton transport without compromising the precision of the dose deposition. To do this, two lines of research have been exploited. The first was to establish a new variance reduction technique called the equivalent restricted stopping power formalism (formalism Leq). This technique significantly improves the algorithmic time complexity made constant (O(1)) instead of linear (O(n)) for the current Monte Carlo algorithms. The second line of research focused on the use of graphics processing units to improve the execution speed of the proton Monte Carlo transport.

The developed platform, named pGPUMCD, transports protons on graphic processors in a vox-elized geometry. In pGPUMCD, condensed and discrete interaction techniques are considered. The inelastic low-range interactions are modeled with a continuous proton slowing down using the Leq formalism and the energy straggling is considered. The elastic interactions are based on the multiple Coulomb scattering. The discrete interactions are the inelastic interactions, the nuclear elastic and the non-elastic proton-nuclei interactions. pGPUMCD is compared to Geant4 and the implemented physical processes are validated one after the other. For the dose calculation in a clinical context, 27 materials are defined for the tissue segmentation from the CT scan.

The dosimetric accuracy of the Leqformalism is better than 0.31% for various materials ranging from water to gold. The intrinsic efficiency gain factors of the Leq formalism are greater than 30, between 100 to 630 for a similar dosimetric accuracy. Combined with the GPU acceleration,

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the efficiency gain is an order of magnitude greater than 105_{. Dose differences between pGPUMCD} and Geant4 are smaller than 1% in the Bragg peak region and below 3% in its distal fall-off for the different simulation configurations with homogeneous phantoms and clinical cases. In addition, 99.5% of the dose points pass the criterion 1% and the prescribing ranges match with those of Geant4 at less than 0.1%. The computing times of pGPUMCD are below 0.5 seconds per million of transported protons compared to several hours with Geant4. The dosimetric and efficiency performances of pGPUMCD make it a good candidate to be used in a clinical dosimetric planning environment. The expected medical benefit is a better control of the delivered doses allowing a significant margin and toxicity reductions of the treatments.

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Table des matières

Résumé iii

Abstract v

Table des matières vii

Liste des tableaux xii

Liste des figures xiv

Remerciements xxi

Avant-propos xxiii

Introduction 1

0.1 Positionnement global de la thèse . . . 2

0.2 Traitements en protonthérapie. . . 3

0.2.1 Intérêt curatif des protons . . . 4

0.2.2 Indications thérapeutiques. . . 12

0.2.3 Administration du traitement . . . 15

0.3 Logiciel de planification de traitement . . . 19

0.3.1 Simulation de référence : simulation Monte Carlo . . . 19

0.3.2 Algorithmes Monte Carlo de références. . . 20

0.3.3 Algorithme du faisceau pinceau . . . 20

0.3.4 Portée de prescription R90 et R80 . . . 21

0.3.5 Incertitudes sur la portée de prescription : limitations du faisceau pinceau . . . 21

0.4 Problématique dosimétrique en protonthérapie. . . 24

0.5 Transport Monte Carlo de protons . . . 24

0.5.1 Fonction de répartition. . . 25

0.5.2 Échantillonnage. . . 25

0.5.3 Sections efficaces et libre parcours moyen . . . 25

0.5.4 Échantillonnage du transport de protons . . . 27

0.6 Incertitude associée au transport Monte Carlo . . . 28

0.6.1 Estimateurs non biaisés de la moyenne et de la variance . . . 29

0.6.2 Estimateur non biaisé de l’écart type . . . 29

0.6.3 Incertitude sur la dose . . . 30

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0.7.1 Gain d’efficacité par méthodes de réduction de variance . . . 30

0.7.2 L’approximation de décélération continue : CSDA. . . 30

0.7.3 Gain d’efficacité par accélération matérielle : le processeur graphique 31 0.8 État de l’art des simulations Monte Carlo sur GPU . . . 35

0.8.1 Code de calculs de dose par transport Monte Carlo de photons et d’électrons . . . 35

0.8.2 Code de calculs de dose par transport Monte Carlo de protons . . . 38

0.9 Description du projet de recherche . . . 40

0.9.1 Mise en contexte . . . 40

0.9.2 Objectifs du projet . . . 40

0.9.3 Plan de la thèse . . . 41

1 Vers le formalisme Leq pour le CSDA 45 1.1 Introduction. . . 45

1.2 Interactions coulombiennes . . . 45

1.2.1 Interaction inélastique . . . 46

1.2.2 Interaction élastique . . . 47

1.3 Interactions inexistantes en protonthérapie . . . 48

1.3.1 Rayonnement de freinage . . . 48

1.3.2 Annihilation . . . 48

1.4 Pouvoir d’arrêt . . . 48

1.4.1 Pouvoir d’arrêt nucléaire. . . 49

1.4.2 Pouvoir d’arrêt radiatif . . . 49

1.4.3 Pouvoir d’arrêt collisionnel . . . 51

1.5 Expression analytique du pouvoir d’arrêt collisionnel . . . 53

1.5.1 Pouvoir d’arrêt collisionnel pour les électrons et les positrons . . . . 53

1.5.2 Pouvoir d’arrêt collisionnel pour les ions . . . 53

1.5.3 Termes correctifs de l’équation de Bethe et Bloch . . . 54

1.6 Pouvoir d’arrêt collisionnel restreint L . . . 56

1.6.1 Intérêt et provenance de L. . . 56

1.6.2 L pour les électrons et les positrons . . . 58

1.6.3 L pour les ions . . . 58

1.6.4 L pour les protons . . . 58

1.7 Intégration du CSDA aux techniques Monte Carlo . . . 59

1.7.1 Sélection du pas de déplacement . . . 59

1.7.2 Calcul de la perte d’énergie moyenne . . . 59

1.7.3 CSDA dans EGSnrc . . . 59

1.7.4 CSDA dans Geant4 . . . 60

1.8 Impacts des paramètres CSDA de Geant4 et configurations des simulations 62 1.9 Conclusion et problématique associée au CSDA . . . 64

2 Amélioration de l’efficacité des calculs de dose pour les protons avec un formalisme de pouvoir d’arrêt restreint équivalent 65 2.1 Introduction. . . 65

2.2 Le formalisme Leq . . . 66

2.2.1 Intérêts . . . 66

2.2.2 Définition des espaces des énergies et des distances . . . 67

(9)

2.2.4 Interprétation géométrique . . . 69

2.2.5 Dérivées du pouvoir d’arrêt restreint . . . 70

2.3 Matériels et méthodes . . . 73

2.3.1 Tables de correspondances pour Leq et pour . . . 73

2.3.2 Implémentation du formalisme Leq dans pGPUMCD . . . 77

2.3.3 Modélisation des électrons δ dans pGPUMCD. . . 77

2.3.4 Configuration générale des simulations . . . 78

2.3.5 Configuration de Geant4 . . . 79

2.3.6 Validation et comparaison . . . 79

2.4 Résultats . . . 80

2.5 Le formalisme Leq, une nouvelle méthode de réduction de variance . . . 82

2.6 pGPUMCD et formalisme Leq . . . 83

2.6.1 Électrons δ . . . 83

2.6.2 L et ses dérivées . . . 85

2.6.3 Ajustement de l’énergie de coupure Tmin e . . . 85

2.7 Expressions analytiques possibles pour Leq . . . 87

2.7.1 Nomenclature des expressions de Leq . . . 87

2.7.2 Méthode de comparaison des grandeurs Leq . . . 87

2.7.3 Propagations des erreurs et comparaisons des règles de quadratures . 88 2.7.4 Influence du terme d’erreur pour la règle du point médian de la formule de Newton-Cotes . . . 91

2.8 Formalisme Leq et particules chargées . . . 91

2.9 Conclusion . . . 93

3 Dispersion énergétique et diffusion coulombienne 95 3.1 Introduction. . . 95

3.2 Dispersion énergétique . . . 95

3.2.1 Origine . . . 95

3.2.2 Modèles analytiques . . . 96

3.2.3 Domaine de validité . . . 98

3.2.4 Dispersion énergétique dans Geant4 . . . 99

3.2.5 Dispersion énergétique dans pGPUMCD . . . 100

3.3 Diffusion coulombienne multiple. . . 101

3.3.1 Théories . . . 101

3.3.2 Diffusion coulombienne multiple dans Geant4 . . . 106

3.3.3 Diffusion coulombienne multiple dans pGPUMCD . . . 106

3.4 Validation des procédés électromagnétiques de pGPUMCD. . . 108

3.4.1 Configurations des simulations . . . 108

3.4.2 Impact des paramètres CSDA avec la dispersion énergétique/la dif-fusion coulombienne multiple et configurations de Geant4 . . . 110

3.4.3 Distributions de dose et temps de calculs . . . 114

3.5 Résultats . . . 114 3.5.1 Distributions de dose. . . 114 3.5.2 Temps de calcul . . . 125 3.6 Discussion . . . 126 3.6.1 Dispersion énergétique . . . 126 3.6.2 Diffusion coulombienne . . . 126

(10)

3.6.4 Accès concurrents en écriture des processus légers . . . 130

4 Interactions nucléaires 133 4.1 Introduction. . . 133

4.2 Les modèles théoriques de réactions nucléaires à basse énergie . . . 134

4.2.1 Les modèles composé et direct . . . 134

4.2.2 Les modèles pré-équilibres . . . 135

4.2.3 Le modèle optique . . . 136

4.2.4 Propriétés de la structure nucléaire et limitations . . . 136

4.3 Les modèles Geant4 d’interactions nucléaires pour la protonthérapie . . . . 137

4.3.1 Le modèle Geant4 de cascades intranucléaires binaires . . . 137

4.3.2 Modèle de cascade intranucléaire de Bertini . . . 141

4.3.3 Modèle pré-composé . . . 141

4.3.4 Modèle d’équilibre . . . 142

4.3.5 Impact dosimétrique du modèle d’interactions nucléaires non-élastiques de Geant4 : choix de la liste physique . . . 142

4.4 Données nucléaires en protonthérapie . . . 143

4.4.1 Méthode d’obtention des données du rapport 63 de l’ICRU . . . 144

4.4.2 Définitions des grandeurs physiques. . . 144

4.4.3 Recommandations de l’ICRU . . . 145

4.4.4 Composition atomique du corps humain . . . 145

4.5 Interactions nucléaires élastiques dans pGPUMCD . . . 146

4.5.1 Décomposition de la section efficace élastique . . . 146

4.5.2 Section efficace différentielle angulaire . . . 147

4.5.3 Échantillonnage de la direction de diffusion par rejet . . . 148

4.5.4 Angle de diffusion dans le référentiel du laboratoire . . . 148

4.5.5 Énergies du noyau de recul et du proton diffusé . . . 149

4.6 Interactions nucléaires non-élastiques dans pGPUMCD . . . 149

4.6.1 Section efficace d’interactions non-élastiques . . . 150

4.6.2 Mécanismes de générations et transport des particules secondaires . 150 4.6.3 Angle de diffusion des protons secondaires . . . 153

4.7 Configurations des simulations pour la validation des procédés nucléaires de pGPUMCD . . . 158

4.8 Configurations de pGPUMCD pour les cas cliniques . . . 158

4.9 Résultats . . . 160

4.9.1 Interactions nucléaires élastiques . . . 160

4.9.2 Interactions nucléaires non-élastiques . . . 165

4.9.3 Toutes les interactions électromagnétiques et nucléaires . . . 170

4.9.4 Temps de calcul . . . 178

4.10 Discussion . . . 180

4.10.1 Interactions nucléaires non-élastiques . . . 180

4.10.2 pGPUMCD comparé à la littérature . . . 183

Conclusion 187

(11)

B Étude de l’impact des paramètres CSDA de Geant4 193

C Équations intégrales du formalisme Leq 197

C.1 Provenance et lien entre l’espace ∆E et l’espace s . . . 197

C.2 Lien géométrique et analytique entre Leq et L . . . 198

D Régle de Simpson et dérivées additionnelles 199

E Composition chimique des tissus humains et grandeurs physiques 201

(12)

Liste des tableaux

0.1 Incertitudes de portée liées à l’algorithme de calcul de dose . . . 22

1.1 Configurations des simulations Geant4, paramètres CSDA, temps de calculs et erreurs relatives . . . 62

2.1 Définition des espaces des distances et des énergies du formalisme Leq . . . 68

2.2 Propriétés des matériaux et énergies de coupures utilisés. . . 73

2.3 Comparaisons des doses et des portées entre Geant4 et pGPUMCD . . . 80

2.4 Comparison des gains d’efficacités entre Geant4, (pGPUMCD -L) et le formalisme Leq (pGPUMCD-Leq) . . . 82

2.5 Expressions de Leq dérivées de différentes formules de quadratures tradition-nelles et de Newton-Cotes . . . 87

3.1 Illustrations des fantômes Ia, Ib et II.. . . 109

3.2 Configurations des simulations pour la validation des procédés électromagnétiques. 110 3.3 Impact des paramètres CSDA de Geant4 par défaut sur la dose, avec tous les procédés électromagnétiques . . . 110

3.4 Configurations des simulations Geant4 pour les procédés électromagnétiques, paramètres CSDA et temps de calculs pour l’os à 230 MeV. . . 111

3.5 Comparaisons en doses et en portées entre Geant4 et pGPUMCD en considérant la dispersion énergétique . . . 115

3.6 Comparaisons en doses et en portées entre Geant4 et pGPUMCD en considérant la diffusion coulombienne . . . 121

3.7 Temps de calcul Geant4 et pGPUMCD des procédés électromagnétiques . . . 125

3.8 Temps de calcul Geant4 et pGPUMCD des procédés électromagnétiques pour des fantômes hétérogènes . . . 125

3.9 Impact temporel et sur la dose des procédés électromagnétiques de pGPUMCD. . . 128

4.1 Configurations des simulations pour la validation des procédés nucléaires. . . . 159

4.2 Conversion des nombres CT en compositions atomiques . . . 159

4.3 Comparaisons en doses et en portées entre Geant4 et pGPUMCD en considérant l’interaction nucléaire élastique . . . 160

4.4 Comparaisons en doses et en portées entre Geant4 et pGPUMCD en considérant l’interaction nucléaire non-élastique . . . 166

4.5 Comparaisons en doses et en portées entre Geant4 et pGPUMCD en considérant toutes les interactions . . . 171

4.6 Temps de calcul Geant4 et pGPUMCD avec l’interaction nucléaire élastique et l’interaction nucléaire non élastique . . . 179

(13)

4.7 Temps de calcul Geant4 et pGPUMCD avec toutes les interactions pour les milieux

homogènes . . . 179

4.8 Temps de calcul Geant4 et pGPUMCD des procédés nucléaires pour les fantômes

et les cas cliniques . . . 180

E.1 Proportion des atomes constituant le corps humain de l’individu de référence . . 202

E.2 Masse volumique (ρ), densité électronique (ne) et potentiel d’ionisation (I) de

matériaux caractéristiques en radiothérapie . . . 203

E.3 Compositions chimiques des tissus et matériaux . . . 203

(14)

Liste des figures

0.1 Rendements en profondeur avec des rayons X et des protons . . . 4

0.2 Comparaisons de plans de traitements avec des rayons X et des protons . . . . 5

0.3 Brisure simple brin d’ADN par un effet direct et un effet indirect . . . 6

0.4 Illustration de l’OER, courbe de survie . . . 7

0.5 Illustration du transfert d’énergie linéaire . . . 8

0.6 Illustration des effets du fractionnement sur les courbes de survies cellulaires. . 9

0.7 Illustration de la RBE à l’aide des courbes de survies cellulaires . . . 10

0.8 RBE des ions en fonctions du transfert d’énergie linéaire . . . 10

0.9 Pics de Bragg et RBE en fonction de la profondeur . . . 11

0.10 Cyclotron isochrone de l’Institut Paul Scherrer . . . 16

0.11 Synchrocyclotron embarqué sur un bras isocentrique rotatif . . . 16

0.12 Synchrotron pour la protonthérapie . . . 17

0.13 Modalité de traitement par balayage passif. . . 18

0.14 Modalité de traitement par la méthode active de balayage . . . 18

0.15 Comparaison des distributions de doses entre la méthode passive et active . . . 19

0.16 Illustration de la portée de prescription R80 . . . 21

0.17 Comparaison des distributions de doses dans une géométrie complexe . . . 22

0.18 Marges cliniques sur la portée de prescription en protonthérapie et incertitudes. 23 0.19 Évolution de la puissance de calcul des CPU et GPU . . . 31

0.20 Éléments constituant un GPU . . . 32

0.21 Impact des différents procédés physiques sur le pic de Bragg . . . 42

0.22 Impact des procédés électromagnétiques et nucléaires sur un plan central de dose 43 1.1 Collisions des particules chargées avec les atomes . . . 46

1.2 Illustration des interactions électromagnétiques proton-atome . . . 46

1.3 Pouvoir d’arrêt des électrons dans l’eau . . . 50

1.4 Pouvoir d’arrêt des protons dans l’eau . . . 50

1.5 Fonction Geant4 de limitation du pas à la volée . . . 61

1.6 Pics de Bragg obtenus avec Geant4 pour des protons de 230 MeV dans l’eau et erreurs relatives associées . . . 63

1.7 Comparaison des approches de Geant4, d’EGSnrc et du formalisme Leq pour le calcul de la perte d’énergie moyenne, avec s représentant le pas. . . 64

2.1 Illustration de l’apport du formalisme Leq par rapport aux algorithmes Monte Carlo actuels . . . 67

2.2 Illustration de Leq dans l’espace des distances . . . 70

2.3 Pouvoir d’arrêt restreint des protons dans l’eau et dérivées (L, L0 _{et L}00_{) en} fonction de l’énergie cinétique . . . 72

(15)

2.4 Surfaces Leq pour l’eau et l’or . . . 74

2.5 Sections transversales des surfaces Leq . . . 75

2.6 Sections transversales des surfaces . . . 76

2.7 Pics de Bragg et erreurs pour différents milieux et différentes énergies . . . 81

2.8 Tmax e et portée CSDA dans l’eau en fonction de l’énergie . . . 83

2.9 Différence entre le pouvoir d’arrêt restreint et non restreint L pour différentes portées de coupures (Tmin e ) en fonction de l’énergie . . . 84

2.10 LGeant4 et LGeant4− CL pour l’eau, le cuivre et l’or . . . 86

2.11 Comparaison de la justesse des quadratures du point médian en fonction de l’énergie cinétique . . . 89

2.12 Comparaison de la justesse des quadrature du point médian de Newtons Côtes et celles de Simpsons, en fonction de l’énergie cinétique. . . 90

2.13 Minorants (a, b) majorants (c, d) de l’erreur relative sur le calcul de la perte d’énergie moyenne avec la méthode du rectangle utilisant L (a, c) et celle avec le formalisme Leq (b, d). La légende représente la taille du pas s. . . 92

3.1 Fonctions de dispersions F pour des protons de 10 MeV dans l’eau . . . 98

3.2 Fonctions de dispersions du modèle d’Urban pour des électrons de 3 GeV dans l’argon . . . 100

3.3 Illustration de la diffusion coulombienne multiple et définition des grandeurs. . 103

3.4 Illustration des quantités utilisées, projetées dans le plan, pour décrire la diffu-sion coulombienne multiple . . . 104

3.5 Écarts types angulaires de diffusion en fonction de l’énergie et du pas . . . 105

3.6 Différence de distributions angulaires mesurée et théoriques pour des particules α de 5 MeV traversant 1 µm d’or . . . 107

3.7 Pics de Bragg obtenus avec Geant4, pour des protons de 230 MeV dans l’eau, en considérant tous les procédés électromagnétiques . . . 111

3.8 Pics de Bragg obtenus avec Geant4, pour des protons de 230 MeV dans l’os, en considérant tous les procédés électromagnétiques . . . 112

3.9 Différence en dose obtenue avec Geant4, pour des protons de 230 MeV dans l’eau, en considérant tous les procédés électromagnétiques . . . 113

3.10 Validation du modèle de dispersion énergétique : pics de Bragg et erreurs associées 115 3.11 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 70 MeV dans le poumon. . . 117

3.12 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 230 MeV dans l’os. . . 117

3.13 Pics de Bragg et erreurs relatives sur la dose du plan central de dose à 100 MeV pour l’eau (a), et à 230 MeV pour le cuivre et l’or (b-c). . . 118

3.14 Profils de dose latérale en milieu de champ et erreurs relatives associées pour différents milieux et différentes énergies . . . 119

3.15 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées, avec un faisceau infinitésimal de 230 MeV dans l’eau. . . 120

3.16 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées avec un faisceau infinitésimal de 200 MeV dans le fantôme Ib . . . 120

3.17 Rendements en profondeur pris sur l’axe central et erreurs relatives associées avec des faisceaux infinitésimaux . . . 121

(16)

3.18 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 230 MeV dans le fantôme Ia composé d’hétérogénéités longitudinales : couches d’eau, de

poumon (P) et d’os. . . 122

3.19 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 200 MeV

dans le fantôme II composé d’une hétérogénéité latérale (H L). . . 122

3.20 Rendements en profondeur pris sur l’axe central et erreurs relatives associées

pour les fantômes hétérogènes . . . 123

3.21 Profils de dose latérale en milieu de champ et erreurs relatives associées pour

les fantômes hétérogènes . . . 124

3.22 Déplacements latéraux des protons en fonction de l’énergie et à pas fixes . . . . 127

3.23 Rendement en profondeur pris sur l’axe central, profil à la profondeur du

maxi-mum et erreurs relatives associées, en considérant le déplacement latéral . . . . 128

dans fantôme Ia, en considérant le déplacement latéral . . . 129 4.1 Séquence schématique d’interactions nucléaires non-élastiques . . . 138

4.2 Comparaison des doses dans l’eau à 230 MeV entre trois modèles d’interactions

nucléaires non-élastiques de Geant4. . . 143

4.3 Sections efficaces élastiques totales et nucléaires . . . 147

4.4 Sections efficaces non-élastiques microscopiques par noyaux atomiques . . . 150

4.5 Contribution en dose des particules secondaires pour des protons de 200 MeV . 151

4.6 Énergies de liaison par nucléon des noyaux atomiques . . . 152

4.7 Fonctions densités de probabilités des protons secondaires émis lors

d’interac-tions nucléaires non-élastiques à 250 MeV . . . 155

d’interac-tions nucléaires non-élastiques à 200 et 150 MeV . . . 156

d’interac-tions nucléaires non-élastiques à 100 et 50 MeV . . . 157

4.10 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 70 MeV dans le poumon en considérant les interactions électromagnétiques et les interactions

nucléaires élastiques. . . 161

4.11 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 100 MeV dans l’eau en considérant les interactions électromagnétiques et les interactions

4.14 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 230 MeV dans l’os en considérant les interactions électromagnétiques et les interactions

4.15 Profils de dose latérale en milieu de champ à la profondeur du maximum de

dose avec les interactions nucléaires élastiques . . . 164

4.16 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 70 MeV dans le poumon en considérant les interactions électromagnétiques et les interactions

(17)

nucléaires non-élastiques. . . 166

4.20 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 230 MeV dans l’os en considérant les interactions électromagnétiques et les interactions

dose avec les interactions nucléaires élastiques . . . 169

4.22 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées à 70 MeV dans

le poumon en considérant toutes les interactions. . . 171

dans l’eau en considérant toutes les interactions. . . 172

dans l’os en considérant toutes les interactions. . . 173

dose en considérant toutes les interactions . . . 174

4.28 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées pour un faisceau infinitésimal de 200 MeV impactant le fantôme Ib présentant des hétérogénéités

longitudinales. . . 175

4.29 Pics de Bragg, plan central de dose et erreurs relatives associées pour un faisceau infinitésimal de 200 MeV en circulaire de rayon 0.5 cm impactant le fantôme II

présentant des hétérogénéités latérales. . . 175

4.30 Profils de dose latérale en milieu de champ et erreurs relatives associées pour

les fantômes hétérogènes en considérant toutes les interactions. . . 176

4.31 Plan central de dose de Geant4 et de pGPUMCD avec les erreurs relatives associées pour des faisceaux infinitésimaux et énergétiquement gaussiens de 100 MeV

(direction Y) et 110 MeV (direction X) impactant le fantôme CIRS tête. . . 177

4.32 Plan central de dose de Geant4 et de pGPUMCD, pic de Bragg et erreurs relatives associées avec un faisceau oblique et gaussien de 120 MeV impactant le fantôme

CIRS poumon. . . 178

d’interac-tions nucléaires non-élastiques pour le fer et le cuivre . . . 181

4.34 Comparaisons des modèles paramétriques décrivant les fonctions densités de probabilités des protons secondaires émis lors d’interactions nucléaires

non-élastiques . . . 182

B.1 Influence de la restriction du pas défini par l’utilisateur de Geant4 sur la dose . 194

(18)

(19)

À mes grands parents, Au Pr. Daniel Chassagne.

(20)

(21)

Remerciements

Cette thèse de doctorat fut une enrichissante aventure humaine transatlantique et scientifique. Elle représente également un dur labeur dont je retire une grande satisfaction et fierté suite aux travaux accomplis. L’aboutissement de ces recherches découle de nombreuses personnes sans qui rien n’aurait été possible.

Je remercie chaleureusement Philippe Després de m’avoir accueilli dans son laboratoire, d’avoir été mon directeur de recherche et de m’avoir soutenu dans ma démarche d’accomplir ce docto-rat de physique. J’ai pu bénéficier de toute la latitude nécessaire pour exprimer et développer mes idées de recherche en toute liberté. Merci également d’avoir toujours été présent dans les étapes clés de mon doctorat et pour les critiques judicieuses lors de mes travaux de pu-blications. Je tiens également à remercier Benoît Ozell pour son travail de codirection, les enrichissants échanges et conseils prodigués lors de nos rencontres et appels. Je souhaite en-suite remercier les professeurs du groupe de recherche en physique médicale de l’université Laval pour les productives remarques lors des traditionnelles réunions du GPRM ainsi que ses étudiants pour les pauses cafés et brainstorming avec une pensée particulière pour Andrea, Charles, Haydee, Cédric et Romain.

Je remercie ma famille, ma soeur Véronique et mes frères Pascal et David pour leur complicité, leur affection et leur soutien. Je ne pourrai jamais oublier que David m’a donné le goût des mathématiques et un support inconditionnel dans mes aventures anglaises et québécoises. Je remercie mes beaux parents, Centine et Antoine, pour leur hospitalité pendant la fin de ma thèse, en y associant également Franck et Joséphine pour les nombreuses heures passées dans leurs appartements lors de la rédaction de ce manuscrit. Enfin, je remercie profondément mes parents, Chantal et Pierre, pour leur indéfectible soutien et pour m’avoir aussi permis, de par leur labeur et leur apport éducatif, de réaliser mes projets. Je les associe grandement à ce manuscrit pour leurs relectures.

J’adresse à ma femme, Anne, de profonds remerciements pour m’avoir suivi dans cette aven-ture, m’avoir épaulé et m’avoir donné l’un des plus beaux cadeaux au monde : Pablo, notre fils.

(22)

(23)

Avant-propos

Les travaux de ce doctorat ont mené à deux publications [1,2]. La première publication est une création originale de mon doctorat que j’ai nommée le formalisme du pouvoir d’arrêt restreint équivalent [1]. La seconde publication présente pGPUMCD, un code de calculs de dose que j’ai développé lors de mon doctorat [2]. pGPUMCD réalise le transport Monte Carlo de protons sur processeurs graphiques et utilise le formalisme du pouvoir d’arrêt restreint équivalent. Pour ces deux publications, tous les coauteurs ont participé à l’élaboration du plan de recherche, à l’analyse des résultats et ont pris part à la révision du manuscrit.

(24)

Introduction

En 2012, le fardeau mondial du cancer a été estimé à 14,1 millions de nouveaux cas et à 8,2 millions de décès [3], contre respectivement 12,7 millions et 7,6 millions en 2008 [4]. Considéré en une seule entité, le cancer devient la première cause de mortalité dans le monde devant les maladies cardiaques (7,4 millions) et les accidents vasculaires cérébraux (6,7 millions) [3]. Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués dans le monde sont ceux du poumon (13,0% du total), du sein (11,9%), le cancer colorectal (9,7%) et de la prostate (7,9%). Les causes les plus fréquentes de décès par cancer étaient les cancers du poumon (19,4% du total), du foie (9,1%), de l’estomac (8,8%) et les cancers colorectaux (8,5%) [3]. En 2016 au Canada, 202 400 nouveaux cas de cancers ont été diagnostiqués et 78 800 personnes sont décédées suite à un cancer [5].

Arsenal thérapeutique

Le terme cancer définit une maladie qui a pour mécanisme une prolifération anarchique, in-contrôlée et incessante des cellules d’un tissu. Elles peuvent diffuser dans l’organisme à travers le système sanguin et lymphatique pour envahir d’autres organes. La phase de diagnostic a pour but de déterminer le stade de la maladie et l’histologie de la tumeur car ceux-ci jouent un rôle important dans la planification du traitement et la prédiction de l’évolution de la maladie. Les traitements reposent principalement sur la chirurgie, la chimiothérapie, l’hormonothéra-pie et la radiothéral’hormonothéra-pie. Ils peuvent être concomitants. Leurs finalités sont doubles puisqu’il faut éradiquer les cellules cancéreuses et préserver les cellules saines. En pratique, la stratégie de traitement est une décision médicale qui s’appuie en radiothérapie sur : la probabilité de contrôle tumoral et la probabilité de complications des tissus normaux.

La chirurgie permet la résection de la masse tumorale macroscopique mais son efficacité est limitée par la présence des organes en séries adjacents, par les envahissements microscopiques locaux et les délocalisations métastatiques. La chimiothérapie permet leur prise en charge tandis que l’hormonothérapie ralentit la croissance et la propagation des cellules cancéreuses en bloquant leurs récepteurs ou en modifiant les taux d’hormones dans l’organisme. La radio-thérapie permet la destruction de cellules cancéreuses au moyen d’un dépôt élevé de dose par une radiation ciblant la tumeur. Elle est efficace pour traiter les lésions microscopiques et les tumeurs non opérables n’excédant pas une certaine taille. Environ 50% des patients atteints

(25)

de cancer recevront un traitement par radiothérapie [6].

La radiothérapie consiste à administrer une quantité de radiation élevée au volume tumoral dans un but curatif et parfois palliatif. La dose a été introduite pour définir une métrique éva-luant la quantité de radiation physiquement déposée dans un milieu, pour pouvoir notamment établir une échelle de correspondance entre la quantité de radiation et la réponse thérapeutique désirée.

Dose absorbée La dose est définie comme le quotient de dε par dm, où dm est la masse de matière absorbant l’énergie moyenne dε impartie par le rayonnement ionisant [7] :

D = dε

dm. (1)

Elle s’exprime en gray (Gy) (1 Gy = 1 J/kg). L’énergie, localement perdue par les particules incidentes (primaires) lors de leur transport, est transférée à la matière par la mise en mouve-ment de particules secondaires : par ionisation à des électrons, par fluorescence ou rayonnemouve-ment de freinage à des photons et parfois même à des fragments lors de processus nucléaires. Une partie de l’énergie perdue par les particules se verra délocalisée en dehors de la masse dm par les particules qui ont une portée plus grande comme les photons, les électrons deltas ou les neutrons. Il faut donc bien différencier l’énergie effectivement perdue par la particule qui est transférée au milieu (Etr) et celle réellement absorbée (Eabs) par ce dernier.

La radiothérapie conventionnelle se décline sous deux formes : la thérapie par radiations in-ternes nommée curiethérapie ou par faisceaux exin-ternes. La curiethérapie est une méthode invasive d’implantation temporaire ou permanente de sources radioactives au sein du volume à traiter. La radiothérapie conventionnelle externe, quant à elle, utilise des faisceaux de ra-diations (photons ou électrons) extérieurs au patient qui sont focalisés sur le volume cible. Au cours des dernières décennies, les nouvelles techniques de traitement comme l’arcthérapie et la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (IMRT) ainsi que de nouveaux appareils de traitement tels le Cybernife et la tomothérapie ont amélioré significativement la conformité des traitements.

La protonthérapie est une technique de radiothérapie externe ; elle est aussi nommée radio-thérapie par faisceaux de protons. La protonradio-thérapie est une branche de l’hadronradio-thérapie qui consiste à utiliser des faisceaux d’ions comme les protons ou les ions carbones.

0.1 Positionnement global de la thèse

Ce projet de thèse s’inscrit dans le domaine de l’amélioration des traitements en protonthé-rapie. Plus précisément, il est axé sur les calculs de dose par simulations Monte Carlo, le calcul massivement parallèle haute performance et le développement d’une méthode

(26)

physico-mathématique accélératrice nommée le formalisme du pouvoir d’arrêt restreint équivalent (For-malisme Leq).

Le point de départ des travaux de ce doctorat a été GPUMCD, pour Graphics Processing Unit Monte Carlo Dose, développé par Hissoiny et al. [8], une plate-forme de calcul de dose par transport Monte Carlo de photons et d’électrons validée pour la radiothérapie convention-nelle [8–10] (voir section 0.8.1). Le travail de ce doctorat a abouti à pGPUMCD (proton GPU Monte Carlo Dose), une plate-forme de calcul de dose par transport Monte Carlo de protons exécuté sur processeurs graphiques et accéléré avec le formalisme Leq.

Trois codes semblables à pGPUMCD existent à ce jour : - gPMC développé par Jia et al. [11,12],

- le code de Wan Chan Tseung et al. [13], - FRED développé par Schiavi et al. [14].

Leurs performances (précision et efficacité) ont été comparées à celles de pGPUMCD aux cha-pitres 3et4.

Ce chapitre est une revue de la littérature introduisant la protonthérapie, l’intérêt des simu-lations Monte Carlo pour les calculs de dose en protonthérapie et la problématique actuelle autour de leur utilisation en routine clinique. Les techniques de transport Monte Carlo de protons sont ensuite présentées ainsi que les estimateurs statistiques de la simulation aboutis-sant à la notion d’efficacité. Les différents codes de transport Monte Carlo de particules sont présentés et les codes semblables à pGPUMCD sont détaillés à la section 0.8.2. À partir de la définition même de l’efficacité, les pistes de recherche sont explicitées ainsi que la démarche du projet de recherche, les objectifs et le plan du manuscrit de thèse.

0.2 Traitements en protonthérapie

En 1946, Wilson proposa d’utiliser les protons en radiothérapie compte tenu de la forme de leur rendement en profondeur et de leur intérêt balistique [15]. Huit ans plus tard, le premier site de protonthérapie au monde fut ouvert à Berkeley. En 2016, 63 centres d’hadronthérapie par protons et/ou ions carbones sont en exercice dans le monde, 32 sont en construction et d’autres sont à l’état de projet ou d’agrandissement [16,17]. En 2015 et depuis l’existence des premiers traitements, 154 203 patients ont été traités par hadronthérapie, dont 131 240 par protonthérapie, 19 376 patients par ions carbones et 3 587 patients par autres ions (pions, héliums...) [17].

(27)

0.2.1 Intérêt curatif des protons

Intérêt dosimétrique

Contrairement aux photons, les ions possèdent la particularité d’avoir une portée finie dans la matière et un dépôt maximal de dose dans la partie distale de leur parcours, phénomène nommé pic de Bragg tel qu’illustré à la figure0.1. Ils procurent donc de meilleures balistiques de traitement avec notamment une réduction de l’énergie déposée dans les tissus sains envi-ronnants d’un facteur deux à dix [18] ; moins de faisceaux sont nécessaires par rapport aux traitements d’IMRT par photons et les OAR sont mieux préservés [19,20].

(a) (b)

Figure 0.1 – Rendements en profondeur avec des rayons X et des protons, extrait de Wang et al. [21] (figure a). Différentiel de dose (en gris) pour traiter une tumeur entre un faisceau de rayon X et des pics de Bragg modulés en protonthérapie, extrait de Schild et al. [22] (figure b).

Les protons traversant la matière subissent principalement les effets de l’interaction électro-magnétique. Ils ralentissent car ils subissent une myriade d’interactions électromagnétiques inélastiques avec les électrons des atomes : c’est le pouvoir d’arrêt. Par ailleurs, ils subissent de nombreuses déviations par interactions électromagnétiques élastiques avec les noyaux ato-miques : c’est la diffusion. Ces deux modes d’interactions sont très fréquents. Enfin, un proton possédant l’énergie suffisante pour franchir la barrière coulombienne du noyau réalise des in-teractions élastiques ou non-élastiques avec les nucléons du noyau. Les inin-teractions nucléaires diminuent significativement la fluence particulaire et contribuent à la dose aux tissus sains en coupant net les parcours des protons primaires dans la matière. De fait, les interactions nucléaires n’ont aucun intérêt thérapeutique. Environ 20% des protons de 160 MeV subiront une telle interaction dans l’eau avant le pic de Bragg [23].

Le pouvoir d’arrêt des protons leur confère un fort potentiel balistique puisqu’ils déposent la majorité de leur énergie dans la partie distale de leur parcours à une profondeur déterminée au sein d’une zone de tissu étroite. Au-delà du pic de Bragg la dose administrée est quasi nulle, tel qu’illustré à la figure 0.1. Par ailleurs, la diffusion des protons dans les tissus humains

(28)

Figure 0.2 – Comparaisons de plans de traitements de photonthérapie et de protonthérapie pour traiter un médulloblastome et une tumeur pédiatrique cérébrale, extrait de Dinh et al. [24].

est relativement faible. Les faisceaux de protons possèdent l’avantage d’une faible dispersion latérale (pénombre) [16], contrairement aux faisceaux d’électrons. L’utilisation des protons permet principalement de réduire la dose totale reçue par le patient (voir les figures0.1et0.2). En réalité, un traitement de protonthérapie nécessite de moduler le faisceau de proton en énergie et en intensité afin de réaliser des pics de Bragg modulés (SOBP) conformés à la tumeur. De fait, la balistique de traitement est conditionnée par le choix des OARs à préserver et la minimisation de la dose intégrale déposée dans le patient.

Intérêt radiobiologique

Lésions d’acide désoxyribonucléique (ADN) : effets directs et indirects Le noyau d’une cellule a une taille d’environ 10 µm de diamètre et il contient l’information génétique sur des macromolécules d’ADN en forme de doubles brins hélicoïdaux. Les effets biologiques

(29)

des rayonnements ionisants résultent des dommages directs et indirects causés sur la molécule d’ADN (voir figure 0.3).

Figure 0.3 – Brisure simple brin d’ADN par un effet direct et un effet indirect [25]. Les effets directs sont ceux occasionnés par les particules chargées. Les effets indirects sont engendrés par les produits de la radiolyse de l’eau (radicaux hydroxyle HO._{), qui est le} consti-tuant majeur d’une cellule. Les produits de la radiolyse de l’eau sont susceptibles, en présence d’oxygène, de former de l’eau oxygénée (H2O2) ayant une forte toxicité biologique. Ainsi le taux de production des radicaux libres va dépendre du degré d’oxygénation de la cellule. Ceci est la cause majeure de la radiorésistivité des cellules cancéreuses en hypoxie qui sont significa-tivement plus radiorésitantes que des cellules bien oxygénées [26]. De plus, la présence de 0.1 à 1% de cellules hypoxiques suffit à rendre la tumeur radiorésitante [27]. Le ratio d’amélioration par effet oxygène (OER) est défini comme le rapport des doses requises pour produire le même effet biologique entre des cellules en hypoxie et des cellules oxygénées comme :

OER = Dhypoxie Dnormoxie

. (2)

En pratique, des courbes de survie cellulaire sont nécessaires pour déterminer l’OER (voir figure 0.4).

(30)

Figure 0.4 – Courbes de survie in vitro de cellules hypoxiques et normoxiques exposées aux rayons X illustrant l’OER, extrait de Churchill et al. [28].

Action des radiations à l’échelle cellulaire Lors de la mitose, la cellule est capable de réparer certaines cassures simples brins. Néanmoins, ces dernières peuvent parfois causer des mutations qui peuvent être à l’origine de risques stochastiques potentiels (les cancers radio-induits). En revanche, les cassures sur les deux brins de l’ADN entraînent, lors des phases du cycle cellulaire, des aberrations chromosomiques bloquant la capacité de la cellule à réaliser sa duplication [29]. On parle dans ce cas de mort cellulaire puisque la cellule ne peut pas proliférer. En augmentant la dose, on constate que la mort cellulaire par nécrose augmente exponentiellement alors que les morts cellulaires programmées (apoptose) plafonnent. L’apop-tose joue un rôle important dans le recyclage des cellules alors que la nécrose provoque des processus inflammatoires. Par ailleurs, l’existence des effets abscopal et bystander a été dé-montrée pour lesquels des dommages sont exprimés dans les cellules voisines non irradiées à proximité d’une cellule ou de cellules irradiées [30–34].

Transfert d’énergie linéaire (LET) Le transfert d’énergie linéaire correspond au transfert d’énergie au matériau voisin de la trace de la particule, par les électrons secondaires. En conséquence, on exclut des électrons secondaires de trop grande portée, i.e., avec une énergie au-dessus d’un certain seuil ∆. Soit E∆ l’énergie transférée à la matière due, de manière générale, à la mise en mouvement d’électrons d’énergie inférieure à ∆. Dans le cas de particules chargées incidentes, les électrons sont créés par les interactions électromagnétiques inélastiques. Soit dl l’épaisseur de matière traversée, le LET L∆ s’exprime [35,36] :

L∆= dE∆

dl . (3)

Cette grandeur physique caractérise la densité d’ionisation par unité de longueur (voir fi-gure 0.5).

(31)

Figure 0.5 – Densité d’ionisation dans un milieu irradié par (a) des rayons X et (b) une particule de LET élevé (carbones). Les cercles représentent des cellules à cibler et les points sont des ionisations produites le long de la trace, extrait du rapport technique n°461 de l’IAEA [27].

Les effets directs et indirects exposés précédemment dépendent du LET. Quand le LET croît les cassures des brins de l’ADN par effets directs et indirects sont plus fréquentes et la létalité augmente. Les ions de fort LET ont des propriétés radiobiologiques plus satisfaisantes car ils atténuent la différence de radiosensibilité induite par certaines phases du cycle cellulaire et ils permettent le traitement des cellules hypoxiques, qui demeurent des tumeurs radiorésistantes pour les radiations de faible LET [27].

Relation entre la dose et la réponse thérapeutique

Courbe de survie cellulaire La radiosensibilité des cellules saines ou d’origine tumorale est déterminée par la réalisation de courbes de survie après irradiation, le plus souvent par la méthode de clonage in vitro. La courbe obtenue permet de définir une équation mathématique (modèle) donnant la proportion de cellules survivantes après irradiation. La radiosensibilité est différente pour chaque lignée cellulaire. Pour une même lignée, la radiosensibilité varie selon :

- les caractéristiques cellulaires (position dans le cycle cellulaire, le degré d’oxygénation-OER, son pH...)

- la technique d’irradiation (nature et énergie du rayonnement, le fractionnement, l’étale-ment des fractions, le débit de dose utilisée).

Le modèle linéaire quadratique L’impact de la radiation sur les tissus est caractérisé par le taux de survie cellulaire. Soit S la probabilité de survie cellulaire et D la dose macroscopique en Gray reçue par les cellules. Le modèle mathématique qui ajuste au mieux les courbes de survie des cellules des mammifères (voir figure 0.4) est le plus souvent le modèle linéaire quadratique, d’équation [37,38] :

(32)

Ici α et β sont deux coefficients intrinsèques à un type de cellule, la nature de la particule irradiante et son énergie [27]. En échelle semi-logarithmique, cette courbe est biphasique ; elle comporte un épaulement et une partie distale linéaire (voir figure0.4). La mort cellulaire peut être due :

- au fait que chaque particule traversant la cellule est susceptible d’engendrer des lésions létales d’emblée, non réparables (composante α de la courbe de survie) ;

- à la conjonction, au sein d’une même cible, de deux événements sublétaux provenant de deux particules distinctes : accumulation de lésions sublétales (composante β).

Figure 0.6 – Illustration des effets du fractionnement avec des photons et des ions sur les courbes de survies cellulaires. Les courbes en pointillés représentent le taux de survie après une exposition à une seule fraction, extrait du rapport technique n°461 de l’IAEA [27]. Le rapport α

β correspond à la dose en Gray pour laquelle les mortalités sont dues en parts égales à des dommages directement létaux et à l’accumulation de dommages sublétaux. Ce rapport n’est pas caractéristique de la radiosensibilité de la lignée cellulaire étudiée, mais il renseigne sur leurs propensions à développer des effets précoces ou tardifs. Par ailleurs, la survie est augmentée par fractionnement de la dose prescrite. Les fractions peuvent être séparées par un intervalle de temps de 6 heures, ce qui est suffisant pour permettre les mécanismes de réparation cellulaire. Toutefois les effets du fractionnement sont moindres avec des particules de LET élevé comme les ions par rapport à celles de LET plus faible (voir figure0.6). D’autres modèles radiobiologiques sont développés pour affiner la prédiction des doses biologiques tels le modèle cinétique microdosimétrique (Microdosimetric Kinetic Model) [39], le modèle d’effet local (Local Effect Model) [40] et le modèle de lésion binaire en boucle géante (Giant LOop Binary LEsion) [41].

(33)

L’efficacité biologique relative

Les protons ont un effet biologique plus grand que les photons, ce qui conduit à un dépôt de dose plus faible pour le même effet biologique. L’efficacité biologique relative (RBE) est usuellement définie comme étant la dose administrée par la radiation de référence Dref (gamma du cobalt 60) sur la dose des protons Dp pour un même effet biologique usuellement pris à un taux de survie de 10% (voir figure 0.7) :

RBE = Dref Dp

. (5)

Figure 0.7 – Illustration de la RBE à l’aide des courbes de survies cellulaires, extrait de Kraft et al. [42].

Figure 0.8 – Comparaison schématique des RBE pour des ions de numéros atomiques diffé-rents. La RBE maximum des ions lourds se déplace vers les LET plus élevés et leur amplitude décroît, extrait de Kraft et al. [43].

La RBE dépend de nombreux paramètres pour un type de radiation et elle n’est pas unique. Elle varie en fonction du type de cellules, de son degré d’oxygénation et du LET qui, lui-même, varie en fonction de l’énergie cinétique de la particule et de sa nature. Parmi les ions lourds, c’est le proton qui possède la RBE la plus élevée au voisinage du LET= 25 keV µm−1_{, dans} la partie distale de son parcours [43], tel qu’illustré aux figures0.8et0.9.

(34)

Sur l’intégralité du parcours des protons, une valeur moyenne de la RBE est prise consen-suellement à 1.1 [44]. Par conséquent, la dose en protonthérapie sera environ 10% moindre que celle en photonthérapie pour obtenir la même réponse biologique. En radiothérapie par faisceaux de carbones la RBE moyenne, sur l’intégralité du parcours, est usuellement prise à la valeur 3 induisant des doses de radiations encore plus faibles. L’expérience clinique re-pose principalement sur les modalités de traitement utilisant des photons. Par conséquent, il est indispensable de convertir la dose reçue par un faisceau de protons en équivalent de dose effective reçue par des photons.

Figure 0.9 – Comparaison des pics de Bragg pour les protons, les ions carbones et les ions néons avec la valeur de la RBE locale en rouge. Pour les protons le maximum est dans la partie distale ; pour les carbones elle coïncide avec le pic de Bragg alors que le maximum est en amont pour les néons, extrait de Kraft et al. [45].

(35)

0.2.2 Indications thérapeutiques

Les indications de la protonthérapie demeurent actuellement limitées car cette technique n’est pas encore très répandue et les coûts associés sont supérieurs, en moyenne quatre fois plus pour l’investissement et 3,2 fois plus par séance, par rapport aux techniques conventionnelles [16]. Néanmoins, les études cliniques témoignent de l’intérêt des protons dans le cas des tumeurs radiorésistantes qui requièrent l’escalade des doses rendue complexe à cause d’OAR adjacents, et pour une préservation maximale de la toxicité de l’irradiation [46].

Cancers pédiatriques Une irradiation avec les techniques conventionnelles de radiothéra-pie peut être accompagnée d’effets secondaires et tardifs qui seront plus préjudiciables aux organismes en pleine croissance. La protonthérapie permet une meilleure conformité des doses au volume cible tout en épargnant davantage les tissus sains [47]. Elle est donc indiquée pour les cas de cancers pédiatriques [48] dont les plus fréquents sont :

- les médulloblastomes et les rétinoblastomes [49–51],

- les craniopharyngiomes, les épendymomes, certains gliomes [50], - les neuroblastomes [52],

- les sarcomes des tissus mous et les sarcomes d’Ewing qui sont des tumeurs radiorésis-tantes [53],

- les lymphomes [54].

Par ailleurs, il faut souligner que l’évaluation des bienfaits pédiatriques de la protonthérapie est sujette à controverse de par le manque de connaissances et de cadre théorique sur les effets tardifs et les doses biologiques. En effet, l’histogramme dose-volume pour la protonthérapie peut signifier quelque chose de sensiblement différent par rapport à l’histogramme dose-volume pour la radiothérapie par faisceaux de photons [55]. Seules les données de résultats cliniques réels, combinées avec une meilleure compréhension des différences entre la radiobiologie des protons et des photons aideront à réduire davantage les effets secondaires chez les enfants, et à exploiter le plein potentiel curatif de ces modalités [55]. Toutefois, les cancers pédia-triques peuvent préférentiellement être traités par protonthérapie pour limiter l’émergence de second cancer radio-induit [56–61]. De plus, la prise en charge de ces complications est dis-pendieuse et la protonthérapie pourrait s’avérer moins onéreuse qu’elle ne le paraît pour la cancérologie pédiatrique et des jeunes adultes. Des études médico-économiques plus étayées sont requises [16].

Mélanome de l’œil Il est avantageux de traiter le mélanome de l’œil (uvéal) ainsi que les dégénérescences maculaires et l’hémangiome choroïdien par protonthérapie pour les cas où la curiethérapie ne peut pas être employée [48], car les résultats sont comparables à une chirurgie [62] et le patient a une probabilité de garder une bonne acuité visuelle même dans le

(36)

cas de tumeurs situées à proximité du nerf optique [63,64]. De plus, on constate un fort taux de survie (80%) même pour les cas récurrents de mélanome [46,65].

Cancers du système nerveux central (encéphale et moelle épinière) La protonthé-rapie est appropriée pour traiter les gliomes, les médulloblastomes et certains types de méta-stases [66]. Les gliomes sont des tumeurs le plus souvent malignes qui sont classés par grades selon la nature des cellules cancéreuses. Les gliomes proviennent de la glie puis s’étendent en infiltrant et en comprimant le tissu cérébral sain. Les médulloblastomes sont des tumeurs malignes de la fosse postérieure de l’encéphale qui sont plus fréquentes chez l’enfant. Les cra-niopharyngiomes et les rhabdomyosarcomes sont également traités par protonthérapie. Ce sont respectivement des tumeurs de la région de l’hypophyse et des cellules mésenchymateuses. Les tumeurs de la base du crâne peuvent être traitées par protonthérapie [46,67] :

- les chordomes sont des tumeurs rares à malignité locale engendrant la compression des organes avoisinants et qui sont responsables de troubles neurologiques.

- les chondrosarcomes sont des tumeurs radiorésistantes qui nécessitent des doses d’irra-diation élevées que la radiothérapie conventionnelle seule ne permet pas de traiter. Il est également possible de traiter par protonthérapie les tumeurs cérébrales bénignes et certaines malformations artério-veineuses cérébrales [68]. Cette radiochirurgie est actuellement en net recul et des alternatives non irradiantes sont maintenant privilégiées [46].

Tumeurs de la tête et du cou La grande proximité des OAR tels le cerveau, les yeux, les nerfs optiques, la glande parotide, le tronc cérébral et la moelle épinière, rend la protonthérapie adéquate pour les traitements des tumeurs de la sphère ORL. Néanmoins, la radiothérapie conventionnelle par modulation d’intensité est la plus souvent utilisée bien qu’elle conduise à des effets secondaires déterministes plus préjudiciables pour le patient [69]. La protonthérapie est applicable pour les cas suivants :

- les tumeurs des sinus [70],

- les cancers de la bouche et du pharynx [20], - les tumeurs des glandes salivaires et du larynx.

- les carcinomes adénoïdes kystiques avec un taux de contrôle local proche de 80% [46], les sarcomes, les mélanomes et esthésioneuroblastomes [48,71,72],

- les carcinomes du nasopharynx [73].

Cancer du poumon Les tumeurs bronchiques de moindre volume, non à petites cellules, de stades T1 et T2, peuvent être efficacement traitées par résection chirurgicale ainsi que par radiothérapie [74]. La protonthérapie peut aussi être évoquée pour des tumeurs allant jusqu’à un stade 3 (T3,T4 et N0 à N3) si la chirurgie est impossible (tumeur adjacente à l’artère

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pulmonaire) [75–77]. Le contrôle local dépend de la dose déposée dans la tumeur avec un bé-néfice constaté pour l’hypofractionnement [78]. La radiothérapie est devenue incontournable pour lutter contre les carcinomes pulmonaires. Cependant l’irradiation est limitée par des dommages possibles à certaines structures sensibles induisant des risques de myélite, de pneu-mopathie radique et d’œsophagite. Dans ce contexte, les protons procurent certains avantages supérieurs à la radiothérapie stéréotaxique conventionnelle :

- obtenir de meilleures distributions de doses [79], - mieux préserver les tissus sains environnants [75,77],

- permettre l’escalade de dose dans le volume cible en minimisant les effets secondaires post-irradiation [80],

- obtenir des résultats similaires à la chirurgie et la radiothérapie stéréotaxique conven-tionnelle pour les tumeurs traitées précocement [76],

- une réduction de la toxicité muqueuse [46].

Cancer de la prostate La protonthérapie est envisagée pour les tumeurs de la prostate localisées à plus étendues (T1-T3b), sans adénopathies régionales (N0) et non métastatiques (M0) [81]. Elle est parfois utilisée en radiothérapie adjuvante après une prostatectomie. Tou-tefois, la protonthérapie de la prostate est sujette à controverse, en l’état actuel de la science, sans avantage curatif clairement établi et pour des coûts de traitements élevés [48, 82, 83]. Elle est réservée aux patients capables de financer par eux-mêmes ce traitement. De nombreux travaux ont été publiés évaluant les résultats de ce traitement sur des milliers de patients ; ils démontrent que les taux de survie ne sont pas meilleurs qu’en radiothérapie conventionnelle pour des prescriptions de doses identiques [84–86]. Néanmoins, les OAR, tels le rectum et la vessie, sont nettement moins exposés et les effets secondaires sont également moindres, tout en maintenant une excellente couverture du volume cible [87–90]. La curiethérapie préserve davantage les tissus sains et les OAR que la radiothérapie externe [91].

Autres indications La protonthérapie est également utilisée pour les cancers du pan-créas [46,92,93], les lymphomes [94,95], les carcinomes de l’œsophage, les carcinomes hépa-tocellulaires et les carcinomes rectaux si la chirurgie est impossible [46,96,97].

Conclusion Pour les cancers du poumon, de la tête et du cou, gastro-intestinaux et pédia-triques n’affectant pas le système nerveux central, les données actuelles ne permettent pas une recommandation ferme de la protonthérapie. Il faudrait auparavant mettre en œuvre davan-tage d’essais cliniques [98]. De plus, dans le cadre du cancer de la prostate et des carcinomes hépatocellulaires, la protonthérapie est efficace mais elle n’est pas meilleure que les approches avec des photons [98]. Toutefois, la littérature témoigne de la supériorité de la protonthéra-pie pour les cancers pédiatriques du système nerveux central et les irradiations craniospinales bien que des études additionnelles soient nécessaires pour aboutir à une recommandation

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systématique [16, 98]. Enfin, pour les mélanomes oculaires volumineux et les chordomes, la société américaine de radio-oncologie (ASTRO) estime que la protonthérapie est supérieure à la radiothérapie conventionnelle [98]. Par ailleurs, elle encourage grandement la recherche cli-nique en protonthérapie afin d’obtenir davantage de données évaluatives et d’élargir les essais thérapeutiques [98].

Les avantages majeurs de la protonthérapie sont de permettre l’escalade des doses en rédui-sant le nombre de faisceaux d’entrée tout en améliorant significativement la préservation des tissus sains environnants. L’ASTRO est, quant à elle, optimiste par rapport au développement planétaire potentiel de cette technique, notamment grâce à l’emploi des méthodes actives de balayage de faisceaux de protons qui accélèrent les procédures de traitement et permettent la modulation d’intensité [98]. Preuve du développement significatif de l’hadronthérapie dans le monde, les nombres totaux de patients traités depuis 1954 par protonthérapie et carbone-thérapie ont respectivement progressé de 40% et 73% entre 2012 et 2015 [17]. La place des protons dans l’arsenal de lutte contre le cancer s’élargit tout comme leurs indications théra-peutiques [46]. Signes de l’intérêt grandissant de la protonthérapie, les cas de traitements des cancers de l’œil, de la prostate, du poumon, du cerveau et du système nerveux pédiatrique font l’objet de recommandations explicites émanant de la commission internationale des unités et mesures radiologiques (ICRU) sur leur gestion et sur les protocoles à mettre en place [44].

0.2.3 Administration du traitement

Les traitements par protonthérapie nécessitent des infrastructures complexes pour la produc-tion de faisceaux de protons. En effet, elles doivent abriter le système de producproduc-tion et de transport des faisceaux, des lignes fixes ou des bras isocentriques pour l’administration de la dose, des outils de positionnement du patient, des outils de contrôles (de la sécurité, de vérification du ciblage et de la dose) ainsi que des systèmes informatiques complexes capables de gérer d’importantes bases de données de l’acquisition tomodensitométrique, la planification du traitement et sa bonne administration par la ligne médicale de faisceaux.

Production d’un faisceau de protons

Actuellement, le cyclotron et le synchrotron sont les plus compétitifs pour la production de faisceaux de protons. Ces technologies nécessitent un vide poussé dans les cavités accélératrices et dans les lignes de transport du faisceau. L’invention du cyclotron et les résultats obtenus, valurent le prix Nobel de physique à Ernest O. Lawrence en 1939.

Cyclotron Les faisceaux peuvent être produits par des cyclotrons ou des synchrocyclotrons. Leurs composants majeurs sont : une cavité radiofréquence fournissant un champ électrique fort qui accélère les protons, des aimants puissants afin de confiner la particule sur une tra-jectoire spiralée, une source de protons fournie par un gaz d’hydrogène ionisé et un système

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d’extraction quand la particule a atteint son énergie nominale. Les cyclotrons fournissent un faisceau à énergie fixe qu’il convient de dégrader pour moduler l’énergie en sortie. Des dégra-deurs en graphite sont utilisés à cet effet (système de sélection d’énergie [99]).

Figure 0.10 – Cyclotron isochrone de l’Institut Paul Scherrer qui accélère les protons à 590 MeV [100]. Les aimants sont en bleu et les quatre cavités accélératrices sont en gris foncé.

Figure 0.11 – Synchrocyclotron de 250 MeV (photo de gauche) embarqué sur un bras isocen-trique rotatif (photo de droite) [99,101].

L’utilisation des aimants supraconducteurs fournissant des champs magnétiques (B) plus in-tenses a permis de réduire la masse du cyclotron (varie en 1

B3) [99]. Les cyclotrons modernes sont donc beaucoup plus compacts maintenant avec des diamètres entre 3.5 m et 5 m [102–

104]. Par ailleurs, l’effet relativiste d’augmentation de la masse est résolu avec le cyclotron isochrone à secteurs séparés (champ magnétique variable) ou avec le synchrocyclotron par synchronisation de la fréquence cyclotron à celle du proton (fréquence du champ électrique appliqué) [99]. Pour le cyclotron isochrone, cette technique permet d’atteindre des énergies fixes de 250 MeV et plus pour les protons (590 MeV, illustré à la figure 0.10) et 400 MeV/u

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pour les carbones [102,105]. Le synchrocyclotron peut atteindre des énergies élevées : 1 GeV à Gatchina en Russie [99]. Récemment, un synchrocyclotron de 250 MeV (9 Tesla, 20 tonnes), dédié à une salle de traitement, a été directement monté sur un bras isocentrique [99] (voir figure 0.11). Cette prouesse technique contribue à rendre plus accessible la protonthérapie en limitant les coûts liés à l’infrastructure.

Synchrotron Le synchrotron est l’autre technologie mondialement utilisée pour l’accélé-ration de hadrons à des fins thérapeutiques. Son avantage est que les protons peuvent être accélérés à l’énergie voulue avec une intensité de faisceaux identique à hautes et basses éner-gies. L’espace nécessaire à cet appareil est supérieur à celui du cyclotron puisque le synchrotron mesure entre 6 et 8 m de diamètre. Un accélérateur linéaire confère aux protons des énergies typiquement comprises entre 2 MeV et 7 MeV. Des paquets de quelques millions ou milliards de ces protons sont injectés dans l’anneau du synchrotron. Ils sont ensuite accélérés et déviés dans l’anneau jusqu’à une énergie typique de traitement comprise entre 70 à 250 MeV. Les protons sont extraits pour le traitement et enfin l’anneau est déchargé des protons inutilisés. Un exemple de synchrotron est donné à la figure0.12 .

Figure 0.12 – Synchrotron pour la protonthérapie [106].

Administration de la dose

Une fois le faisceau de protons généré, il est acheminé à la salle de traitement. La ligne médicale d’administration de la dose est soit un faisceau vertical ou horizontal fixe, soit un bras isocentrique rotatif (voir figure 0.11).

Méthode passive de balayage C’est la technique du passive scattering qui consiste à intercaler des éléments dans le faisceau pour le sculpter et le conformer à la tumeur (voir figure 0.13). On a d’abord un absorbeur qui ajuste l’énergie maximale du faisceau puis les protons franchissent une roue de modulation qui permet de dégrader en temps réel l’énergie du faisceau afin d’assurer le balayage en profondeur de l’irradiation. De fines feuilles de dif-fuseurs constituées d’un matériau de numéro atomique élevé permettent d’étaler le faisceau par diffusion élastique coulombienne. Ensuite, un collimateur en laiton conforme transversa-lement le faisceau à la tumeur. Enfin, le dernier élément est le compensateur qui est constitué