© Koralie Melançon, 2021
Anomalies protéiques et lipidiques dans le cortex
cérébelleux de patients atteints du tremblement
essentiel
Mémoire
Koralie Melançon
Maîtrise en sciences pharmaceutiques - avec mémoire
Maître ès sciences (M. Sc.)
RÉSUMÉ
Le tremblement essentiel (TE) est le trouble du mouvement le plus répandu mondialement. Toutefois, malgré la prévalence et les effets délétères quotidiens associés aux symptômes moteurs du TE, sa physiopathologie reste mal comprise. Une des découvertes récentes a conduit à l'hypothèse qu’il s’agit d’un syndrome résultant d'un processus neurodégénératif du cervelet. C’est pourquoi nous nous sommes concentrés sur l’étude des protéinopathies communes et des anomalies lipidiques dans cette région cérébrale. Des tissus cervicaux humains postmortem provenant des Drs Ali et Alex Rajput de l’Université de Saskatchewan ont été utilisés lors des analyses. Des analyses par immunobuvardage de type Western ont permis d’observer une augmentation des niveaux du fragment soluble C-terminal de TDP-43 à environ 35 kDa ainsi que d’α-synucléine phosphorylée à la sérine 129 dans le cervelet du groupe TE comparativement à tous les sujets non-TE regroupés ou au groupe témoin seul. De plus, ce même fragment C-terminal de TDP-43 était positivement associé à la sévérité du TE. Par ailleurs, les analyses du profil lipidique cérébelleux des individus atteints du TE ont également montré une augmentation des concentrations en acide dihomo-𝛾-linoléique dans la phosphatidylcholine ainsi qu’une baisse en acides gras (AG) totaux, en AG saturés (dont l’acide stéarique), en ω-3 (dont l’acide docosahexaénoique (ADH)) et en ω-6 (dont l’acide arachidonique). De plus, une corrélation positive entre l’ADH et l’âge de la mort dans le TE était présente. L’ensemble de ces résultats protéiques soutient donc le possible processus neurodégénératif du TE, tandis que les études lipidiques donnent de nouvelles informations physiopathologiques en plus de proposer une nouvelle avenue thérapeutique nutritionnelle suggérant qu’une diète de type méditerranéenne pourrait prévenir ce trouble.
ABSTRACT
Essential tremor (ET) is the most common, yet the least understood movement disorders. Indeed, despite its prevalence and the daily deleterious effects associated with ET motor symptoms, its pathophysiology remains poorly understood. Recent findings have led to the hypothesis that ET is a syndrome resulting from a neurodegenerative process of the cerebellum. Based on this hypothesis, we focused our study on common proteinopathies and lipid abnormalities in the cerebellar cortex. Postmortem human cerebellar tissues from Drs Ali and Alex Rajput were used in the analysis. Using Western-type immunoblotting we found increased cerebellar levels of TDP-43 C-terminal fragments (TDP-43 CTF) at approximately 35 kDa as well as phosphorylated α-synuclein at serine 129 in ET subjects compared to all non-ET subjects. In addition, TDP-43 CTF were positively associated with the severity of ET. Using chromatographic techniques, analyzes of the cerebellar lipid profiles also showed an increase of dihomo-𝛾-linoleic acid in PC as well as a decrease in total fatty acids (FA), saturated FA (including stearic acid), ω-3 (including docosahexaenoic acid (DHA)) and ω-6 (including arachidonic acid). Moreover, a positive correlation between age of death and DHA levels was present. Therefore, all of these proteomic results support the possible neurodegenerative process occurring in ET cerebellar cortex, while lipidomic results provide new pathological information in addition to proposing a new nutritional therapeutic avenue suggesting that a Mediterranean-type diet could prevent this movement disorder.
TABLES DES MATIÈRES
RÉSUMÉ ii
ABSTRACT iii
TABLES DES MATIÈRES iv
LISTE DES TABLEAUX x
LISTE DES FIGURES xii
liste des abréviations xiv
REMERCIEMENTS xvii AVANT-PROPOS xviii INTRODUCTION 1 1 Le tremblement essentiel 1 1.1 Définition 1 1.2 Épidémiologie 1 1.3 Historique 2 1.4 Les tremblements 3
1.4.1 Les types de tremblements 4
1.4.2 La topographie corporelle des tremblements 4
1.4.3 Fréquence et amplitude des tremblements 5
1.5 Nature des symptômes 6
1.5.1 Symptômes moteurs 6
1.5.2 Symptômes non moteurs 7
1.6 Diagnostique 8
1.6.1 L’absence d’étude dans les 20 dernières années 9
1.6.2 Ressemblances à d’autres maladies 9
1.6.3 La sévérité 12
1.7 Les facteurs de risques 15
1.7.1 L’âge 15
1.7.2 Le sexe 16
1.7.3 L’origine ethnique et la génétique 16
1.7.4 Les facteurs environnementaux 18
1.8 Traitements 19
1.8.1 Traitements pharmacologiques 21
1.8.1.1 Les traitements de première ligne 22
1.8.1.2 Les traitements de seconde ligne 24
1.8.2 Traitements non pharmacologiques 27
1.8.2.1 La toxine botulique A 28
1.8.2.2 Les traitements chirurgicaux 29
1.9 Pathophysiologie et changements neuropathologiques 33
1.9.1 Le modèle à l’harmaline 34
1.9.2 Les modèles animaux associés à une perte des cellules de Purkinje 35 1.9.3 Les modèles de souris dépourvus de la sous-unité α1 du récepteur GABAA 35
1.9.1 La présence de corps de Lewy 38
1.9.2 La diminution du tonus GABAergique 38
1.9.3 La réorganisation cellulaire du cervelet 40
1.9.4 L’accumulation de peptides et de protéines 40
1.9.4.1 L’amyloïde-bêta 41 1.9.4.2 LINGO-1 43 2. Protéinopathies 49 2.1 DÉFINITION 49 2.2 TAU 52 2.2.1 Phosphorylation et hyperphosphorylation 52 2.3 ALPHA-SYNUCLÉINE 54 2.3.1 Implication dans la MP 57 2.4 TDP-43 58 2.5 FUS 61 3. Lipides cérébelleux 64
3.1 LES LIPIDES 64
3.1.1 Structure des membranes cellulaires 64
3.2 Les glycérophospholipides 65 3.2.1 Phosphatidylcholine 65 3.2.2 Phosphatidyléthanolamine 66 3.2.3 Phosphatidylinositol 67 3.2.4 Phosphatidylsérine 67 3.2.5 Les lysophospholipides 68
3.2.6 Les anomalies des glycérophospholipides membranaires dans la MA 70 3.2.7 Les anomalies des glycérophospholipides membranaires dans la MP 71
3.3 Les acides gras 71
3.3.1 Les acides gras saturés 72
3.3.2 Les acides gras monoinsaturés 73
3.3.3 Les acides gras polyinsaturés 74
3.3.3.1 L’acide docosahexaénoïque (ADH) 75
3.3.3.2 L’acide arachidonique 78 3.4 La diète Méditerranéenne 80 Hypothèses et objectifs 85 HypothèseS 85 Objectif I 86 Objectif II 86
Chapitre 1. sonder la preuve de protéinopathies dans le cortex cérébelleux des
patients atteints du tremblement essentiel 89
1.1 Résumé 89
1.2 Abstract 91
1.3 Introduction 91
1.4 Materials and methods 93
1.4.1 Clinicopathological evaluation of patients 93
1.4.2 Tissue handling and processing 94
1.4.4 Statistical analysis 95
1.4.5 Data availability 95
1.5 Results 96
1.5.1 Tau protein levels in cerebellar cortex extracts 96 1.5.2 TDP-43 protein levels in cerebellar cortex extracts 96 1.5.3 α-Synuclein protein levels in cerebellar cortex extracts 97 1.5.4 FUS protein levels in cerebellar cortex extracts 97
1.5.5 Additional analysis 98
1.6 Discussion 98
1.6.1 Tau protein levels were unchanged in the cerebellar cortex extracts 99 1.6.2 Higher levels of TDP-43-C-terminal fragments in the cerebellar cortex of ET
patients 99
1.6.3 Phosphorylated α-synuclein is found in both PD and ET cerebellum 100 1.6.4 FUS protein levels were unchanged in the cerebellar cortex extracts suffering
from PD and ET 101
1.6.5 Associations with LINGO-1 101
1.7 Limitations of the study 102
1.8 conclusion 102 1.9 ACKNOWLEDGMENTS 103 1.10 FUNDING 103 1.11 competing interest 103 1.12 supplementary data 103 1.13 ReferenceS 103
Chapitre 2. les anomalies lipidiques postmortem dans le cortex cérébelleux de
patients atteints du tremblement essentiel 123
2.1 Résumé 123
2.2 Abstract 125
2.3 Introduction 125
2.4.1 Clinicopathological evaluation of patients 128
2.4.2 Tissue handling and processing 129
2.4.3 Lipid extraction and quantification 129
2.4.4 Western immunoblotting 130
2.4.5 Statistical analysis 130
2.5 Results 131
2.5.1 Phosphatidylcholine fraction 131
2.5.2 Phosphatidylethanolamine fraction 131
2.5.3 Phosphatidylinositol and phosphatidylserine fractions 132
2.5.4 All phospholipid fractions analyzed together 133
2.5.5 Lipid-related proteins 133
2.5.6 Additional analyzes 134
2.6 Discussion 134
2.6.1 Fatty acid profiles in the cerebellar cortex are quite consistent with a previous
study 135
2.6.2 Specific fatty acid changes associated with ET 135 2.6.3 Specific fatty acid changes associated with PD 137
2.6.4 Diverging correlations with age of death 138
2.6.5 Associations between DHA and accumulation of hyperphosphorylated
α-synuclein 138
2.7 Limitation of the study 139
2.8 Conclusion 139 2.9 Acknowledgements 140 2.10 FUNDING 140 2.11 REFERENCES 141 2.11 TABLES 149 2.12 FIGURES 166 2.13 SUPPLEMENTARY MATERIAL 175 Conclusion 182
Chapitre 1 : Sonder la preuve de protéinopathies dans le cortex cérébelleux des
patients atteints du tremblement essentiel 182
Chapitre 2 : Les anomalies lipidiques postmortem dans le cervelet de patients atteints
du tremblement essentiel. 183 Discussion générale 185 Tau 186 α-Synucléine 186 TDP-43 188 FUS 191
Diminution des AG totaux dans le TE 192
Diminution des AGPI ω-3 et ω-6 193
Diminution des AG totaux dans le TE 197
Les taux cérébelleux variables en AGS 198
L’augmentation de l’acide dihomo-𝛾-linoléique 199
L’augmentation en AG totaux dans la MP 201
La dissimilarité des profils lipidiques cérébelleux pathologiques 203 L’influence de l’ADH sur la toxicité de l’α-synucléine 205 L’influence de l’âge sur le profil lipidique cérébelleux 206
PERSPECTIVES 208
L’importance des analyses sanguines dans le TE 208
L’expansion des études lipidiques 209
LIMitations de la cohorte étudiée 210
CONCLUSION générale 211
LISTE DES TABLEAUX
Table 1. Ressemblance entre la MP et le TE ... 10 Table 2. Échelle associée au dépistage du tremblement essentiel ... 13 Table 3. Échelle associée à la gravité des tremblements ... 14 Table 4. Traitements pharmacologiques de première et deuxième ligne utilisés pour le TE. ... 27 Table 5. Résumé des protéinopathies retrouvées dans diverses. ... 50 Table 1.1. Selected characteristics of study volunteers. ... 110 Table 1.2. Correlations comparing proteins tau, α-synuclein, TDP-43 and FUS to age of death, PD duration and ET disease duration (linear regression model). ... 111 Table 1.3. Correlations between proteins tau, α-synuclein, TDP-43 and FUS and LINGO-1 in detergent-soluble fraction (linear regression model). ... 112 Supplementary Table 1.1. Summary of molecular classification of neurodegenerative diseases with proteinopathies. ... 119 Supplementary Table 1.2. Supplementary information on subjects included in study. . 121 Table 2.1. Selected characteristics of study volunteers ... 149 Table 2.2a: Fatty acid composition in PC fractions extracted from cerebellum cortex from Controls (n=17), PD patients (n=15) and ET patients (n=15) expressed in absolute mass values of fatty acids per weight of wet tissue. ... 150 Table 2.2b: Fatty acid composition in PC fraction extracted from the cerebellum cortex from Controls (n=17), PD patients (n=15) and ET patients (n=15) expressed in percent of total fatty acids ... 152 Table 2.3a: Fatty acid composition in PE fraction extracted from cerebellum cortex from Controls (n=17), PD patients (n=15) and ET patients (n=15) expressed in absolute mass values of fatty acids per weight of wet tissue ... 153 Table 2.3b: Fatty acid composition in PE fraction extracted from cerebellum cortex from Controls (n=17), PD patients (n=15) and ET patients (n=15) expressed in percent of total fatty acids ... 155 Table 2.4a: Fatty acid composition in PS and PI fractions extracted from cerebellum cortex form Controls (n=17), PD patients (n=15) and ET patients (n=15) expressed in absolute mass values of fatty acids ... 157
Table 2.5: Fatty acid composition in all fractions extracted from cerebellum cortex from Controls (n=17), PD patients (n=15) and ET patients (n=15) expressed in absolute mass values of fatty acids per weight of wet tissue. ... 161 Table 2.6a: Linear regression comparing disease duration and ET severity to the most important classes of fatty acids expressed in absolute mass extracted from cerebellum cortex. ... 163 Table 2.6b: Linear regression comparing disease duration and ET severity to the most important classes of fatty acids expressed in percentage extracted from cerebellum cortex. ... 164 Table 2.7: Linear regression comparing ET severity to other fatty acids expressed in absolute mass extracted from cerebellum cortex ... 165 Table 2.8: Linear regression comparing insoluble phosphorylated 𝛼-synuclein protein (Western immunobotting) to specific fatty acids expressed in absolute mass extracted from cerebellum cortex ... 165 Supplementary Table 2.1. Supplementary information on subjects included in study. . 175 Supplementary Table 2.2. Primary and secondary antibodies used in the study. ... 177 Table 6. Différentes régions cérébrales affectées par les inclusions de TDP-43 lors de l’évolution de différentes maladies. ... 191 Table 7. Différence des signes et symptômes associés aux tremblements entre la MP et le TE. ... 205
LISTE DES FIGURES
Fig 1. DaTSCAN d’un patient atteint de la MP ... 11
Fig 3. Différents types de traitements ainsi que leurs utilisations dans le tremblement essentiel. ... 33
Fig. 4. Représentation de la structure du cortex cérébelleux. ... 36
Fig. 5. Représentation de la cascade dégénérative dans le tremblement essentiel : un modèle provisoire. Évènements primaires à gauche, secondaires au centre et tardifs à droite. ... 38
Fig. 6. L’amyloïde-bêta. ... 42
Fig. 7. L’amyloïde-bêta dans les sujets atteints de tremblement essentiel. ... 43
Fig. 8. LINGO-1 dans les sujets atteints de tremblement essentiel. ... 46
Fig 9. Boucle pathologique montrant les différents effets des protéinopathies impliquées dans les maladies. ... 51
Fig 10. Schéma de l’ensemble des fonctions cellulaires de TDP-43 en plus de son processus d’agrégation impliqué dans diverses maladies. ... 59
Fig. 12. Représentation schématique de la structure d’un glycérophospholipide. ... 65
Fig. 13. Schéma des voies de synthèse et de dégradation des glycérophospholipides (PC, PE, PI et PS). ... 69
Fig. 14. Métabolisme des acides gras polyinsaturés ω-3 et ω-6 à partir des acides gras essentiels ALA et LA. ... 79
Fig. 15. Représentation des constituants de la pyramide alimentaire de type Méditerranéenne proposée par Oldways. ... 82
Fig. 1.1. Tau measurements in the cerebellar cortex extracts. ... 113
Fig. 1.2. TDP-43 measurements in the cerebellar cortex extracts. ... 114
Fig. 1.3. α-Synuclein measurements in the cerebellar cortex extracts. ... 115
Fig. 1.4. FUS measurements in the cerebellar cortex extracts. ... 116
Fig. 1.5. Linear regression analyses assessing detergent-soluble LINGO-1 and proteins. ... 117
Supplementary Figure. 1.1. Protein fractionation schematic. ... 122
Fig. 2.2. Main fatty acid classes in the PC fraction (relative levels). ... 167
Fig. 2.3. Main fatty acid classes in the PE fraction (absolute levels). ... 168
Fig. 2.4. Main fatty acid classes in the PE fraction (relative levels). ... 169
Fig. 2.5. Main fatty acids in PS+PI fractions (absolute levels). ... 170
Fig. 2.6. Main fatty acid classes in PS+PI fractions (relative levels). ... 171
Fig. 2.7. Total sum of fatty acids classes within all fractions (absolute levels). ... 172
Fig. 2.8. 5-LOX and COX-2 measurements in cerebellar cortex extracts. ... 173
Fig. 2.9. Linear regression analyses assessing age of death and insoluble phosphorylated α-synuclein to specific fatty acids. ... 174
Supplementary Figure 2.1. Mechanism underlying protein fractionation during Western immunoblotting ... 178
Supplementary Figure. 2.2. Representative gas chromatographs. ... 180
Supplementary Figure 2.3. Pathways of phospholipids metabolism in somatic cells. ... 181
Fig. 16. Protocole diététique à suivre pour un modèle murin à l’harmaline basée sur les recherches de Kerdiles et coll. ... 196
Fig. 17. Métabolisme de l’acide linoléique mettant une emphase sur les différentes voies de dégradation de l’acide dihomo-𝛾-linoléique (DGLA). ... 201
LISTE DES ABRÉVIATIONS
3xTg-AD Modèle tri-transgéniques de l’Alzheimer 4-HNE 4-hydroxynonénal
6-OHDA 6-hydroxydopamine α-syn α-synucléine
AAN American Academy of Neurology
Aβ Amyloïde-bêta
ADH ou DHA Acide docosahexaénoique ADL Activity of daily living ADN ou DNA Acide désoxyribonucléique
AG Acide gras
AGMI Acide gras monoinsaturé AGPI Acide gras polyinsaturé AGS Acide gras saturé ALA Acide alpha-linoléique
ALS ou SLA Sclérose latérale amyotrophique
AMPA Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxalepropionic acid receptor ANCOVA Analysis of the covariance
AO Acide oléique
APLP1 Protéine 1 de type amyloïde APLP2 Protéine 2 de type amyloïde ApoE 4 Apolipoprotéine E 4
APP Protéine précurseur de l’amyloïde ARA Acide arachidonique
ARN Acide ribonucléique
ARNm Acide ribonucléique messager
Asp Acide aspartique
BDNF Facteur neurotrophique dérivé du cerveau BID Deux fois par jour
Botox© Onabotulinumtaxin A CDP Cytidine-diphosphate CDS Diacylglycérol synthase
CK Choline kinase
cPLA Phospholipase A cytosolique
COX Cyclooxygénases
CPT Diacylglycérol choline-phosphotransférase CTP Phosphocholine cytidylyltransférase
CRST Échelle clinique d’évaluation du tremblement CTF Fragments carboxy-terminaux
Ctrl Control
DAG Diacylglycérol
DAP Récepteur dopaminergique
DaTSCAN Scintigraphie cérébrale à l’ioflupane DBS Stimulation cérébrale profonde DLGA Acide dihomo-gamma-linoléique DII Detergent-insoluble
DIE Une fois par jour
DLB ou LBD Démence à cors de Lewy
DS Detergent-soluble
ELISA Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay Elovl Elongation of very-long chain fatty acids-like EPA Acide eicopentaénoïque
FADS Fatty acid desaturase
FDA Food and Drug Administration
Fig Figure
FTLD Dégénérescence du lobe fronto-temporale
FTM Échelle d’évaluation clinique de Fahn-Tolosa-Marin
FUS Fused in sarcoma
GABA Acide gamma-aminobutyrique
GC-FID Chromatographie gazeuse couplée à la détection à ionisation à flamme GC-MS Chromatographie gazeuse couplée à la détection par spectrométrie de
masse
GK Gamma knife
GPL Glycérophospholipide
GluN2B Sous-unité du récepteur du glutamate N-méthyl-D-aspartate GluR𝛿2 Récepteur glutamate delta 2
HD Huntington’s disease
HPETE Acide hydroxyperoxyeicosatétraénoïque HPLC Chromatographie liquide à haute performance HRP Horseradish peroxidase
H&Y Hoehn & Yarh
K Potassium
LA Acide linoléique
LINGO-1 Leucine rich repeat and immunoglobulin domain-containing Nogo receptor-interacting protein-1
LOX Lipoxygénases
LT Leucotriènes
IMDA Italian Movement Disorders Association IRM ou MRI Imagerie par résonance magnétique
IUPAC Union internationale de chimie pure et appliquée
MA Maladie d’Alzheimer
MALDI-TOF Désorption-ionisation laser assistée par matrice à temps de vol couplé MDCS Movement Disorder Clinic Saskatchewan
MeDi Diète de type Méditerranéenne MMSE Mini-Mental Sate Examination MP ou PD Maladie de Parkinson
MPTP 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
MRgFUS Ultrasons focalisés guides par résonance magnétique MS Spectrométrie de masse
MSA Atrophie multisystémique
NF𝜅B Facteur nucléaire de transcription kappa-B NFT Enchevêtrements neurofibrillaires
NMDA N-méthyl-D-aspartate NOI Noyau olivaire inférieur PBS Phosphate-buffered saline PA Acide phosphatidique PC Phosphatidylcholine PE Phosphatidyléthanolamine PG Prostaglandines PGL Phosphoglycérolipides
PHF Filaments hélicoïdaux appariés PI Phosphatidylinositol
PKC Protéine kinase C PMI Postmortem interval
PPAR Récepteur active par les proliférateurs de peroxysomes
PS Phosphatidylsérine
PSD Phosphatidylsérine decarboxylase PSS Phosphatidylsérine synthases PVDF Polyvinylidene fluoride
QID Quatre fois par jour QS Quantité suffisante
SEM Standard error of the mean
Ser Serine
SNAP-25 Synaptosomal-Associated Protein (25 kDa)
SNARE Soluble N-éthylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein Receptor SNC ou CNS Système nerveux central
SNP Système nerveux périphérique
TDP-43 Transactive response DNA-binding protein 43 TBS Tris-buffered saline water-soluble
TE ou ET Tremblement essentiel
TETRAS Échelle d’évaluation du taux de tremblement essentiel
Thr Thréonine
TID Trois fois par jour
Trk Tropomyosin receptor kinase
TX Thromboxanes
VIM Noyau ventral intermédiaire Xeomin© Incobotulinumtoxin A
REMERCIEMENTS
L’obtention de cette maitrise n’aurait pas été possible sans l’aide de nombreux individus. Je tiens donc à remercier mon directeur de recherche monsieur Frédéric Calon, les professionnels de recherches, mes collègues, ma famille ainsi que mes amis.
Tout d’abord, j’aimerais remercier le Dr Frédéric Calon de m’avoir accueillie dans son groupe de recherche. Merci de m’avoir donné l’opportunité de découvrir une nouvelle maladie plutôt méconnue encore à ce jour, le tremblement essentiel, mais affectant la vie de tant d’individus. Merci de m’avoir fait confiance en me laissant autant d’autonomie dans ce projet, une faculté si importante pour mon futur. Cette confiance nous a permis de faire avancer les recherches du laboratoire, mais également sur le plan scientifique. En fait, je tiens à vous dire que le succès de votre groupe de recherche repose sur vous. C’est grâce à votre passion, votre rigueur, votre soutien, mais surtout vos encouragements que vous faites briller de futurs chercheurs. Merci encore!
En second lieu, j’aimerais remercier tous les membres de l’équipe du Dr Calon. Madame Cyntia Tremblay et Monsieur Vincent Émond, deux professionnels de recherche toujours prêts à répondre à nos questions, à nous montrer de nouvelles techniques et à partager leurs connaissances dans le domaine. De plus, merci à mes collègues étudiants Philippe Bourassa, Vicky Caron, Olivier Kerdiles, Olivier Landry, Manon Leclerc, Méryl-Farrelle Oye Mintsa Mi Mba, Louise Reveret et Tra My Vu. Votre soutien, votre aide et votre présence m’ont permis de profiter amplement de cette expérience.
Je tiens également à remercier mes évaluateurs Drs Pascal Daleau et Nicolas Dupré. Finalement, un merci spécial à ma famille et mes ami(e)s qui ont su me supporter du début à la fin, dans les moments paisibles tout comme dans les plus difficiles. Votre écoute, votre honnêteté et vos encouragements ont fortement contribué à mes diverses réussites!
AVANT-PROPOS
Mon expérience en tant qu’étudiante dans le domaine de la recherche arrive bientôt à terme. Les études supérieures offrent l’opportunité d’examiner divers problèmes dans le but d’améliorer les connaissances scientifiques afin de mieux comprendre le monde qui nous entoure. Ainsi, mon intérêt envers le domaine de la recherche est une quête personnelle provenant du fait que je suis une passionnée de l’apprentissage, de la découverte du monde humain et naturel, mais surtout, des défis.
Le milieu d’accueil du pharmacien et biologiste, Dr Frédéric Calon, où j’ai eu la chance d’évoluer les deux dernières années, m’a permis d’atteindre ces objectifs et de me surpasser et ainsi, de développer plusieurs capacités pour mon futur. Ceci a été possible grâce à l’équipe avec laquelle j’ai eu la chance d’évoluer. Ce groupe offre non seulement une qualité au niveau de groupe de chercheurs, mais également au niveau de leurs intérêts scientifiques. Ainsi, j’ai eu la chance d’apprendre plusieurs techniques variées et judicieuses tout en étant dans un secteur professionnel à la fine pointe de la technologie. L’apprentissage de nouvelles connaissances pratiques et théoriques dans différents domaines scientifiques touchant la physique, la chimie, la biologie ainsi que la pharmacie m’apporteront un portrait global des différentes possibilités de carrière offertes.
C’est donc avec un sentiment d’accomplissement et de fierté que je conclus mes études supérieures sur le tremblement essentiel au sein de la Faculté de pharmacie de l’Université Laval. Entamons maintenant un nouveau défi excitant, la carrière professionnelle!
NOTES INTRODUCTIVES ET CONTRIBUTIONS
Les chapitres 1 et 2 de ce mémoire sont présentés sous forme d’articles en rédaction pour publication en langue anglaise.
Chapitre 1: Sonder la preuve de protéinopathies dans le cortex cérébelleux des patients atteints du tremblement essentiel
L’objectif du chapitre 1 est de vérifier la présence de protéinopathies dans le cervelet de patients atteints du tremblement essentiel. Les principales protéines s’accumulant dans le cerveau de patients atteints de diverses maladies neurodégénératives ont été analysées. L’insertion de cet article soumis à Brain Communications constitue ce chapitre (Koralie Mélançon, Cyntia Tremblay, Élodie Brochu, Émilie-Aubry Lafontaine, Ali H. Rajput, Alex
Rajput, Frédéric Calon. Probing for evidence of proteinopathies in the cerebellar cortex of patients with essential tremor. Brain Communications).
J’ai effectué une partie de la préparation des échantillons, une partie des expérimentations (Western Blot), les analyses statistiques, l’interprétation des données, la préparation des figures, la rédaction et la révision du manuscrit. Cyntia Tremblay, Émilie Aubry-Lafontaine, Élodie Brochu ont effectué la majorité de la préparation des échantillons et certaines analyses expérimentales (immunobuvardage de type Western). Ali et Alex Rajput du Royal University Hospital à l’Université de la Saskatchewan à Saskatoon ont effectué le diagnostic et le suivi cliniques des patients. Dr Frédéric Calon a participé à la rédaction et à l’amélioration du manuscrit.
Chapitre 2 : Les anomalies lipidiques postmortem dans le cervelet de patients atteints du tremblement essentiel
Les objectifs du chapitre 2 sont de déterminer le profil lipidique du cervelet de patients atteints de tremblement essentiel et de le comparer à un groupe témoin et un groupe parkinsonien. Plus particulièrement, l’acide docosahexaénoïque a été analysé davantage dans le but de potentiellement émettre une nouvelle avenue thérapeutique préventive vu les nombreux effets bénéfiques de cet oméga 3 dans plusieurs autres maladies neurologiques. L’insertion de cet article en révision dans le journal Cerebellum constitue ce chapitre (Koralie Mélançon, Line Berthiaume, Cyntia Tremblay, Ali H. Rajput, Alex Rajput, Pierre Julien, Frédéric Calon. Postmortem lipid abnormalities in the cerebellum of patients with essential tremor. Cerebellum).
J’ai effectué une partie de la préparation des échantillons (pesée), une partie des expérimentations (Western Blot), les analyses statistiques, l’interprétation des données, la rédaction et la révision du manuscrit. Line Berthiaume a effectué les expérimentations (procédé de Folch, CCM, transméthylation et GC-FID). Cyntia Tremblay a effectué la majorité de la préparation des échantillons. Ali et Alex Rajput du Royal University Hospital à l’Université de la Saskatchewan à Saskatoon ont effectué le diagnostic et le suivi cliniques des patients. Dr Pierre Julien a contribué à l’amélioration du manuscrit. Dr Frédéric Calon a participé à la rédaction et à l’amélioration du manuscrit.
Tournissac, M., Vu, T. M., Vrabic, N., Hozer, C., Tremblay, C., Mélançon, K., Planel, E., Guillemette, C., Pifferi, F., Calon, F. Repurposing beta3-adrenergic receptor agonists for Alzheimer’s disease: Beneficial effects on recognition memory and amyloid pathology in a mouse model. Article publié dans bioRxiv.
Cet article a été soumis pour publication dans bioXriv en 2020. J’ai effectué les analyses des expérimentations de la chromatographie à haute performance (HPLC) sous la supervision de Marine Tournissac. M. T., première auteure, a effectué l’expérimentation animale (administration des médicaments, évaluations comportementales et métaboliques, extractions protéiques, immunobuvardage de type Western, himmunohistochimie, HPLC), certaines analyses statistiques, l’interprétation des données et la rédaction du manuscrit. T. V. a contribué à l’expérimentation animale et l’immunobuvardage de type Western. N. V. a contribué à l’extraction protéique et l’immunobuvardage de type Western. C.H. et F. P. ont effectué l’analyse chronobiologique de la température corporelle et révisé le manuscrit. C.T. a effectué la quantification de l’amyloïde-bêta. E. P. a fourni une expertise pour l’analyse de la protéine tau et réviser le manuscrit. F. C. assume la responsabilité de l’intégrité des données et l’exactitude des analyses effectuées et a participé à la rédaction et à l’amélioration du manuscrit.
INTRODUCTION
1 LE TREMBLEMENT ESSENTIEL
1.1 DÉFINITION
Le tremblement essentiel (TE) est une maladie neurologique et génétique. C’est le trouble du mouvement le plus commun chez l’adulte touchant 1 personne sur 200 (Louis 2005). Le TE est une pathologie du mouvement caractérisée par des tremblements consistants en une mécanique rythmique et oscillatoire involontaire (Walusinski 2018). Ils sont désignés d’attitude ou d’action bilatéraux, chroniques et généralement symétriques et d’origine familiale. Le tremblement affecte généralement le haut du corps, plus particulièrement les mains, la tête et la voix et peut occasionnellement se propager au niveau du menton, du tronc et des jambes. Bien qu’en grande majorité des symptômes physiques précoces ou tardifs sont manifestés, des symptômes sociaux peuvent également subvenir (Chandran et Pal 2012; Jhunjhunwala et Pal 2014; Louis 2014; Shalash et al. 2019; Louis 2005)
1.2 ÉPIDÉMIOLOGIE
Ce trouble du mouvement est considéré le plus prévalent chez l’adulte, affectant plus de 2,5 millions d’Européens, soit trois fois plus que la maladie d’Alzheimer (MA) et 10 fois plus que la maladie de Parkinson (MP) (Gövert, Becktepe, et Deuschl 2016; Hopfner, Haubenberger, et al. 2016; Louis etFerreira 2010; A. Rajput, Robinson, et Rajput 2004). Plusieurs études indiquent qu’il toucherait entre 0,4 % et 6 % de la population (Louis, Ottman, et Hauser 1998; Brin et Koller 1998; Findley 2000). Plus précisément, cette pathologie affecterait 4 % des personnes âgées de plus de 65 ans, et plus de 20 % des personnes âgées de 95 ans et plus (A. Rajput, Robinson, et Rajput 2004; Louis et Ferreira 2010; Crawford et Zimmerman 2011). Sa prévalence augmenterait ainsi avec l’âge (Sullivan, Hauser, et Zesiewicz 2004). Bien que cette maladie se développe majoritairement dans la quarantaine, elle peut également se développer dès l’enfance dans environ 5 % des cas. Lors d’un développement chez l’enfant, les symptômes d’agitation involontaire se stabilisent jusqu’à l’âge de 55 ans, pour ensuite évoluer de façon plus péjorative (Hopfner, Ahlf, et al. 2016). De plus, ces deux formes, soit la forme précoce caractérisée par une apparition chez les individus âgés de moins de 24 ans et la forme tardive après 46 ans, représenteraient une pathologie différente (S. Prasad, Bhalsing, et al. 2019; Louis 2005; Sullivan, Hauser, eet Zesiewicz 2004).
Cette maladie n’est pas associée définitivement à une certaine prévalence au niveau du sexe vu l’incohérence des études précédemment effectuées. En effet, certaines ne suggèrent aucune différence entre les sexes (Dogu et al. 2003; Bharucha et al. 1988; Bergareche et al. 2001), d’autres soutiennent que les hommes sont plus susceptibles de développer le TE (Louis et al. 1995; Salemi et al. 1994) tandis que d’autres soutiennent cette même hypothèse chez les femmes (Haerer, Anderson, et Schoenberg 1982; Benito-León et al. 2003). De plus, le TE serait plus présent au niveau des populations hispaniques caucasiennes comparativement aux afro-américains (Louis 2008; Louis, Thawani, eet Andrews 2009). Par surcroît, l’hérédité autosomique dominante pourrait être associée à ce trouble dans 50 % des cas. Néanmoins, il y a un manque d’études convaincantes au niveau des différences ethniques et de l’hérédité liés au TE (Hopfner et Deuschl 2018; Odgerel et al. 2019). Des études supplémentaires devront donc être effectuées à ces sujets.
Malheureusement, malgré la prévalence et le fardeau associé au TE, l’étiologie et la physiopathologie demeurent encore mal comprises.
1.3 HISTORIQUE
Le tremblement est un trouble du mouvement connu depuis 5000 ans avant Jésus-Christ (av. J.-C.). En effet, d’anciens écrits retrouvés en Inde, en Égypte, en Europe et en Grèce décrivent la présence de tremblements humains. Néanmoins, ce n’est que plusieurs années plus tard que la distinction entre les différents types de tremblements possibles est découverte. En effet, le tremblement d’action est démarqué du tremblement au repos pour la première fois entre 130 et 200 ans av. J.-C. par le médecin Galien de Pergame. Ce n’est que quelques milliers d’années plus tard que cette distinction est relatée dans les écrits des médecins Sylvius de la Boe (1680), Van Swieten (1745) et Francois Boissier de Sauvages (1768) (Louis 2000).
C’est en effet au 17e siècle que certains médecins ont commencé à rassembler plusieurs caractéristiques cliniques communes en une maladie. Le terme général « essentiel » au niveau des maladies est apparu seulement lors du 19e siècle afin de caractériser celles qui ne dépendent d’aucune autre maladie. Ce n’est qu’à partir de 1850 que le terme « tremblement essentiel », tel que nous le connaissons aujourd’hui, a vu le jour pour la première fois. En 1874, ce serait Pietro Burresi qui aurait été le premier à officiellement utiliser le terme « essentiel » pour dénommer ce désordre du mouvement ainsi, « Tremore semplice essenziale ». Par la suite, plusieurs autres neurologues européens, tels que
Edoardo Maragliano, Anton Nagy et Fulgence Raymond ont opté pour l’utilisation de ce terme dont monsieur Nagy a été le premier à utiliser « tremblement essentiel » (Lenka et Louis 2020).
Aujourd’hui, cette maladie neurologique est également connue sous le nom de « tremblement essentiel bénin », de « tremblement essentiel familial » ou de « tremblement idiopathique » (O'Brien, Upton, et Toseland 1981; Louis et Okun 2011; Louis et Ottman 1996). Le terme archaïque bénin est maintenant inexact puisqu’il fait référence à une maladie évoluant sans conséquences graves à l’individu. Suite à des connaissances acquises depuis cette nomination, l’utilisation de ce terme est erronée face à cette pathologie puisque le TE peut affecter la qualité de vie des individus (Louis et Okun 2011; Louis et Machado 2015). Quant au terme familial, celui-ci est utilisé lorsque cette maladie semble débuter dès l’enfance (Louis et Ottman 1996). L’utilisation du terme idiopathique semble également s’estomper depuis la venue du terme essentiel dans le Littré Médical de 1878 (Dictionnaire de médecine, de chirurgie, de pharmacie, de l’art vétérinaire et des sciences qui s’y rapportent 1878). Finalement, le terme essentiel semble être le prochain sur la liste de rejet d’après une étude publiée cette année. En fait, d’après les nouvelles connaissances pathophysiologiques acquises dans les dernières années, l’utilisation du terme « essentiel » ne semble plus être appropriée puisqu’il fait référence à une étiologie idiopathique ou peu claire et à un seul trait unitaire. Les gènes spécifiques ainsi que les contribuant environnementaux liés au TE infirme l’utilisation de ce terme. Toutefois, les scientifiques se demandent s’il serait juste de supprimer ce terme principalement pour deux raisons : 1. Ceci causerait de la confusion dans les domaines cliniques et de recherches (recherches documentaires hétérogènes et limitées). 2. Il n’existe aucun autre terme alternatif. Ainsi, une compréhension davantage poussée sur la pathogenèse du TE pourrait aider les scientifiques à éventuellement modifier la nomenclature biaisée utilisée depuis plus d’un siècle et demi (Lenka et Louis 2020).
1.4 LES TREMBLEMENTS
La présence de tremblements est la principale caractéristique du TE définis en tant que mouvements involontaires de certaines parties du corps.
1.4.1 Les types de tremblements
Il existe plusieurs types de tremblements qui se divisent généralement en trois classes : les tremblements au repos, d’action et d’intention. Le TE est caractérisé par deux de ces catégories soient ceux d’action et d’intention. Ainsi, ces tremblements sont chroniques et bilatéraux, donc symétriques les uns aux autres, bien qu’ils puissent être, dans de rares cas, unilatéraux (Espay et al. 2017). Ils se font sentir lors de différentes phases. La première est celle posturale, c’est-à-dire lorsqu’il y a un maintien d’une pose s’opposant à la gravité. Elle est suivie de la phase cinétique; lors d’une contraction des muscles antagonistes générant des mouvements oscillatoires et rythmiques (Roze et al. 2006). Puis finalement, suivie de la phase au repos où les tremblements sont très minimes ou simplement absents dans la majorité des cas (Agarwal 2020; Louis et Faust 2020).
1.4.2 La topographie corporelle des tremblements
Ces mouvements anormaux évoluent avec la progression de la maladie. Dès leur début ils se font sentir davantage au niveau des membres supérieurs (mains et bras) chez ~95 % des patients (Archer et al. 2018) pour éventuellement affecter la tête (~34 %), la voix (~25 %) et dans de rares cas, le visage (~5 %), la mâchoire (~7 %), le tronc (~5 %) et les jambes (Agarwal 2020; Louis et Faust 2020; W. Chen et al. 2017; Hägglund et al. 2016; Zesiewicz et al. 2005). La sévérité des tremblements au niveau des mains engendrerait la progression des extrémités distales vers les régions proximales, donc éventuellement l’apparition de symptômes au niveau de la tête et de la voix (W. Chen et al. 2017). Quant à eux, les tremblements de la tête sont particulièrement présents chez les femmes (Louis, Badejo, et al. 2017). Les causes de la vulnérabilité chez le sexe féminin ne sont pas bien comprises, mais pourraient hypothétiquement provenir de différents effets hormonaux et génétiques conduisant à des mécanismes plutôt distincts entre les sexes (W. Chen et al. 2017). Ces tremblements de la tête sont connus pour suivre ceux des mains dues à une propagation somatotopique des zones du cervelet concernées. Toutefois, ils pourraient apparaitre à un stade précoce de la maladie selon une étude effectuée par l’équipe du Dr Louis (Louis, Badejo, et al. 2017). Les mouvements non contrôlés de la tête peuvent également être qualifiés selon la direction qu’ils prennent : horizontale et/ou verticale ainsi qu’unidirectionnelle ou
multidirectionnelle. La progression de la maladie occasionne souvent l’acquisition d’une nouvelle direction des tremblements, donc un phénotype mixte du tremblement de la tête (Robakis et Louis 2016). Par ailleurs, les tremblements au niveau de la voix sont communs, bien qu’ils émergent à un stade plus avancé du TE, affectant en moyenne 25 % des patients atteints et au maximum 62 % d’entre eux. Ces tremblements résultent en une contraction rythmique alternée entre les muscles intra laryngés et extra laryngés menant à l’inintelligibilité du discours consistant en des fluctuations de l’intensité et de la hauteur de la voix (Kundu et al. 2018; Hägglund et al. 2016).
1.4.3 Fréquence et amplitude des tremblements
Les tremblements présents à diverses régions corporelles affectent la qualité de vie des patients en entrainant notamment des difficultés sociales et professionnelles, à l’exception des tremblements tardifs au niveau du tronc et des jambes (Robakis et Louis 2016). Les conséquences handicapantes sont dues à deux facteurs : la fréquence et l’amplitude des tremblements. D’abord, les tremblements cinétiques ont une fréquence variant de 4 à 12 Hz (Rémy, Malek, et Itti 2003; R.J. Elble et al. 1994; Espay et al. 2017). Cet intervalle peut être influencé notamment par la région touchée et l’âge. En effet, plus le patient est jeune, plus la fréquence est rapide (Kas et al. 2007), diminuant d’environ 0,6 Hz par année par la suite (R.J. Elble 2000). Au contraire, l’amplitude des tremblements est inversement proportionnelle à la fréquence de ceux-ci (Deuschl et al. 2015).
Par ailleurs, diverses études soutiennent qu’un patient ayant les yeux ouverts a plus de tremblements que lorsqu’il a les yeux fermés. Ainsi, la rétroaction visuelle affecte la fréquence et l’amplitude des tremblements, donc la gravité de la maladie (Gironell, Ribosa-Nogué, et Pagonabarraga 2012; Neely et al. 2015). L’explication de cet effet provient d’un réseau affectant plusieurs régions différentes telles que le cervelet, le cortex pariétal et le cortex visuel primaire. Cet effet dégrade davantage la qualité de vie des patients touchés par le TE puisqu’aujourd’hui, avec la révolution technologique centrée sur la numérisation, ces circuits cérébraux sont sans cesse sollicités (Archer et al. 2018; Peng 2017).
1.5 NATURE DES SYMPTÔMES
Bien que pendant de nombreuses années le TE était associé à un désordre du mouvement monosymptomatique, aujourd’hui il est caractérisé non seulement par la présence de symptômes moteurs (les tremblements), mais également de symptômes non moteurs.
1.5.1 Symptômes moteurs
Les symptômes moteurs sont caractérisés par plusieurs types de tremblements affectant différentes régions du corps. Outre les tremblements, l’ataxie lors de la marche (vitesse réduite, équilibre dynamique altérée, asymétrie) (Rao et Louis 2019), l’instabilité (posturale ou dynamique) (Rao et Louis 2019) ainsi que des anomalies associées au mouvement oculaire (dysmétrie, des saccades réactives, poursuite visuelle lente) (Wójcik-Pędziwiatr et al. 2016) sont également présentes chez ces patients. Plus précisément, certaines études soutiennent que les patients atteints du TE auraient sept fois plus de chances de souffrir d’anomalies lors de la marche en tandem avec un autre individu et auraient presque deux fois plus de chance de souffrir de problèmes d’équilibre, et ce, au-delà de l’effet du vieillissement (Rao et Louis 2019). De plus, ils auraient deux fois plus de chance de développer des saccades réactives au niveau oculaire comparativement à la population générale (Wójcik-Pędziwiatr et al. 2016). Ces caractéristiques motrices affectent la vie quotidienne en entrainant des difficultés à effectuer des tâches fonctionnelles (ex. manger, boire, écrire, etc.) (Bryant et al. 2018; Topçuoğlu et al. 2006; Schneier et al. 2001), mais également une diminution au niveau de l’activité physique (ex : peur liée au risque de chutes accru), pouvant éventuellement être un prédicteur significatif de mortalité chez ces personnes (Rao et Louis 2019; Louis, Rao, et Gerbin 2012; Parisi et al. 2006; Louis et al. 2016; Zubair et al. 2018). Une récente étude a permis de comprendre davantage l’impact quotidien du TE dans la vie de ces derniers. Le groupe du Dr Moore a rapporté trois thèmes associés aux troubles quotidiens vécus par ces individus malades : l’attitude sociale de la population générale face à leur différence, la nature restrictive des symptômes moteurs et le courage de combattre la détérioration physique en s’adaptant. Ainsi, afin d’aider les individus atteints de TE à retrouver ou garder une vie normale, deux aspects devraient davantage être développés. Premièrement, des campagnes au sein du public aiderait à diminuer l’anxiété des personnes atteintes du TE puisque la population serait plus compréhensive
face à leurs difficultés. Deuxièmement, souligner l’importance de la psychothérapie avant même d’entamer les traitements possibles (Moore, Eccles, et Simpson 2020).
1.5.2 Symptômes non moteurs
Bien qu’il existe des symptômes non moteurs liés au TE selon plusieurs études publiées, il y a tout de même des limites à ceux-ci puisque les caractéristiques motrices de la pathologie ne sont pas encore bien élucidées, ce qui ne permet pas de les délimiter clairement des caractéristiques non motrices. Plusieurs se demandent si ces symptômes non moteurs sont une caractéristique principale du TE ou plutôt une réponse secondaire aux tremblements. La réponse est variable, c’est-à-dire que certaines études notent une forme primaire tandis que d’autres notent une forme secondaire, et ce, de façon propre à chacun des symptômes (Musacchio et al. 2016). Malgré les limitations face à leur compréhension, puisqu’ils accompagnent tout de même les troubles moteurs, ils ont été classifiés en quatre domaines distincts (Louis 2016):
1. Cognitif : La déficience cognitive légère ainsi que la démence sont plus fréquentes chez les patients atteints de TE et se développent en fonction de sa progression (Janicki, Cosentino, et Louis 2013; Musacchio et al. 2016).
2. Psychiatrique : La dépression, l’apathie, la phobie sociale et les troubles de personnalité sont également plus présents au niveau de cette pathologie. En effet, la dépression pourrait augmenter les chances de développer le TE en agissant en tant qu’acteur primaire dans ce cas-ci (Louis, Faust, et al. 2007; Louis, Benito-León, et al. 2007; Z.W. Li et al. 2011). L’apathie est définie en tant « qu’absence ou manque de sentiments, d’émotions, d’intérêts ou de préoccupations » selon Marin et coll., 1990 (Marin 1990). La différence est mince entre l’apathie et la dépression, mais leurs caractéristiques demeurent distinctes et doivent être vues tels que deux entités indépendantes l’une de l’autres puisque l’apathie est une déficience primaire de la motivation et non une déficience engendrée par un autre trouble débilitant (Marin 1990). Ainsi, bien que l’apathie soit également plus présente chez les patients atteints de TE, elle n’est pas une cause de la dépression dans cette pathologie (Louis, Huey, et al. 2012; Musacchio et al. 2016). Quant à elle, la phobie sociale est, entre autres, reliée à l’anxiété qui augmente davantage les symptômes moteurs lors de situations liées à la performance ou encore lors d’interactions sociales (Musacchio et al. 2016). De ce fait, ces patients sont plus enclins à éviter des
invitations liées aux activités sociales, ce qui peut éventuellement mener à une déficience mentale modérée ou sévère, donc aux troubles de cognition (Topçuoğlu et al. 2006; Schneier et al. 1994). Selon Schneier et colll., 2001 il y aurait deux types de phobies sociales : la forme primaire, qui se développe avant le TE et la forme secondaire, qui se développe après l’apparition de la pathologie (Schneier et al. 2001; Stein, Baird, et Walker 1996).
3. Sensoriel : À ce jour, peu d’études rapportent la présence de la pathologie neurosensorielle liée au TE. Celle-ci ne demeure qu’une hypothèse puisque la base biologique impliquée dans la perte de l’audition et de l’olfaction est encore incomprise (W.G. Ondo et al. 2003; Balaban et al. 2012; Yilmaz, Akbostanci, et Yılmaz 2015; Louis et al. 2002; Applegate et Louis 2005; Shah et al. 2008).
4. Autres : Les problèmes liés au sommeil, soient un des symptômes non moteurs les plus communs dans la MP, rapportent certains résultats contradictoires dans le TE. Certains soutiennent un lien causal entre les troubles de sommeil et le TE, tandis que d’autres n’observent pas cet effet. Ceci supporte qu’il puisse également y avoir des problèmes liés à la perturbation et la qualité du sommeil dans le TE (Gerbin, Viner, et Louis 2012; Chandran et al. 2012).
Malgré le nombre restreint d’études effectuées au niveau des symptômes non moteurs, il est évident qu’ils affectent également la qualité de vie des patients atteints du TE. Néanmoins, plusieurs questionnements résident au niveau de l’induction (fondamentale ou non au TE) de ces symptômes. C’est pourquoi, des études longitudinales seront nécessaires afin de comprendre les caractéristiques, le développement, l’évolution ainsi que les mécanismes de ces différents symptômes non moteurs (Musacchio et al. 2016).
1.6 DIAGNOSTIQUE
Le diagnostic du TE constitue encore un défi pour les neurologistes, et ce, pour plusieurs raisons (Amlang, Trujillo Diaz, et Louis 2020) : 1. L’absence d’études effectuées à ce sujet dans les 20 dernières années et l’absence de biomarqueurs ou de l’accessibilité aux techniques d’imagerie cellulaire pour le TE. 2. La ressemblance à d’autres maladies caractérisées par la présence de tremblements telles que la MP et la dystonie. 3. La sévérité variable des symptômes. 4. La variété des régions corporelles touchées par les tremblements.
1.6.1 L’absence d’étude dans les 20 dernières années
L’équipe du Dr Amlang a remédié au manque d’études des vingt dernières années en étudiant les erreurs de diagnostic commises puisqu’il y a encore entre 37 et 50 % des patients qui reçoivent un mauvais diagnostic (Amlang, Trujillo Diaz, et Louis 2020). En effet, afin d’émettre un diagnostic, les neurologistes se basent uniquement sur l’historique ainsi qu’un examen clinique du patient. Ceci est donc une méthode d’exclusion puisqu’il n’y a toujours pas une étiologie complètement définie. De plus, aucun marqueur neurophysiologique n’est présent (Espay et al. 2017). Malgré cela, l’examen clinique inclus tout de même plusieurs évaluations telles que le dessin en spiral, le test de la cuillère consistant à cette dernière du nez du patient (un test qui aide notamment à différencier la dystonie du TE), des mouvements du doigt vers le nez, etc. Ces diverses épreuves suscitent différentes régions du cerveau, aidant ainsi au diagnostic final puisque la combinaison des résultats obtenus indique des différences avec la MP et la dystonie notamment (Shanker 2019). Finalement, bien que des techniques d’électromyographie et certaines utilisant un accéléromètre permettent de différencier le TE d’autres maladies connexes, l’absence de marqueur neurophysiologique ne permet malheureusement toujours pas de confirmer le diagnostic du TE (Espay et al. 2017; Wenning et al. 2005; Schwingenschuh et al. 2011).
1.6.2 Ressemblances à d’autres maladies
Beaucoup de contradictions scientifiques sont présentes du fait que le TE ait été préalablement qualifié de désordre monosymptomatique puisque cette pathologie englobe une variété de désordres neurologiques (Jankovic 2002; Lou et Jankovic 1991; Benito-León et al. 2006). La MP est celle qui présente le plus de problèmes pour le diagnostic du TE vue ses nombreuses ressemblances. En effet, plusieurs caractéristiques se chevauchent, et ce, autant d’un point de vue clinique, épidémiologique, d’imagerie, pathologique, génétique et du traitement (Table 1). Néanmoins, il faut demeurer vigilant avec l’interprétation de tous ces aspects, puisque plusieurs de ces études nécessitent d’être approfondies.
Table 1. Ressemblance entre la MP et le TE.
Ressemblances entre la MP et le TE Clinique Moteursa,b
o Tremblements au repos o Tremblements posturaux Non-moteursc,d,e
o Troubles d’humeur o Anomalie lors du sommeil o Déficit olfactif
Épidémiologique Prévalence augmente avec l’âgef,g Physiologie Déficience corticaleh
Déficience du cortex moteur primairei
Réduction de la dopamine (putamen et striatum)j,k Pathologie Changement au niveau du cervelet
o Augmentation des fibres grimpantesl o Augmentation des « torpedos »m,n o Présence de corps de Lewyo,p,q Génétique Présence familiale des deux pathologiesr,s
Gènes :
o HS1BP3t,u o HTRA2v
o DRD3w
o Lingo-1 et Lingo-2x,y
Traitement Zonimasidez,aa
Stimulation cérébrale profonde au niveau du thalamusbb
aCohen et al. 2003; bLevy, et al. 2001; cBarbosa et al. 2017; dSmeltere, Kuzņecovs, et Erts 2017; eW.G. Ondo et Lai 2005; fMoghal et al. 1994; gBrin et Koller 1998; hMuthuraman et al. 2018; iLu et al. 2016; jIsaias et al. 2008; kJankovic, Contant, et Perlmutter 1993; lD. Lee et al. 2018; mLouis, Faust, et al. 2009; nKuo et al. 2017; oLouis, Faust, et al. 2007; pT. Wu et Hallett 2013; qJellinger 2012; rYahr, Orosz, et Purohit 2003; sPuschmann et al. 2011; tH. Deng et al. 2005; uHiggins et al. 2006; vUnal Gulsuner et al. 2014; wLucotte et al. 2006; xVilariño-Güell, Wider, et al. 2010; yDelay et al. 2014; zMurata, Horiuchi, et Kanazawa 2001; aaMorita, Miwa, et Kondo 2005; bbPahwa et al. 2006.
Dans les dernières années, l’évolution des tests auxiliaires a permis de diminuer les erreurs associées au diagnostic. L’utilisation de la scintigraphie cérébrale à l’ioflupane (DaTSCAN) est l’un des moyens pour différencier le TE de la MP. En effet, une étude révèle une perte des cellules nigrostriatales au niveau du putamen et du noyau caudé chez les sujets parkinsoniens, soit une caractéristique non présente dans le TE (Figure 1) (Coarelli et al. 2018; Gerasimou et al. 2012; Shanker 2019). Néanmoins, cette technique ne permet toujours pas de différencier la MP à un stade précoce du TE puisqu’il n’y a pas de perte visible de ces cellules au début de l’apparition pathologique (D. Hamilton et al. 2006). En outre, les patients atteints du TE peuvent développer, avec les années, des signes de ces deux pathologies apparentées (MP et dystonie) d’où l’existence de sous-types de TE (Espay et al. 2017). Ainsi, le diagnostic peut évoluer en fonction de la progression du TE, ce qui suggère un défi supplémentaire (Amlang, Trujillo Diaz, et Louis 2020). En effet, plusieurs études observent qu’un sous-ensemble de patients atteints du TE serait plus enclin à développer la MP. La progression d’un phénotype TE à un phénotype MP est donc un possible syndrome nommé « TE-MP » caractérisé par l’évolution de plusieurs chevauchements entre les deux pathologies initialement distinctes (Tableau 1) (Tarakad et Jankovic 2018; Shahed et Jankovic 2007).
Fig 1. DaTSCAN d’un patient atteint de la MP
a) L’accumulation normale et homogène du produit radiopharmaceutique chez le patient, à l’exception d’une infime zone du putamen postérieur gauche. b)12 mois plus tard, la scintigraphie révèle que ce même patient à une perte proéminente de l’accumulation du dit produit au niveau du putamen, ce qui est compatible avec la dégénération liée à la MP.
Abréviations : DaTSCAN, scintigraphie cérébrale à l’ioflupane; MP, maladie de Parkison.
1.6.3 La sévérité
Le TE peut être classifié selon la sévérité des tremblements. À ce jour, il existe une douzaine d’échelles à cette fin, mais deux de celles-ci sont communément utilisées afin de classifier les tremblements et leur impact au quotidien: l’échelle d’évaluation clinique de Fahn-Tolosa-Marin (FTM) et l’échelle d’évaluation du taux de tremblement essentiel (TETRAS) (RJ 2016; W. Ondo et al. 2018). Le TETRAS a été publié récemment, soit en 2012 (R. Elble et al. 2012), dans le but premier de classifier des patients présentant une sévérité plus importante au niveau des tremblements. En effet, la FTM à une plage d’amplitude limitée (4 cm) face aux tremblements versus 20 cm pour le TETRAS (RJ 2016; W. Ondo et al. 2018). En plus de contrer l’effet plafond d’une sévérité accrue de certains patients atteints de TE, le TETRAS présente un autre avantage majeur face à la FTM, soit l’inclusion des tremblements « wing-beating ». Finalement, le TETRAS a une excellente fiabilité inter- et intra-évaluateur, ce qui suggère que peu ou pas de formation/expérience est nécessaire à son utilisation, ce qui est moins établi au niveau de la FTM (Stacy et al. 2007).
D’autres échelles sont également disponibles afin de faciliter le diagnostic, où chacune de celles-ci joue un rôle précis : une seule échelle permet de dépister le TE (Washington Heights-Inwood Genetic Study of Essential Tremor Rating Scale version 1 (Table 2) (Louis et al. 1997)), cinq permettent de déterminer la gravité (FTM (Louis et al. 1998), Bain et Findley Clinical Tremor Rating Scale, Bain et Findley Spirography Scale, Washington Heights-Inwood Genetic Study of Essential Tremor Rating Scale (Table 3) (Louis et al. 1998; Louis et al. 1997; Deuschl, Bain, et Brin 1998) et TETRAS), une seule permet de déterminer l’invalidité dans les activités quotidiennes (Bain and Findley Tremor ADL Scale) et une seule permet de déterminer la qualité de vie (Quality of Life in Essential Tremor Questionnaire) (Shanker 2019). Néanmoins, ces échelles contiennent encore des lacunes et devront donc passer une validation psychométrique supplémentaire ainsi qu’une validation de la langue (autre que l’anglais) (R. Elble et al. 2013).
Table 2. Échelle associée au dépistage du tremblement essentiel
Washington Heights-Inwood : Étude génétique des critères du tremblement essentiel Échelle des tremblements
0 : Tremblements non visible
(+)1 : Tremblement de faible amplitude, faiblement perceptible ou intermittent
(+)2 : Tremblement d’amplitude modérée (1-2cm) habituellement présent et clairement oscillatoire
(+)3 : Tremblement de large amplitude (>2cm), violent et saccadé entrainant des difficultés à la tâche (échapper un crayon ou impossibilité de tenir un stylo ou du papier). À l’examen, un tremblement postural de classe+2 à au moins un bras doit être présent (un tremblement de tête peut également être présent, mais celui-ci n’est pas suffisant pour conclure au diagnostic).
À l’examen, il doit y avoir présence d’un tremblement cinétique de classe +2 au cours d’au moins quatre tâches ou un tremblement cinétique de classe +2 à une tâche et un tremblement de classe +3 à une seconde tâche. Les tâches incluent verser de l’eau, utiliser une cuillère pour boire de l’eau, boire de l’eau, effectuer la manœuvre doit – nez et dessiner des spirales. Si, à l’examen, le tremblement est présent à la main dominante, il doit donc interférer avec au moins une activité quotidienne (manger, boire, écrire, et utiliser les mains).
Si à l’examen, le tremblement n’Est pas présent à la main dominante, alors ce critère n’est pas jugé pertinent.
La médication, l’hyperthyroïdisme, l’éthanol ou la dystonie ne sont pas des facteurs étiologiques incohérents.
Table 3. Échelle associée à la gravité des tremblements
Critères de diagnostiques selon le Consensus Statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Commitee.
Critères d’inclusion
1 : Tremblement bilatéral de posture cinétique ou large et symétrique, visible et persistant, comportant les mains et les avant-bras.
2 : Peut comprendre un tremblement isolé de la tête en l’absence d’une posture anormale. 3 : Autres signes neurologiques anormaux particulièrement les dystonies.
4: La présence d’une autre cause pouvant expliquer les tremblements incluant une actuelle ou récente exposition à des drogues trémogènes.
5 : Un historique ou des évidences cliniques de tremblements psychogènes. 6 : Des évidences d’une apparition soudaine ou d’une détérioration progressive. 7 : Tremblement primaire orthostatique.
8 : Tremblement isolé de la voix, de posture ou spécifique à une tâche, de la langue, du menton ou de la jambe.
Table adaptée de (Deuschl, Bain, et Brin 1998)
1.6.4 Les différentes régions corporelles affectées
Certains membres touchés par les tremblements peuvent nuire au diagnostic final. Par exemple, un tremblement au niveau de la tête peut être difficile à distinguer d’une dystonie cervicale (Louis et Dogu 2009). De plus, des études tendent à faire croire qu’il pourrait y avoir la présence du TE sans que le patient ait nécessairement des tremblements au niveau des bras, soit les premiers symptômes apparaissant habituellement. Ainsi, cela peut biaiser le diagnostic puisqu’un patient atteint seulement d’un tremblement de la voix pourrait avoir le TE et non pas la dystonie, une maladie présentant des tremblements vocaux isolés (Shanker 2019).
Ainsi, jumelée au perfectionnement de ces échelles, l’ère technologique qui nous entoure permettra, espérons-le, d’établir le fondement génétique de cette maladie hypothétiquement héréditaire (Unal Gulsuner et al. 2014; Stamelou et al. 2014), la compréhension et la définition de sa pathologie (Louis, Faust, et al. 2007; Shill et al. 2008) ainsi que l’utilisation de biomarqueurs propres à ce trouble afin de resserrer et
diminuer les erreurs associées au diagnostic TE puisque cette pathologie n’est plus seulement idiopathique (Espay et al. 2017; Elble 2013). Ceci permettra éventuellement de raccourcir la période entre l’apparition de la maladie et l’initiation à divers traitements (Amlang, Trujillo Diaz, et Louis 2020).
1.7 LES FACTEURS DE RISQUES
Afin de débuter une thérapie spécifique ciblant la pathogenèse à un stade précoce du TE, la compréhension des facteurs de risque associés à cette maladie permettra éventuellement d’identifier la population plus propice à développer ce trouble neurologique. À ce jour, la prévalence de cette maladie varie encore beaucoup selon les études, et ce, dû entre autres à différentes sources potentielles comprenant l’âge, l’origine, le sexe, la génétique ainsi que certains facteurs environnementaux (Clark et Louis 2018; Louis et al. 1995; Dogu et al. 2003).
1.7.1 L’âge
Il est important d’acquérir les connaissances nécessaires de l’effet du vieillissement sur le TE puisque ce critère influence les conditions des patients ainsi que les coûts associés à ses répercussions. Comment le vieillissement affecte-t-il cette pathologie? Les réponses à cette question ne sont que basées sur des hypothèses biologiques, d’où les bases biologiques de la pathologie restant encore mal comprises aujourd’hui. D’abord, la prévalence de la maladie augmenterait de façon exponentielle avec le vieillissement (Louis et Ottman 2006; Louis, Clark, et Ottman 2015; Louis et al. 2013; Louis, Ford, et Barnes 2000), ce qui corrobore le potentiel caractère neurodégénératif du TE (Louis et Ferreira 2010; Louis, Thawani, et Andrews 2009; Benito-León 2014; Bonuccelli 2012; Bermejo-Pareja 2011). Outre la prévalence, différentes caractéristiques cliniques suivraient également cette tendance telle que la gravité des tremblements (Louis, Jurewicz, et Watner 2003; Elble 1995), le développement de tremblements au niveau de la tête (Louis 2013) et celui des maladies semblables au TE (MA, MP, démence, etc.) (LaRoia et Louis 2011). Ces corrélations pourraient être liées au déficit cérébelleux des cellules de Purkinje, bien que cela ne demeure qu’hypothétique (Louis, Jurewicz, et Watner 2003; Elble 1995; Louis 2019).
Toutefois, le TE n’est pas seulement présent chez les adultes. Selon l’International Essential Tremor Foundation, certains enfants et adolescents sont atteints de ce trouble
du mouvement. La cause de la présence du TE à un si jeune âge n’est pas encore certaine, bien qu’il existe une hypothèse sur l’hérédité basé sur la présence d’un possible trait autosomique dominant. Cette présence à un jeune âge a sans aucun doute des répercussions sur les enfants et adolescents. Avoir de la difficulté à attacher ses souliers, à manger à la cafétéria, à dessiner en classe et encore plus, engendre une faible estime, de l’anxiété, de la dépression et de l’isolation sociale puisque l’enfant ou adolescent se sent différents de ses pairs.
1.7.2 Le sexe
La différence entre les hommes et les femmes n’est pas encore claire au niveau des risques de développer le TE. Certaines études soutiennent que la maladie affecterait autant les femmes que les hommes adultes (Sullivan, Hauser, et Zesiewicz 2004; Hardesty et al. 2004). D’autres soutiennent que les femmes sont plus propices à le développer, un constat potentiellement dû à une plus forte exclusion des sujets masculins alcooliques (DeLuca 1981) dans les cohortes (Haerer, Anderson, et Schoenberg 1982; Benito-León et al. 2003). À l’inverse, certaines études soutiennent une prédominance masculine chez les enfants et les personnes âgées (Sullivan, Hauser, et Zesiewicz 2004), mais également dans la population générale (Louis et al. 1995; Salemi et al. 1994; L.C. Tan et al. 2005). La prépondérance masculine pourrait provenir de différences hormonales et culturelles, ce qui corrobore une hypothèse soutenue dans la MP (L.C. Tan et al. 2004). Vue la contradiction présente au niveau de la littérature datant déjà de plusieurs années, de futures investigations devront être effectuées afin de déterminer si le risque de développer le TE est associé ou non au sexe.
1.7.3 L’origine ethnique et la génétique
En effet, les identités ethnoculturelles les plus étudiées dans cette pathologie sont ceux présents aux États-Unis, comparant les non-hispaniques blancs, les non-hispaniques afro-américains et les hispaniques. Malheureusement, les études multiethniques se contredisent au niveau des résultats. Certaines observent une prévalence plus élevée chez les non-hispaniques blancs comparativement aux deux autres groupes (Haerer, Anderson, et Schoenberg 1982; Louis et al. 1995), tandis qu’un autre article plus récent observe des résultats contradictoires (Louis, Thawani, et Andrews 2009). Malgré ces contradictions, une étude intéressante note un effet ethnique significatif non pas sur la prévalence de la maladie, mais plutôt sur les caractéristiques cliniques évaluées dans
