L’origine ethnique et la génétique

En effet, les identités ethnoculturelles les plus étudiées dans cette pathologie sont ceux présents aux États-Unis, comparant les non-hispaniques blancs, les non-hispaniques afro-américains et les hispaniques. Malheureusement, les études multiethniques se contredisent au niveau des résultats. Certaines observent une prévalence plus élevée chez les non-hispaniques blancs comparativement aux deux autres groupes (Haerer, Anderson, et Schoenberg 1982; Louis et al. 1995), tandis qu’un autre article plus récent observe des résultats contradictoires (Louis, Thawani, et Andrews 2009). Malgré ces contradictions, une étude intéressante note un effet ethnique significatif non pas sur la prévalence de la maladie, mais plutôt sur les caractéristiques cliniques évaluées dans

celle-ci. En effet, l’origine des patients a suggéré des différences au niveau de la nature des tremblements et de la sévérité du TE : 1. Les caucasiens souffriraient de la forme la plus légère de tremblements tandis que les afro-américains seraient plus enclins à développer des tremblements au niveau de la tête. 2. Le TE chez les afro-américains et les hispaniques progresserait plus rapidement que chez les caucasiens (Louis et al. 2000). Vu l’absence de diversité au niveau des populations étudiées, afin de déterminer l’impact des origines ethniques sur le TE, des études supplémentaires devront être effectuées sur de nouvelles populations, puisque celles représentées actuellement dans la littérature suggèrent qu’il pourrait y avoir des différences raciales dans le TE, sans toutefois le démontrer à l’aide de résultats significatifs (L.C. Tan et al. 2005).

Pour leur part, les antécédents familiaux et les facteurs génétiques sont connus pour jouer un rôle majeur au niveau du TE (H. Deng, Wu, et Jankovic 2019; Bhatia et al. 2018). Il a été remarqué, depuis longtemps, que les antécédents familiaux augmentent les risques de développer le TE. Par exemple, dans une famille où le TE est présent, la génération suivante aurait cinq fois plus de risques de le développer et dix fois plus de risques que ce soit à un âge précoce, en comparaison à la population générale (Louis et al. 2001). De plus, concernant les jumeaux et jumelles monozygotes, le caractère héréditaire de la maladie se situe entre 45 et 90 % (Tanner et al. 2001; Lorenz et al. 2004). La majorité des études présentent un modèle autosomique dominant supportant ce processus de transmission familial.

Les variants génétiques associés au TE sont l’un des défis actuels de cette pathologie (Clark et Louis 2015). Bien qu’il y ait une présomption d’influence génétique contradictoire dans la littérature (Yuan et al. 2016; Jiménez-Jiménez et al. 2016; Müller et al. 2016), plusieurs loci, variants génétiques et gènes ont été liés au TE dans les dernières années (Figure 2). En effet, plusieurs causes monogéniques du TE sont supportés par des études effectuées auprès des loci ETM1-3 et des gènes FUS, TENM4, HTRA2, SCN4A, SORT1, KCNS2, HAPLN4, USP46, STK32B et CACNA1G (Figure 2) (H. Deng, Wu, et Jankovic 2019).

Puisque la compréhension de la génétique liée au TE peut fournir davantage d’informations sur la pathogenèse, les critères associés au diagnostic ainsi que les thérapies spécifiques, de nouvelles approches doivent être mises de l’avant afin de contrer les problèmes actuels associés à ces études. C’est pourquoi, la technique de séquençage de génome complet, la contribution des allèles à effet modéré et à grand

effet considérés rares, la contribution de la variation non codante, le mosaïcisme germinal et de novo ainsi que les changements épigénétiques sont toutes des approches encore inexplorées dans le TE, mais qui pourraient éventuellement aider à disséquer l’architecture génétique de ce trouble du mouvement (H. Deng, Wu, et Jankovic 2019).

Fig 2. Jalon des loci et des variant associés aux risques ou à la protection du TE.

La flèche horizontale représente la chronologie de ces découvertes dans le temps et comprend, au-dessus, les loci et gènes, puis en-dessous, les facteurs de risque ou de protection.

Tirée de (H. Deng, Wu, et Jankovic 2019).

1.7.4 Les facteurs environnementaux

Puisqu’il y a tout de même une prévalence de 2 % dans la population âgée de plus de 40 ans atteints d’une forme non familiale de TE, d’autres facteurs induisent cette maladie dont, notamment, les facteurs environnementaux (Dogu et al. 2003). Ceux-ci seraient principalement associés aux harmanes, à l’éthanol, au plomb et aux pesticides. Tout d’abord, l’harmane est le principal 𝛽-alcaloïde retrouvé dans les viandes. Les concentrations de cette amine hétérocyclique présentent dans le sang et dans le cerveau sont associées au TE (Louis et al. 2008; Louis, Factor-Litvak, et al. 2014). Néanmoins, les études au niveau de sa consommation n’associent pas l’harmane

diététique au TE (Louis, Zheng, et al. 2005). En outre, une hypothèse soutient que la consommation d’éthanol entrainerait une perte des cellules de Purkinje ainsi que l’atrophie cérébelleuse, soit deux concepts reliés au facteur de risque de développer le TE (Dlugos 2008; Andersen 2004; Louis 2008; Louis, Benito-León, et Bermejo-Pareja 2009). À noter, les effets néfastes de la consommation d’éthanol n’incluent pas celle du vin, probablement due à son taux élevé d’antioxydants, soit un potentiel acteur neuroprotecteur pour la pathologie notamment impliqué dans les processus oxydatifs (A. Nicoletti et al. 2011). Par ailleurs, les expositions aux pesticides ainsi qu’au plomb pourraient être associées au risque de développer le TE (Yao, Wang, et Yang 2015; Louis et al. 2003; Dogu et al. 2007). Ainsi, afin d’établir le rôle étiologique de ces différents facteurs dans le TE, de futures études prospectives, longitudinales et comprenant des populations plus importantes devront être effectuées.

1.8 TRAITEMENTS

L’American Academy of Neurology (AAN) a émis en 2005 et actualisé en 2011 des lignes directrices à suivre pour le traitement du TE, et ce, autant au niveau pharmacologique (excluant les doses recommandées) que non pharmacologique (Zesiewicz et al. 2005; Zesiewicz et al. 2011). De plus, en 2013, l’Italian Movement Disorders Association (IMDA) a également émis des lignes directrices semblables, mais cette fois-ci incluant les doses recommandées pour les médicaments approuvés (Zappia et al. 2013). Au Canada, le livre et le site internet RxFiles Drug Comparison Charts sont des outils pratiques pour obtenir des renseignements comparatifs objectifs, factuels et cliniques sur l’utilisation de nombreux médicaments (Lees, Regier, et Jensen 2010). Malgré ces outils disponibles pour aider les patients malades, certains optent plutôt pour une forme d’automédication en consommant l’éthanol afin de réduire leurs tremblements. En effet, certains sont tentés de consommer de l’alcool avant de participer à une activité sociale (Shanker 2019) puisque sa consommation est connue pour réduire les tremblements, et ce, dans la majorité des cohortes atteintes de TE (Lou et Jankovic 1991; Bain et al. 1994; Rautakorpi, Marttila, et Rinne 1983). Les mécanismes sur lesquels l’alcool agit pour diminuer les tremblements ne sont toujours pas complètement élucidés. Une hypothèse est que l’éthanol pourrait agir en tant que ligand des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique de type A (GABAA). En effet, sa liaison aux récepteurs GABAA pourrait améliorer la neurotransmission GABAergique. En conséquence, l’activation de GABAA génère une inhibition neuronale diminuant les tremblements, soit un mécanisme concordant avec l’hypothèse d’une

inhibition du système GABAergique dans les neurones cérébelleux profonds impliqués dans la pathologie du TE (R.J. Elble 1998; Harris, Trudell, et Mihic 2008; Mostile et Jankovic 2010). Néanmoins, la prise d’éthanol n’est pas une avenue suggérée puisque sa consommation engendre des risques tels qu’une hausse de tremblements plusieurs heures suivant la consommation, de la dépendance et de l’abus, soit un enjeu mondial de santé sociale et publique (Blazer et Wu 2009). Néanmoins, puisque la consommation d’éthanol semble réduire les tremblements, les scientifiques ont développé le 1-octanol, un alcool à longue chaîne, améliorant également la condition des patients atteints de TE, mais sans les effets délétères toxiques de l’éthanol (Bushara et al. 2004; Shill et al. 2004). Une étude effectuée en 2016 s’est concentrée sur l’administration de l’alcool à longue chaîne, le 1- octanol. Cette idée provient du fait que l’éthanol est connu pour ses effets bénéfiques dans le TE, mais en étant malheureusement associé à un risque d’abus et de dépendance à long terme pour les patients. Ainsi, le 1-octanol pourrait imiter les effets bénéfiques de l’éthanol, mais sans risque d’intoxication selon le groupe du Dr _{Voller. C’est pourquoi, ils ont} administré l’acide octanoïque, soit un acide gras saturé (AGS) agissant en tant que substance active du 1-octanol, à 15 patients atteints du TE dans 5 groupes recevant des posologies différents (3 patients par groupe recevant des doses de 8, 16, 32, 64 et 128 mg/kg par jour). D’après les résultats, la dose maximale tolérable n’a pas été atteinte, et ce, même dans le groupe recevant la dose quotidienne la plus élevée de 128 mg/kg puisque les seuls effets secondaires relatés sont au niveau gastro-intestinal. Puisque cette étude rapporte un lien dose-dépendant pour réduire les tremblements, une administration plus fréquente (2 à 3 fois par jour) de ce traitement devra être envisagée puisque l’acide octanoïque est éliminé après 10 heures suite à son ingestion. Ces modifications permettront donc d’évaluer plus plausiblement la sécurité et l’efficacité de l’acide octanoïque puisque cet alcool semble être prometteur dans le traitement du TE, selon cette étude de phase I/II (Voller et al. 2016). Toutefois, afin de valider l’innocuité et l’efficacité à long terme, des études contrôlées à double insu de plus grande envergure devront être effectuées puisque ce type de traitement doit être considéré avec une grande retenue vue le manque d’études liées à son efficacité (Gironell et Kulisevsky 2009; Fasano et Deuschl 2015).

Avant d’envisager les traitements pharmacologiques ou chirurgicaux, d’autres options s’offrent aux patients souffrant de tremblements doux à modérer. Il s’agit de l’ergothérapie, l’orthophonie et la psychothérapie (Moore, Eccles, et Simpson 2020). L’ergothérapeute fournit des concepts thérapeutiques individualisés à des tâches particulièrement difficiles pour le patient (ex : l’utilisation d’une brosse à dents électrique, des ustensiles lourds, des

souliers sans lacets, etc.). L’orthophoniste va donner des exercices de relaxation (détendre les muscles du cou et de la tête) et de respirations (augmentation du flux d’air dans les cordes vocales), ainsi que des formations sur la prise de parole (parler à voix haute, commencer ces phrases lentement, etc.). Les psychothérapeutes, quant à eux, offrent diverses thérapies dont la plus populaire est la cognitivo-comportementale. Après avoir essayé ces options ou si les tremblements sont sévères, les traitements pharmacologiques et/ou chirurgicaux sont à envisager (Hopfner et Deuschl 2020). Les recommandations de l’AAN et de l’IMDA préconisent plutôt deux types de traitements : Les pharmacologiques et les non pharmacologiques comprenant deux sous-classes, soient la toxine botulique et les traitements de types chirurgicaux (Figure 3). Il est toutefois à noter que ces traitements ne sont pas curatifs, potentiellement dû au fait qu’il y a très peu de nouveaux médicaments développés pour le TE dans les dernières années, bien que les traitements non pharmacologiques progressent petit à petit. Le choix de traitement administré pour un patient est primordial et requiert beaucoup d’analyses de la part du professionnel de la santé. Celui-ci doit prendre en considération plusieurs aspects afin d’optimiser le traitement pour chacun des patients. Il doit s’assurer du diagnostic du patient et de comprendre/interpréter ses besoins (exigences différences selon l’âge, sévérité des symptômes, différences femmes/hommes, etc.) (Hopfner et Deuschl 2020).