L’acide docosahexaénoïque (ADH)

L’ADH peut soit être synthétisé à partir de l’ALA ou provenir directement de notre alimentation. Tout d’abord, la conversion de l’ALA en ADH comprend sept étapes, dont trois désaturations (fatty acid desaturase (FADS) comprenant FADS2, FADS1 et

FADS2 respectivement), trois élongations (elongation of very-long-chain fatty acids- like (Elovl) comprenant Elovl2, Elovl2 ou 5 et Elovl2 respectivement) et une oxydation (Figure 15). Toutefois, le métabolisme des ω-3 et des ω-6 utilise les mêmes enzymes pour former l’EPA, l’ADH et l’ARA ce qui réduit considérablement l’efficacité de conversion des AG essentiels en AGPI d’où la conversion entre 0 et 9 % de l’ALA en ADH chez l’humain (Burdge et Wootton 2002).

Malgré sa faible conversion, l’ADH est l’ω-3 le plus abondant dans le cerveau représentant 40 % du contenu en AGPI dans cet organe (Dyall 2015; Julien et al. 2006; Calon 2014). Il est donc une composante structurale primaire des neurones, d’où son importance dans plusieurs maladies. En effet, l’ADH a plusieurs rôles : il peut être converti en médiateurs lipidiques pro-résolvants (protectines, résolvines et marésines), il agit en tant que régulateur transcriptionnel, il module l’activité de canaux ioniques membranaires et il est une composante des GPL affectant les propriétés physicochimiques de la membrane. En effet, il augmente la fluidité membranaire améliorant ainsi la dynamique de ses composantes, il augmente la flexibilité membranaire facilitant ainsi la fusion et la fission et il diminue l’épaisseur de la membrane permettant ainsi une hausse de la perméabilité aux ions et aux petites molécules. Cependant, les mécanismes précis par lesquels l’ADH contribue à ces fonctions cérébrales ne sont toujours pas élucidés (Hishikawa et al. 2017).

À partir de ces informations, plusieurs scientifiques ont étudié l’effet d’une alimentation riche en ADH. Ils ont observé qu’une supplémentation en ADH peut être bénéfique pour différentes maladies, dont plus spécifiquement la MA (Kerdiles, Layé, et Calon 2017; Dhana et al. 2020). Tout d’abord, de récents résultats présentés à l’Alzheimer’s Association International Conference à Toronto en 2016 associent les taux sanguins d’ADH à une meilleure capacité cognitive chez l’humain. De plus, des études précliniques soutiennent qu’un régime riche en ADH améliore les performances cérébrales selon plusieurs tests de mémoire chez les rongeurs (McGrattan et al. 2018; Calon et al. 2004; Arsenault et al. 2011). Un cas similaire serait présent chez l’humain puisque des niveaux faibles d’ADH dans leur sérum seraient présents chez ceux ayant un volume réduit de leur cerveau, une altération de la mémoire ou une pathologie amyloïde (Yassine et al. 2016). Certaines études longitudinales prospectives observent que les humains consommant un plat à base de poisson, donc riche en ADH, seulement une ou deux fois par semaine ont moins de chance de développer la

MA (Barberger-Gateau et al. 2002) dû à une augmentation des capacités cognitives touchant la mémoire, le langage, la vitesse et les compétences visuelles. Il est à noter que les études énumérées à ce sujet ne voient pas systématiquement les mêmes effets bénéfiques sur la MA lors d’une consommation directe en ω-3 ou en ADH comparativement à une consommation en poissons gras ou en fruits de mer. Celles riches en poissons gras et fruits de mer obtiennent des résultats plus concluants pouvant être expliqués par la présence d’autres nutriments dans les poissons ou fruits de mer qui pourraient avoir des effets neuroprotecteurs et l’interdépendance existante entre les ω-3 et les ω-6 rendant difficile l’interprétation de l’effet d’un seul des deux constituants. Ainsi, bien que plusieurs études supportent un rôle bénéfique cognitif de l’ADH ou d’une consommation riche en poissons et fruits de mer dans la MA, de plus amples études cliniques devront être effectuées afin de conclure sur l’efficacité de cet AG (Bégin 2010). D’un point de vue pathologique, l’ADH semble également offrir des bénéfices dans la MA. En effet, des niveaux cérébraux abaissés d’A𝛽 ont été signalés dans des modèles de souris transgéniques (APP) (Hooijmans et al. 2009; G.P. Lim et al. 2005; Oksman et al. 2006; Perez et al. 2010) et tri-transgéniques de la MA (3xTg- AD) (Arsenault et al. 2011). L’ADH joue également un rôle dans le stress oxydatif. La surexpression du peptide A𝛽 combiné à un faible taux d’ADH cérébral génère une boucle pathologique associée à une hausse du stress oxydatif et une baisse d’ADH. Une consommation riche en ADH permettrait de réguler ces effets néfastes, d’où son rôle en tant qu’acteur neuroprotecteur de la MA (Calon et al. 2004). Ce rôle neuroprotecteur est d’autant plus supporté par une étude effectuée auprès d’un modèle de souris Tg2576 Alzheimer. Une restriction alimentaire en ω-3 conduirait à une perte d’un marqueur pré-synaptique (récepteur NMDA) connue pour potentiellement contribuer au déficit cognitif de même qu’à l’activation de la caspase corticale impliquée dans le processus dégénératif et conjecturalement à la cascade apoptotique dans ce modèle murin (Calon et al. 2005). De plus, les patients atteints de la MA porteur de l’ApoE4 ont une réduction de l’absorption de l’ADH dans leur SNC basée sur l’étude de modèles animaux et de l’humain (Vandal et al. 2014). Cependant, une étude plus récente a observé des concentrations cérébrales plus élevées en ADH dans un groupe restreint porteurs d’ApoE4 de différents âges (Yassine et al. 2017). Ces résultats soutiennent la présence d’une interaction complexe entre l’ADH et l’ApoE4, mais également les effets bénéfiques que peut avoir l’ADH sur ce groupe de personnes (Arellanes et al. 2020). Ainsi, davantage d’investigations devront être

effectuées pour comprendre l'effet d’ApoE4 sur les taux d’ADH dans la MA (Desaphy et al. 2016). Toutefois, certaines études cliniques ne rapportent aucun bénéfice significatif chez les humains âgés ayant reçu un régime riche en ADH à long terme (Andrieu et al. 2017) Dans la MP, les études sont beaucoup plus limitées concernant les effets de l’ADH. Certains marqueurs dopaminergiques et BDNF corrèleraient avec les concentrations en ADH dans le cerveau du modèle murin 1-méthyl-4-phényl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) parkinsonien (Bousquet et al. 2009; Bousquet et al., 2011). Notre laboratoire a également montré que l’ADH induit une récupération dopaminergique dans le modèle murin 6-OHDA en augmentant les niveaux et les terminaisons dopaminergiques dans le striatum ainsi qu’en augmentant le périmètre et l’aire des neurones dopaminergiques (Coulombe et al. 2016). Une étude effectuée dans notre laboratoire observe une diminution des taux d’ADH dans le cortex d’un modèle de singes MPTP suite à la prise de la Levodopa (Julien et al. 2006). De plus, une diminution des niveaux d’ADH dans les radeaux lipidiques et une augmentation dans la fraction cytosolique du cortex frontal seraient observées chez les patients atteints de la MP (Mesa-Herrera et al. 2019).