Les traitements de seconde ligne

Lorsque les traitements de première ligne ne semblent pas diminuer les tremblements ou que ces traitements engendrent des effets secondaires insupportables chez les patients, les traitements de seconde ligne sont envisagés. Un traitement est considéré de seconde ligne (classe B) lorsque son efficacité est soutenue par des essais contrôlés par placébo en double insu, mais ne répondent pas aux autres exigences de preuve de classe A. Ceux-ci sont nombreux, comprenant principalement le topiramate,

la gabapentine et la prégabaline, mais également les adjuvants dont les benzodiazépines (alprazolam et clonazepam) (Virgili et al. 2016).

Le topiramate est également un anticonvulsivant ayant plusieurs mécanismes d’action : bloquer les canaux sodiques, augmenter l’activité GABAergique des récepteurs GABAA, inhiber l’enzyme anhydrase carbonique et augmenter l’activité des récepteurs « alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxalepropionic acid receptor » (AMPA) et glutamate (Rosenfeld 1997). Son action de suppression des tremblements dans la pathologie nécessite de futures études puisqu’il est probablement le traitement de deuxième ligne le plus efficace à ce jour (amélioration clinique d’environ 30-40 %). Il est généralement administré à des doses de départs de 25 mg/jour graduellement augmentées à des doses pouvant atteindre jusqu’à 400 mg/jour, mais au-delà de 300 mg/jour, les effets secondaires sont sévères. Ceci engendre donc l’abandon de sa prise chez environ 40 % des patients dus notamment à des difficultés de concentration, de la confusion, des nausées, de la somnolence/fatigue, une perte de poids, une perception anormale de goût, de la paresthésie et dans des cas plus graves, la perte des fonctions visuelles, l’acidose métabolique ainsi que des pierres aux reins (W.G. Ondo et al. 2006; Pal 2011; P. Hedera, Cibulčík, et Davis 2013; Zesiewicz et al. 2005). La gabapentine est un anticonvulsivant dérivé de GABA, mais qui ne se lierait pas directement aux récepteurs GABAA et GABAB. Elle bloquerait plutôt les canaux calciques et sodiques voltage-dépendants. Néanmoins, le mécanisme d’action impliqué au niveau de ces propriétés antitrémorogéniques n’est pas entièrement connu. À ce jour, les bénéfices au niveau de la réduction des tremblements suite à son administration sont encore partagés dans la littérature. À son meilleur, une administration quotidienne divisée en trois doses variant entre 1200 et 3600 mg induit un bénéfice modeste vu son efficacité chez le tiers des patients seulement. S’ajoute à cela le fait que la gabapentine est pratiquement inutile pour les patients ayant échoué aux traitements de première ligne, mais peut tout de même être essayée pour ceux ayant des contre-indications ou encore des effets indésirables sévères face au propranolol et à la primidone. Le principal avantage de la gabapentine est qu’elle est bien tolérée puisqu’elle provoque seulement des effets secondaires doux (somnolence, étourdissements, prise de poids, ataxie, nausées, dépression ou comportements suicidaires) et peu de contre-indications (Gironell et Kulisevsky 2009; Pal 2011; P. Hedera, Cibulčík, et Davis 2013).

La prégabaline est un médicament ayant un mode d’action très semblable à la gabapentine puisqu’il se lie aux canaux à voltage-dépendants, et plus précisément au site 𝛼2-𝛽 de l’une de ses sous-unités auxiliaires. Puisque la prégabaline est un isomère de GABA, ses propriété GABAergiques lui apporte une efficacité anti-trémorale (Zesiewicz et al. 2007; E. Bruno et al. 2016). Toutefois, à des doses variant de 50 mg/jour à 600 mg/jour, son efficacité est moindre comparativement à celle de la gabapentine. De plus, ses effets secondaires augmentent considérablement à des doses de plus de 300 mg/jour entrainant ainsi une détérioration de la qualité de vie des patients par le biais d’étourdissements et de sédation, et donc l’arrêt du traitement dans 33 % des cas (P. Hedera, Cibulčík, et Davis 2013).

L’alprazolam et le clonazépam ont la capacité de se lier aux récepteurs GABAA, déclenchant un afflux d’ions chlorures important, ce qui hyperpolarise la membrane cellulaire et ainsi, inhibe le potentiel d’action de celle-ci. Ceci évoque donc son rôle en tant que relaxant musculaire fort probablement relié aux tremblements d’action dans la maladie du TE. Bien que les études sur le clonazépam soient moins concluantes que pour l’alprazolam, ces deux médicaments utilisés à petites doses (0,125 à 0,5 mg/jour) peuvent être utiles chez les patients ne répondant pas aux traitements de classe A. De plus, ces deux médicaments peuvent être utilisés en combinaison avec d’autres médicaments lors de tremblements sévères (Gironell et Kulisevsky 2009). Néanmoins, ils doivent être prescrits avec précautions puisqu’ils ont une action très rapide, ils engendrent des effets secondaires indésirables dans 50 % des cas, leurs études sont limitées, mais surtout en raison du fait que l’alprazolam peut engendrer un abus potentiel. De plus, il y a peu de connaissances au niveau de la tolérance, de la dépendance, du sevrage, de troubles associés à sa consommation ainsi que des interactions médicamenteuses potentielles (P. Hedera, Cibulčík, et Davis 2013; Huber et Paulson 1988; Pal 2011).

Les traitements de troisième ligne :

Ces traitements sont classifiés de classe C puisqu’ils sont seulement supportés par des études ouvertes ou encore des séries de cas. Ils comprennent principalement la nimodipine, le nadolol et la clozapine qui sont utilisés en dernier recours lorsque les autres options thérapeutiques n’ont pas été concluantes (P. Hedera, Cibulčík, et Davis 2013; Zesiewicz et al. 2005).

De plus, de nombreux autres produits (verapamil, flunarizine, olanzapine, lévétiracétam, lacosamide, etc.) sont connus pour avoir des mécanismes d’action semblables à ceux des traitements pharmacologiques pour le TE, mais où aucune étude ne supporte encore leur utilisation thérapeutique (P. Hedera, Cibulčík, et Davis 2013; Gironell et Kulisevsky 2009).

Table 4. Traitements pharmacologiques de première et deuxième lignes utilisés pour le TE.

Abréviations : BID, deux fois par jour; DIE, une fois par jour; LA, longue durée d’action; QID, quatre fois par jour; QS, quantité suffisante; TID, trois fois par jour.

a _{Prix du médicament générique selon la liste des médicaments – 61}e _{édition, en vigueur à partir du} 4 mai 2016. Régie de l’assurance maladie du Québec.

Table tirée de (Virgili et al. 2016).