Variabilité du VIH et conséquences :

Beaucoup de polémiques ont été engendrées autour de la pertinence de l’analyse

phylogénétique et de la réalité phénotypique qui pourrait lui être liée. Plusieurs études ont

démontré qu’il n’y avait pas de corrélation entre le sous-type génétique et les

sérotypes de neutralisation. Certains virus sont neutralisés d’emblée, alors que la plupart sont

relativement résistants à la neutralisation (65).

Donc, bien qu’on n’en connaisse pas les raisons, la neutralisation n’est pas fonction du

génotype viral (66, 67).

De même, certaines études ont démontré que la réponse des lymphocytes T

cytotoxiques (CTL) ne dépendait pas non plus du sous-type génétique. Mais, au contraire de

la réponse des anticorps neutralisants, la réponse CTL est plus élargie et l’activation générée

par un variant peut engendrer une réponse contre des variants d’autres sous-types (68). Chez

le singe, dans le modèle SIV/macaque, l’immunité protectrice générée à partir d’essais

vaccinaux a présenté des résultats similaires (69).

Cependant, ces études ne sont que les balbutiements de la caractérisation

phénotypique des sous-types et ont essentiellement été réalisées in vitro. Les valeurs

moyennes des distances inter-clades entre les séquences protéiques de Gag, Pol et Env, sont

respectivement de 15, 10 et 24%. Il serait étonnant que des protéines présentant une telle

divergence n’aient pas des propriétés biologiques distinctes (70).

4.1. Efficacité des tests de sérodiagnostic et de suivi des patients :

Même si l’on n’a pu encore démontrer la pertinence de la classification

phylogénétique, les implications de la variabilité du VIH sont nombreuses et il importe de

surveiller l’évolution qu’elle peut prendre pour plusieurs raisons. La première, et la plus

pragmatique, est de surveiller les performances des tests de diagnostic de la séropositivité et

de la charge virale qui présentent parfois une sensibilité et/ou une spécificité faible pour

certains sous-types (71, 72).

Ce problème se pose essentiellement en Afrique où la diversité génétique est grande,

et où, de plus en plus, ces outils sont mis en place sans que l’on connaisse réellement leur

efficacité (73).

4.2. Mise au point d’un vaccin :

La deuxième raison qui justifie l’étude de la variabilité du VIH est l’objectif de la

mise au point d’un vaccin efficace (cfr annexe 10, résumé des essais vaccinaux). Comme

mentionné plus haut, il semble que les réponses immunes ne dépendent pas des séquences

génotypiques des variants VIH, mais bien d’épitopes de conformation antigénique. Il importe

Figure 5 : Evaluation des différences de résistance aux ARVs entre sous-types B et non

B dans les gènes de la protéase et de la transcriptase inverse :

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 L10I /V^/R K20I/ R

M^36I _{L63P A71V} V77I V82I

Mutations de résistance du gène de la protéase à un ARV Pourc en ta ge de poly m orphis m e B Non-B

Différences de substitutions en acides aminés dans le gène de la protéase entre sous-types B et non B, recueillies à partir de différentes souches VIH-1 publiées : 108 sous-types B et 348 non B (87A, 74C, 31D, 8F1, 13F2, 11G, 10J, 4O, 26CRF-01_AE et 84CRF-02_AG)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 M4^{1L T69} I A9^8S /G K101R V1^06I V1^08I V1^18I /C V1^79I /T^/E L21^0F/ Y R2^11KL21^4F Mutations de résistance du gène de la

transcriptase inverse à un ARV

Pourcentage de polymorphisme

B Non-B

Différences de substitutions en acides aminés dans le gène de la transcriptase inverse entre sous-types B et non B, recueillies à partir de différentes souches VIH-1 publiées : 13 sous-types B et 206 non B (8A, 74C, 5D, 25F, 3G, 3J, 4O, 3CRF-01_AE et 81CRF-02_AG). (76)

donc de cartographier ces épitopes de façon à pouvoir les utiliser dans un pool vaccinal pour

générer une réponse aussi large que possible aux différentes souches qui circulent dans une

région géographique donnée.

Il est vraisemblable qu’un pool vaccinal efficace, capable d’induire une réponse en

anticorps neutralisants à large spectre devra prendre en compte les critères phénotypiques et

génotypiques du virus. De plus, l’étude de son efficacité devra être régulièrement testée en

fonction des nouveaux sous-types et CRFs circulants mis en évidence (74).

Cet aspect du problème semble de plus en plus primordial, vu le nombre important de

coinfections et de recombinants observés ces dernières années. La fréquence de ces

co-infections/surinfections demeure cependant inconnue et il n’existe à l’heure actuelle,

aucun outil simple permettant l’évaluation de la fréquence de ces co et surinfections (cfr

infra). Cette question sera d’ailleurs l’objet d’une partie de nos travaux présentés ici.

4.3. Réponse aux antirétroviraux :

La troisième raison est la réponse aux ARV. A l’heure actuelle, les ARV sont peu

utilisés dans les pays en voie de développement (environ 75.000 personnes traitées ; environ

38 millions de personnes infectées), où circulent des sous-types non B ; l’on sait donc

globalement peu de choses au sujet de la vitesse d’apparition des résistances aux ARV chez

ces virus (74). Cependant, des différences parfois très significatives dans les mutations

mineures de résistance, autant dans la région de la transcriptase inverse que dans la protéase,

existent entre virus B et non B (figures 5) (75). De même parfois, entre sous-types non B, des

différences existent comme pour la névirapine pour laquelle une résistance plus importante fut

observée entre 6 et 8 semaines post-partum pour les souches D par rapport aux A dans le

cadre d’un essai de PTME en Ouganda (76).

Toutes ces raisons justifient le fait de pratiquer une surveillance accrue de la

variabilité du VIH et de caractériser cette variabilité en fonction d’objectifs pratiques.

La transmission de la mère à l’enfant en fonction de la variabilité est un point crucial

peu investigué (cfr infra) et un des objets de notre travail.

5. Le HMA : un outil pour l’étude de la variabilité du VIH ?