Signalisation NK

Les NK matures en circulation vont avoir pour rôle de se débarrasser des cellules infectées ou transformées. Pour les reconnaitre, bien qu’elles ne fassent pas de recombinaison génique pour générer un récepteur spécifique, les cellules NK expriment un large panel de récepteurs qui vont leur permettre de déterminer leur état.

Les signaux que reçoivent les cellules NK sont intégrés et vont activer ou inhiber l’action cytotoxique. C’est la balance entre tous ces signaux qui détermine l’engagement de la cellule NK (117).

2.1.2.1. Les signaux activateurs

Un des principaux récepteurs activateurs des NK est le récepteur de fragment cristalisable (Fc) γ IIIa ou CD16 qui va leur permettre de détecter la fixation d’anticorps sur une cellule. Ce récepteur permet aux cellules NK d’induire une cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps (ADCC) (118, 119). En se fixant à la portion Fc des anticorps fixés sur la cible, les NK peuvent déclencher via CD16 un relargage de granules cytotoxiques. C’est un des seuls récepteurs capable à lui seul de déclencher cette activation complète (120). Cette réponse rapide et sa priorité sur les autres signaux témoigne de l’importance de ce mécanisme.

Les autres signaux activateurs sont souvent liés à des molécules de stress. Un des récepteurs activateurs majeurs NKG2D se lie aux molécules de stress, les polypeptides reliés aux complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) de classe I (MIC) A et B (121). Dans un grand nombre de cellules cancéreuses ces ligands sont exprimés et permettent donc aux NK de détecter ces cellules. On retrouve aussi les récepteurs de cytotoxicité naturels (NCR) NKp30 NKp44 et NKp46 (122). Bien que les ligands de ces récepteurs ne soient pas clairement définis il semble que plusieurs molécules présentes sur des cellules tumorales ou infectées soient reconnues via ces récepteurs (123). Ils constituent de forts signaux activateurs et sont pour NKp30 et NKp46 exprimés par les

Bien que ces récepteurs activent les cellules NK, ils ne possèdent pas, à l’exception du CD16, de segments intracellulaires comportant de motifs d’activation d’immunorécepteurs basés sur une tyrosine (ITAM). Les NCR vont d’ailleurs pouvoir utiliser la portion interne du CD16 pour signaler ou la chaine ζ du CD3 en utilisant ses motifs ITAM pour Nkp30 et Nkp46 (124). Nkp44 va lui utiliser la protéine d’activation DNAX (DAP) 12 comme adaptateur qui contient un motif ITAM pour signaler en se dimérisant (125). DAP12 est utilisé par de nombreux récepteurs NK pour transmettre le signal intracellulaire, les récepteurs de type immunoglobuline (Ig) des cellules tueuses (KIR) vont l’utiliser, ainsi que la famille de récepteur NKG2 pour leurs membres activateurs respectifs (126).

2.1.2.2.Les signaux inhibiteurs

Les ligands de stress non exprimés par les cellules saines et le besoin de plusieurs signaux d’engagement sont des bons moyens d’éviter une activation NK sur des cellules saines. Mais étant donné qu’une vaste partie des molécules reconnues par les récepteurs NK sont potentiellement présentes à la surface des cellules saines, il est important que l’activité lytique soit inhibée. L’inhibition des NK est en grande partie centrée autour des molécules du MHC. L’expression des molécules du MHC de classe I est un signal inhibiteur fort pour les NK (127). Ainsi les cellules tumorales perdant cette expression sont facilement détectées par les cellules NK. Bien que ce signal soit important il n’est pas le seul frein à l’activation, car certaines cellules saines ne l’expriment pas, comme l’ensemble des globules rouges (128).

Un récepteur majeur pour l’inhibition des NK est le récepteur NKG2A, qui se lie à l’antigène des leucocytes humains (HLA) E et se dimérise avec CD94, chaine commune des récepteurs NKG2 (129). Cette dimérisation permet l’activation des deux motifs inhibiteurs d’immunorécepteurs basés sur la tyrosine (ITIM) qui permettent un signal rapide et fort en recrutant les phosphatases SHP-1 et SHP-2 (130).

Les récepteurs KIR se lient également aux molécules du MHC mais ils vont se lier aux molécules du HLA-C dans une majorité des cas ou aux types A ou B pour certains KIR (131, 132). Les KIR peuvent être activateurs comme vu précédemment mais une majorité des récepteurs décris

aujourd’hui sont inhibiteurs (133). Il s’agit d’une famille de récepteurs composés de domaines de type Ig. Les gènes des KIR sont tous situés sur le chromosome 19 dans un segment de 150 kb et sont donc liés. Cela en fait un allogroupe qui se transmet en ensemble de gènes (134, 135). Ainsi tous les individus n’exprimeront pas les mêmes KIR, certains individus vont exprimer une majorité de KIR inhibiteurs alors que d’autres auront un grands nombre de KIR activateurs. De plus cette famille de gènes est hautement polymorphique, chaque KIR peut avoir un grand nombre de variant à travers la population, ce qui en fait un groupe de récepteurs complexes à étudier (135). Cette variation semble due à une coévolution des KIR avec les haplotypes du MHC, leurs ligands (134). Les mécanismes d’actions des KIR décrits sont similaires à NKG2A et CD94 (136).

2.1.2.3.L’intégration du signal

Pour organiser la réponse des cellules NK il faut que tous ces signaux soient mesurés et qu’il en ressorte un signal d’action pour que la cellule engage ses mécanismes de cytotoxicité ou non. Lors du contact avec une cellule, les NK vont former une synapse immunologique qui est organisée par une molécule centrale dans le processus de cytotoxicité, l’antigène associé aux fonctions lymphocytaires (LFA1). Cette molécule d’adhésion va lier la molécule d’adhésion intercellulaire (ICAM1) sur la cible et commencer l’organisation de la synapse (137). Les récepteurs vont alors interagir avec la cible en transmettant leurs signaux respectifs. LFA1, lorsqu’il est engagé, s’organise à la périphérie de la synapse et va réorganiser le cytosquelette d’actine. Une fois la synapse organisée et le cytosquelette d’actine prêt les divers récepteurs vont se regrouper en micro- regroupements pour transmettre leurs signaux respectifs (138, 139). La somme des signaux va ainsi transiter et recruter ou non les molécules qui vont guider les granules cytotoxiques vers la synapse. Le réseau de microtubules va se modifier pour amener les granules vers le réseau d’actine et permettre leur exocytose.