La fonction des cellules T

En périphérie les cellules T vont avoir un rôle clé dans la réponse aux pathogènes. L’immense variabilité du TCR permet au système immunitaire de reconnaitre la quasi-totalité des pathogènes et organismes invasifs. Mais pour initier la réponse T il faut une présentation par les molécules du MHC d’un peptide qui va lier le TCR et des signaux de co-stimulation.

2.2.2.1.L’activation des cellules T

Une réponse typique de cellule T utilise d’abord un signal primaire via le TCR. L’affinité du TCR pour un complexe MHC chargé avec un peptide va lui permettre de se lier par les segments α et β à ce dernier (176). Il est donc crucial pour l’activation des cellules T d’avoir l’appui de cellules présentatrices d’antigène. En se liant, les complexes TCR vont générer un micro-agrégat et permettre aux segments internes du TCR d’être phosphorylés (177). Les portions ITAM vont alors recruter des kinases ZAP70 et Fyn (178-180). En parallèle, les corécepteurs CD4 ou CD8 vont recruter la protéine tyrosine kinase spécifique aux lymphocytes (Lck) cruciale pour un signal correct (181, 182). Ces corécepteurs ne sont encore une fois fonctionnels que lors de l’interaction avec un MHC présentant l’antigène, car ils interagissent avec d’autres portions du complexe indépendamment du peptide chargé (183, 184). Une fois ces corécepteurs et toutes les kinases recrutés dans les micro-agrégats, le signal primaire est alors actif. Pour que les signaux soient

CD28 (185). Il va y avoir alors activation du complexe liant pour l’activation des cellules T (LAT), notamment de la PLCγ et du facteur de croissance lié au récepteur (GRB) 2, qui va enclencher la cascade de signalisation via le clivage du phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) et par une entrée de calcium (186-189). La cellule T va recevoir suite à cette activation trois signaux majeurs : Un signal mitotique par la voie des protéines kinases activées par mitogène (MAPK), un signal transcriptionnel via la voie du facteur nucléaire κ B (NFkB) et un signal activateur qui va enclencher les fonctions T via le facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT) (190-193). Cette activation est très complète et extrêmement forte. De plus, les cellules T étant au cœur des réactions immunitaires elles vont, via leur production de cytokines, déclencher une réaction inflammatoire globale qui va recruter d’autres cellules. D’abord, des cellules T supplémentaires qui vont permettre soit une amplification de la réponse via les cellules CD4 ou bien une cytotoxicité directe en recrutant des lymphocytes T cytotoxiques CD8 (CTL) (194). En effet, les CTL sont capables d’utiliser les mêmes mécanismes de cytotoxicité que les cellules NK. Ils vont se polariser pour dégranuler et peuvent exprimer des ligands des récepteurs de mort comme décrit plus haut. Les cellules myéloïdes sont elles aussi attirées suite à cette réponse, une forte inflammation va avoir pour conséquence l’arrivée de nombreux monocytes qui vont se différencier une fois sur place en macrophages et phagocyter les pathogène ou les cellules cancéreuses (195). Les cellules B interagissent également avec les lymphocytes T et participent à la réaction immunitaire, leur stimulation peut aboutir à la sécrétion d’anticorps dirigés contre les cibles des T (196). Tous ces effets montrent à quel point les cellules T sont centrales dans la réaction immunitaire.

2.2.2.2.L’inhibition des cellules T

Étant donné le potentiel des cellules T, leur activation est finement régulée. Par exemple, comme énoncé plus haut cette activation est dépendante de l’interaction avec une cellule présentatrice d’antigène qui doit donner plusieurs signaux. Dans le cas du cancer, les APC vont rarement infiltrer la tumeur et présenter un antigène tumoral. S’il y a bien des cellules immunitaires dans les sites tumoraux, l’environnement ne favorise pas leur action, le microenvironnement tumoral favorise la présence de cellules immunosuppressives (197). Via la sécrétion de cytokines comme l’IL-10 les tumeurs vont inhiber les cellules dendritiques (198, 199). L’hypoxie et les métabolites favorisent

les macrophages de type M2 immunomodulateur (200, 201). Ainsi la présentation d’antigène n’est pas favorisée et donc ne permet que difficilement d’obtenir une réponse T complète.

Dans le cas d’une activation conventionnelle, les cellules T doivent pouvoir être inhibées pour terminer la réaction immunitaire. En effet, il semble logique que des mécanismes d’inhibition bloquent la réaction inflammatoire envers des cellules saines. C’est donc par l’expression de ligands liant des récepteurs inhibiteurs que les cellules vont renvoyer aux cellules T un signal négatif. Ces récepteurs sont nombreux et vont avoir des mécanismes d’action variés mais souvent visant le signal du TCR ou des costimulateurs. On note parmi les principaux, le récepteur de mort programmée 1 (PD1) et l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) qui sont plus vastement caractérisés. Lorsque ces phénomènes sont déficients en dehors du contexte du cancer on observe une réaction auto-immunitaire qui peut être très dangereuse pour l’individu (202-205). C’est donc via la modulation du signal par des récepteurs inhibiteurs que les cancers vont aussi empêcher que les cellules T s’activent à leur contact. Malgré une potentielle stimulation via le TCR et des signaux de costimulation, des récepteurs inhibiteurs peuvent être engagés par les cellules cancéreuses pour envoyer des signaux pro-apoptotiques et inhibiteurs. Ces signaux vont alors contrer l’activation potentielle et enclencher une contraction des cellules T activées (206-208). La cellule T, tout comme les cellules NK, intègre tous ces signaux de manière concomitante et c’est donc la somme de ces messagers secondaires qui va déterminer le comportement des cellules T. Dans un contexte aussi peu favorable à l’activation, il est d’ailleurs possible que les cellules T adoptent un phénotype régulateur. Ce sont des cellules T qui, à l’inverse des cellules T conventionnelles, vont avoir un effet anti-inflammatoire en réponse à l’engagement de leur TCR contribuant ainsi à maintenir d’autant plus un microenvironnement tolérogène (209-211).

De manière générale le développement d’un cancer implique que celui-ci développe des mécanismes qui lui permettent d’échapper à l’action du système immunitaire. Comme vu plus haut l’action cytotoxique des cellules NK ou des cellules T CD8 est difficilement évitable en tant que telle. Si les voies des récepteurs de morts peuvent être altérées (212, 213), les granules cytotoxiques et les pores membranaires qu’ils forment sont un formidable outil qui ne peut être contré. Le cancer

empêchant les cellules cytotoxiques de s’activer soit en diminuant les signaux et synergies cellulaires de l’activation, soit en mettant en place des stratégies d’inhibition de la réponse immune.