Rôle de SHP1 dans les lymphocytes T :

II.4.1.2. Rôle de SHP1 dans les lymphocytes T :

De nombreuses données obtenues à partir de cellules issues des souris motheaten indiquent que SHP1 module la signalisation induite par le TCR. Les thymocytes de ces souris sont hypersensibles à la stimulation du TCR, suggérant que SHP1 joue un rôle majeur dans la régulation des signaux du TCR au cours de la maturation de ces cellules dans le thymus153, 154. Ce rôle de régulateur négatif passe essentiellement par une déphosphorylation de la kinase ZAP70155. La prolifération cellulaire et la production d’IL-2 sont très nettement augmentées dans les cellules me/me par rapport aux cellules T normales suite à l’engagement du TCR. Comme pour le BCR, la fonction de SHP1 sur la signalisation du TCR est réalisée à travers de nombreuses interactions protéiques. SHP1 se lie à la fois au TCR au repos et activé, et participe à la déphosphorylation de protéines associées telles que les chaines ζ et ε du CD3156, 157

. Contrairement au cas des lymphocytes B, la fonction de SHP1 sur les corécepteurs du TCR est moins évidente. SHP1 n’a, par exemple, pas d’influence sur la fonction d’un inhibiteur du TCR tel que CTLA4, ni sur le récepteur co-stimulateur CD28154.

Il a été montré que SHP1 est associée constitutivement à la protéine transmembranaire CD5 présente à la fois dans les cellules T et B158. CD5 est une protéine inhibitrice de la signalisation du TCR159. Un « cross-link » entre CD5 et le TCR provoque la diminution de phosphorylation sur tyrosine de nombreux effecteurs tels que CD3ζ, ZAP70 et la PLCγ. La stimulation du TCR provoque une augmentation de la phosphorylation du motif ITIM de CD5 et de l’association à SHP1158. Il semble donc que SHP1 participe à l’inhibition de la signalisation du TCR via CD5. Néanmoins, l’implication de SHP1 dans ce mécanisme est à ce jour mal définie. Il semble qu’il y ait un effet compensatoire entre SHP1 et CD5 afin de maintenir un niveau bas de phosphorylation du TCR puisque CD5 est surexprimé dans les cellules déficientes en SHP1.

Dans le lymphocyte T, SHP1 intervient également dans la régulation de membres des kinases de la famille Src comme Lck160 et Fyn153. Il a également été montré que SHP1 s’associe et déphosphoryle la protéine kinase ZAP-70155, 161. De plus, elle est capable de se lier et de déphosphoryler la sous-unité p85 de la lipide kinase PI3-K qui agit à la fois sur la prolifération, l’apoptose et la réorganisation du cytosquelette162. SHP1 participe également à la régulation de la signalisation du TCR via des interactions avec de nombreuses protéines telles que Vav, Grb2163 ou encore SLP76. La protéine Vav, qui est un facteur d’échange de

35 nucléotides à guanine pour les protéines de la famille des Rho-GTPases, lie une tyrosine phosphorylée de SHP1 mais n’en est pas un substrat direct. De nombreuses protéines associées à Vav sont hyperphosphorylées dans les cellules T activées déficientes en SHP1156. Vav semble agir en permettant un accés facilité de SHP1 à d’autres protéines de la signalisation. C’est par exemple le cas de la protéine adaptatrice SLP-76 qui est liée à Vav et est un substrat de SHP1164. SLP-76 joue un rôle crucial dans la signalisation du TCR et est lié à celui-ci via la protéine adaptatrice LAT165. Le complexe SLP-76/LAT est primordial pour l’activation de la voie Ras/MAPK du lymphocyte T166. Cette voie a été trouvée très active dans les cellules déficientes en SHP1156, ce qui implique une possible intervention de SHP1 dans la régulation négative du complexe SLP-76/LAT. SHP1 interagit également avec une autre protéine adaptatrice liée à SLP-76 : la protéine Grb2163. L’association de SHP1 à la PI3- K, Vav et SLP-76 soulève aussi la possibilité d’un rôle majeur de la PTP dans l’organisation du cytosquelette (figure 8).

L’effet de SHP1 sur la signalisation du TCR passe aussi par sa liaison à d’autres corécepteurs exprimés dans les cellules T et dans d’autres cellules du système immunitaire. C’est par exemple le cas des récepteurs KIRs (Killer cell inhibitory Receptors). L’engagement des récepteurs KIRs inhibe l’activité cytolytique et la production de cytokine des lymphocytes T cytotoxiques. Les récepteurs KIRs recrutent SHP1 via un motif ITIM phosphorylé167, 168. L’action de SHP1 dans ce système peut intervenir au niveau de la régulation de l’activité de ZAP-70 ou de la déphosphorylation de SLP-76169 (figure 8).

SHP1 peut également se lier au récepteur inhibiteur PECAM-1 (Platelet-Endothelial Cell Adhesion Molecule 1) qui est exprimé dans certains sous groupes de cellules T et dans les cellules myéloïdes170, 171. L’engagement de PECAM-1 réduit la mobilisation de calcium intracellulaire induite par l’activation du CD3. Cela représente donc un autre mécanisme par lequel SHP1 régule négativement la signalisation du TCR.

En plus des récepteurs contenant des motifs ITIMs, SHP1 s’associe et régule d’autres récepteurs. C’est par exemple le cas de la chaine β du récepteur à l’IL-2 qui s’associe et est déphosphorylée par cette PTP. Cela se traduit par une baisse de la phosphorylation des PTKs Jak1 et Jak3, toutes deux associées au récepteur à l’IL-2172.

En conclusion, SHP1 joue un rôle majeur dans la régulation négative des voies de signalisation an aval du TCR et participe donc comme pour le lymphocyte B à la mise au repos du lymphocyte T (figure 8).

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Figure 8 : Rôles et fonctions de SHP1 dans les lymphocytes T (Source : Zhang, J, Immunology, 2000129) :