Réponse immunitaire T CD8+ dans le contrôle de l’infection VIH

D.4.1 Les cellules T CD8+ chez les contrôleurs ne sont pas épuisées

Ces dernières années, il est devenu de plus en plus clair que c'est la qualité, plutôt que la quantité de réponses antivirales médiées par les cellules T CD8+ qui régit le contrôle immunitaire du VIH. L'analyse transcriptionnelle a révélé que les cellules T CD8+ de Contrôleurs expriment des quantités inférieures du gène PD-1 qui régule l'épuisement immunitaire (577). Une étude transversale a rapporté que les CTL de Contrôleurs expriment des niveaux inférieurs de marqueurs pro-apoptotiques (tels que la caspase-3 clivée), et qu’elles surexpriment des molécules anti-apoptotiques telle que Bcl-2 (578). Les cellules T CD8+ de Contrôleurs présentent des capacités prolifératives plus élevées, par rapport à celles de patients progresseurs (579). Elles ont également des télomères plus longs, ce qui suggère un fort potentiel d'auto-renouvellement (580). De plus, les cellules T CD8+ de Contrôleurs ont des réponses polyfonctionelles suite à une stimulation antigénique, tandis que les cellules T CD8+ de CP ont une tendance à présenter une réponse monofonctionnelles comme des cellules effectrices (581, 582).

D.4.2 Les cellules T CD8+ de Contrôleurs possèdent des capacités

cytotoxiques accrues

Les cellules T CD8+ de Contrôleurs sont capables d’inhiber efficacement la réplication virale de cellules T CD4+ autologues infectées par le VIH, dans des co-cultures ex vivo (583). L’augmentation de cette activité suppressive chez les patients Contrôleurs est liée aux niveaux d'expression élevés de granzymes et perforines dans des cellules T CD8+ spécifiques du VIH (584). L'analyse phénotypique des sous-populations de cellules T CD8+ de Contrôleurs a montré que les cellules T CD8+ EM présentent une meilleure capacité de suppression du VIH que les cellules T CD8+ CM (585). Les cellules T CD8+ des Contrôleurs sont capables d’éliminer les cellules T CD4+ infectées de manière latente suite à leur activation in vitro,

tandis que les lymphocytes T CD8+ des patients traités n’en sont pas capables (586), ce qui pourrait expliquer comment les Contrôleurs évitent ou limitent les épisodes de réplication du VIH.

D.4.3 La réponse T CD8+ contre Gag corrèle avec le contrôle de l’infection

Une étude a montré que les cellules T CD8+ de Contrôleurs hautement fonctionnelles étaient résidentes des tissus muqueux et qu’elles sont spécifiques de Gag (587). Un grand nombre de preuves suggèrent que le niveau de la réponse T CD8+ anti-Gag est corrélé avec une progression plus lente de la maladie (588-590), et que l'activité suppressive anti-VIH des cellules T CD8+ est fortement corrélée avec une réponse spécifique anti-Gag mais pas anti- Nef (591, 592). Ces corrélations peuvent suggérer que la faible virémie observée chez les Contrôleurs est causée par des réponses CTL anti-VIH hautement efficaces.

D.4.4 Les cellules T CD8+ sont de forte avidité chez les Contrôleurs du VIH

Les cellules T CD8+ de Contrôleurs du VIH présentent une forte avidité fonctionnelle, qui se traduit par leur capacité à répondre à de faibles quantités d'Ag du VIH (593, 594). Les réponses de Contrôleurs restreintes par les HLA-B * 57 et HLA B * 27 sont associées à des réponses T CD8+ de forte avidité (567, 593, 595). Il a également été proposé que les clonotypes de TCR dits "publics", i.e plusieurs patients Contrôleurs possédant les mêmes séquences TCR, offrent des réponses fonctionelles de forte avidité (596, 597). Cette association entre la clonalité et l'avidité fonctionnelle a également été démontrée dans le contexte de l'infection primaire SIV chez les RhM (598).

Ainsi, il semble que les cellules T CD8+ des Contrôleurs du VIH soient dotées d'un ensemble de fonctions immunitaires antivirales, telles que l'auto-renouvellement, les réponses polyfonctionnelles des cytokines, une capacité cytotoxique élevée, une grande avidité fonctionnelle. Cet ensemble de propriétés peut permettre aux cellules T CD8+ de Contrôleurs d'inhiber la réplication virale et de maintenir des charges virales indétectables chez ces patients rares.

D.5. Réponse immunitaire humorale dans le contrôle de l’infection VIH

D.5.1 Anticorps non neutralisants

Plusieurs études montrent la présence d’anticorps capables d’induire la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) chez les patients Contrôleurs (599). Plus récemment une étude montre une polyfonctionnalité des anticorps anti-VIH chez les Contrôleurs du VIH. En effet, les Contrôleurs montrent des réponses immunitaires humorales polyfonctionnelles capables d’induire de manière coordonnée l’ADCC, d'autres fonctions NK, la phagocytose des monocytes et des neutrophiles, et le complément. Cette réponse fonctionnellement coordonnée est associée à des réponses IgG3 / IgG1 qualitativement supérieures, alors que les réponses IgG2 / IgG4 spécifiques au VIH, répandues parmi les sujets virémiques, étaient associées à une activité globale des anticorps plus faible(600).

D.5.2 Anticorps neutralisants à large spectre et diversité de neutralisation

Les sérums des patients Contrôleurs montrent peu de diversité de neutralisation (564, 601, 602), étant donné leur charge virale faible. Mais chez les Contrôleurs, l’antigénémie et l’activation semblent aussi être les moteurs de la diversité de neutralisation. En effet, le groupe de Alter et al, montre que chez les Contrôleurs, la diversité de neutralisation est associée à un profil inflammatoire, incluant de hauts niveaux plasmatiques de CXCL13, sCD40L IP10, CCL5, TNFα, et la charge virale est associée à ces profils cytokiniques (603). Mais de manière intéressante, il a été montré que des Contrôleurs infectés par deux souches du VIH présentent un spectre de neutralisation par les anticorps plus large que des Contrôleurs infectés par une seule souche (604), suggérant que chez ces patients, la production d’anticorps de large spectre dépend non seulement de la quantité mais aussi de la diversité d’Ag.

L’analyse des bNAb à partir des cellules B mémoires triées capables de fixer le « core » de la gp120 modifiée, a montré des capacités similaires de neutralisation entre les anticorps de patients Contrôleurs et non-Contrôleurs (605) (606). De plus, de puissants bNAb provenant du compartiment B mémoire ont été découverts chez des Contrôleurs, notamment l’anticorps 3BNC117 ciblant le site de fixation de CD4 (607).