Paramètres viraux dans le contrôle de l’infection à VIH

D.2.1 Réplication virale résiduelle

La réplication virale n'est pas absente chez les Contrôleurs du VIH, mais elle est maintenue à des niveaux très faibles. Des tests de la charge virale hautement sensibles ont montré une

présentant une charge virale persistante en dessous du seuil de détection de 0,2 copie / mL (546). Ces niveaux sont comparables à ceux trouvés chez les patients recevant un traitement antirétroviral efficace (547). Le matériel viral associé aux cellules (ADN et ARN) a été détecté dans la majorité des cas chez les Contrôleurs (548). Les analyses ont montré un certain degré d'évolution de la séquence virale chez ces patients, et ces études longitudinales suggèrent une réplication virale (549). Contrairement aux individus exposés séronégatifs, où le virus reste cantonné au site d’infection, il y a une répartition systémique du VIH chez les Contrôleurs (550). Mais le plus souvent, les Contrôleurs du VIH sont détectés après plusieurs années d'infection silencieuse.

La réplication virale durant le stade d’infection aiguë chez les Contrôleurs

Cependant, il a été observé des cas d'infection primaire chez des individus qui plus tard sont devenus Contrôleurs (538, 551-553).À partir de ces études, il a été établi que les Contrôleurs font un pic précoce de charge virale, qui est par la suite contrôlé, mais ce pic de réplication semble atteindre des valeurs inférieures à celles de la majorité des patients.

L’étude CASCADE, dont l’intérêt principal réside dans le suivi à long terme des patients après séroconversion, a été menée à partir de données provenant de 22 cohortes de patients vivant avec le VIH en Europe, au Canada et en Australie pendant une durée de 5 ans. Cette étude a indiqué que le Contrôle du VIH s'établit progressivement après le stade de l'infection aiguë, avec un délai médian de 10 mois (552). Le délai de contrôle du VIH variait entre les patients, allant de <1 mois à 3 ans de réplication virale détectable (538, 551, 552). Une étude publiée en 2005 a montré que 6,7% des séroconvertis contrôlent partiellement leur charge virale après la phase aiguë (<500 copies / mL ) et ont réussi à maintenir de faibles taux de réplication virale pour une durée médiane de 11,9 mois (554).

Charge virale et maintien du contrôle

Une fois que le contrôle viral est maintenu pendant quelques années, il acquiert un phénotype plus stable. Par exemple, les patients de l'étude CASCADE, qui contrôlaient l’infection depuis 5 ans après la séroconversion, avaient 0,74 chance de conserver leur statut de Contrôleur jusqu’à 20 ans après la séroconversion (552). Une analyse rétrospective de plus de 15 ans indique que les Contrôleurs avec des "blips" viraux (brefs et faibles rebonds de la charge virale) ou des épisodes intermittents de réplication virale limitée sont plus susceptibles de montrer une pente de cellules T CD4+ négatives que les contrôleurs avec des charges virales

indétectables persistantes (555). Avec la disponibilité d’outils de diagnostique permettant la détection de charges virales ultra-sensibles, il est devenu évident que même des niveaux extrêmement faibles de réplication virale peuvent avoir un effet délétère à long terme, car les Contrôleurs ayant des charges virales supérieures au seuil de 1 copie / mL sont plus susceptibles d'avoir une diminution des lymphocytes T CD4+, que ceux avec une charge virale indétectable (546).

Chez les patients Contrôleurs, le statut d'activation des cellules T CD4+ et T CD8+ ainsi que le niveau d'expression de la chimiokine CXCL10 chimio-attractante des cellules T, sont associés à un risque élevé de perte du contrôle viral (556).

D.2.2 Fitness et génétique du virus

Si une forme d'aptitude virale réduite peut expliquer le statut de Contrôleur du VIH, ceci reste malgré tout un problème débattu. Les premiers rapports ont mis en évidence la présence de virus défectueux ou atténués dans certains LTNP. Des études suggèrent que chez certains patients, des délétions dans le gène nef provoquent une réplication virale de faible niveau (557-559). Cependant, ces rapports se sont révélés être l'exception plutôt que la règle, car le séquençage complet des isolats viraux de Contrôleurs n'a révélé aucune altération majeure. De plus, l'analyse de ces séquences au niveau de la population indique que les délétions importantes dans nef ne représentent qu'une minorité des cas de contrôle du VIH (560). Depuis, un nombre croissant d'études ont signalé l'isolement de virus VIH compétents et réplicatifs chez les Contrôleurs.

Un cas a été reporté, où un virus compétent, isolé d’un patient Contrôleur, a causé une infection progressive à VIH lorsqu’il a été transmis à d’autres patients. À l'inverse, la transmission du VIH de patients progresseurs chroniques (CP) à des patients qui sont devenus par la suite Contrôleurs du VIH a également été documentée (561, 562).

Ces résultats suggèrent que la majorité des Contrôleurs du VIH sont infectés par un virus compétent. Cela signifie donc que ce sont propablement les facteurs de l'hôte, génétiques et / ou immuno-médiés, qui régissent le contrôle de la virémie. L'étude des facteurs de l’hôte et leurs rôles dans la médiation d'une réponse immunitaire efficace peuvent contribuer au développement de nouvelles stratégies pour un vaccin thérapeutique anti-VIH-1 efficace.

D.3. Facteurs génétiques de l’hôte dans le contrôle de l’infection à VIH

D.3.1 HLA de classe I

Les Contrôleurs du VIH montrent une surreprésentation des allèles spécifiques "protecteurs" HLA de classe I par rapport aux patients progresseurs du VIH. Parmi ces allèles on trouve HLA-B * 57, HLA-B * 27, HLA-B * 58, HLA-B * 81 et HLA-B * 13 (563-567). Les allèles HLA protecteurs sont présents dans 67% des Contrôleurs, mais ne sont exprimés que dans 37% des CP, tandis que le sous-ensemble HLA-B * 35-Px et HLA-B * 07 est enrichi chez les CP (568, 569). Avec le développement des études d'association génomique à large spectre (GWAS), il est devenu possible d'analyser plus d'un million de polymorphismes nucléotidiques (SNP) dans le génome humain en association de la progression dans la maladie. Les analyses GWAS réalisées dans des cohortes à grande échelle, ont révélé que les seules associations significatives avec la progression de la maladie du VIH étaient des SNP situés dans la région du CMH sur le chromosome 6, avec une contribution claire des gènes du CMH de classe I (570) et une contribution possible des gènes de CMH de classe II (571). Bien que l'association génétique dominante avec le contrôle du VIH se trouve au sein du HLA-B, un autre polymorphisme a été détecté en amont de HLA-C (572). Ces associations entre l'expression de la molécule HLA de classe I et le contrôle de la virémie, combinées au fait que les réponses CTL restreintes HLA B * 57 / B27 semblent immunodominantes et particulièrement efficaces chez les Contrôleurs, suggèrent fortement que les cellules T CD8+ jouent un rôle clé dans la lutte contre l'infection à VIH.

D.3.2 HLA de classe II

La contribution des allèles du CMH de classe II dans le contrôle du VIH a été moins analysée. Plusieurs rapports ont montré un enrichissement de certains allèles du CMH de classe II chez les Contrôleurs du VIH. On a constaté que les patients possédant HLA DRB1 * 13 avaient de meilleures réponses T CD4+ au niveau la muqueuse (573). Dans une autre étude, les patients exprimant HLA DRB1 * 13 en association avec HLA DQB1 * 06, ont affiché de meilleurs taux de prolifération et une sécrétion d'IFNγ augmentée en réponse à une stimulation par la p24 du VIH-1 (574). Un autre exemple de l'implication de cet allèle dans le contrôle du VIH provient d'une étude démontrant que l'allèle DRB1 * 1303 était associé à des charges virales plus faibles (575). En 2013, Ranasinghe et al., ont effectué une analyse à grande échelle de l'association de certains allèles HLA-DR avec la charge virale. Les résultats de cette étude