Les Tfh circulantes

Il a été montré que la population de cellules T CD4+ CXCR5+ circulantes, qui représente environ 10-15% des cellules T CD4+ périphériques chez l’homme, partage plusieurs caractéristiques avec les CG Tfh. Ces cellules périphériques CXCR5+ sont à présent dénommées Tfh circulantes, ou cTfh, car elles possèdent la capacité fonctionnelle d'aider les cellules B. Les cTfh stimulées in vitro sécrètent de l’IL-21 et induisent ainsi la commutation de classe des Ig, avec la sécrétion d’IgG et d'IgA (134, 135).

Les cTfh possèdent toutefois un phénotype distinct des CG Tfh, avec un phénotype plus CM, une très faible expression du facteur de transcription Bcl-6, et une plus faible expression des marqueurs de co-stimulation PD-1 et ICOS. La population cTfh apparaît donc au repos par rapport aux CG Tfh, mais est capable de réacquérir les marqueurs PD-1 et Bcl-6 suite à une activation in vitro ou une réactivation in vivo par vaccination (136).

Les cTfh forment une population hétérogène de cellules, qui on été appelées Tfh1, Tfh2 ou Tfh17 en lien avec l’expression de leurs chimiorécepteurs, ainsi que leur capacité à sécréter différentes cytokines, qui rappellent les sous-types traditionnels (Th1, Th2, et Th17). De plus, la qualité de l’aide fournie aux cellules B dépend du sous-type Tfh. Alors que les cellules Tfh1 semblent avoir perdu leur capacité d’aide, les cellules Tfh2 induisent la production d’IgG et d’IgE, tandis que les Tfh17 promeuvent la production d’IgG et d’IgA (134). Une récente étude à montrer que les cellules T CD4+ circulantes exprimant l’IL-21 après stimulation sont les cellules les plus proches phénotypiquement et fonctionnellement des CG Tfh (137).

La question de savoir si les cTfh représentent des cellules effectrices, relarguées des organes lymphoïdes, ou des cellules mémoires de longue durée de vie capables de recirculer, reste toujours d’actualité (138). Cependant, une série d’études convergentes montrent le parallèle entre Tfh et cTfh, chez la souris comme chez l'homme. Ainsi, il a été observé une augmentation parallèle des Tfh et cTfh dans les modèles murins et humains d’auto-immunité (60, 139, 140). Par ailleurs, plusieurs publications ont également mis en évidence une augmentation de la fréquence des cTfh au pic de la réponse au vaccin anti-grippal, avec la fréquence des cTfh corrélant avec le titre de la réponse anticorps spécifique (66, 137, 141). L’essai vaccinal Thaïlandais, connu sous le nom RV144, a été conçu pour tester l’efficacité d’une solution vaccinale contre l’infection par le VIH sur le principe du « prime –boost » en utilisant une combinaison de deux vaccins, ALVAC (prime) et AIDSVAX (boost). L'essai a démontré que le schéma vaccinal était sûr et modérément efficace pour prévenir l'infection par le VIH. En effet, les résultats montrent que la combinaison prime-boost a abaissé le taux d'infection à VIH de 31,2% par rapport au placebo. Aujourd’hui, il s’agit du seul essai vaccinal permettant d’induire une protection à l’infection VIH, cette protection est médiée par une production d’anticorps anti-gp120 (142). Les individus ayant participé à cet essai montrent une fréquence de cTfh plus importante que les échantillons d’individus ayant participé à d’autres protocoles vaccinaux. Dans cette étude les cTfh étaient définis par la capacité des PBMC à produire de l’IL-21 suite à une stimulation par des immunogènes de Gag et Env (137). Enfin, les Tfh des CG sont particulièrement susceptibles à l’infection / réplication par le VIH et forment l’un des réservoirs majeur de l’infection à VIH. Une étude montre que les virus détectés dans la population cTfh correspondent aux virus détectés dans les Tfh des CG, suggérant donc un lien fort entre la population des Tfh des GC et la population circulante cTfh (143).

Nous discuterons des cTfh impliquées dans la réponse VIH dans la partie, réponse Tfh associée à une réponse anticorps anti-VIH (cf. C.7.2).

B. LE VIH

B.1. Découverte et épidémiologie

Le VIH a été originalement découvert en 1983 sous son nom original, Lymphadenopaty Associated Virus (144). Suite à l’infection, le VIH induit une déplétion massive de ses principales cibles, les cellules T CD4+, ce qui conduit en définitif au stade du Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise (SIDA). Certaines études rapportant les effets du VIH sur les cellules T CD4+ précèdent la découverte du virus (145). En 2008, lors du 25ème anniversaire de la découverte, le prix Nobel a été décerné au Professeur Luc Montagnier et au Professeur Françoise Barré-Sinoussi. Depuis cette découverte, le VIH est devenu un problème de santé publique global menant à plus de 3 décennies de recherche. Les dernières études épidémiologiques rapportent que depuis le début de l’épidémie, plus de 35 millions de personnes sont décédées suite à l’infection par le VIH, et qu’environ 37 millions de personnes vivent aujourd’hui avec le virus. La prévalence du VIH varie significativement en fonction de la région concernée, en effet l’Afrique subsaharienne est particulièrement touchée, représentant 50% des individus vivant avec le virus et 66% des nouveaux cas d’infection se produisant dans le monde selon le dernier rapport de l’ONUSIDA GAP 2016. 2,1 millions de personnes ont été infectées par le VIH-1 en 2015, ce qui représente une baisse de 35% au cours des quinze dernières années (Figure 7). Les taux de déclin de l'incidence du VIH varient selon les différentes parties du monde, soulignant l'importance des différents modes de transmission. Par exemple, en Amérique latine, la source prédominante de nouveaux cas d'infection par le VIH est les rapports sexuels entre hommes (HSH), représentant 33% des infections en République dominicaine et 56% au Pérou. En Afrique subsaharienne cependant, la transmission hétérosexuelle est le principal facteur contribuant à la propagation du VIH, avec notamment 80% de la population mondiale de femmes séropositives de plus de 15 ans résidant dans cette région. Les utilisateurs de drogues injectables représentent 5-10% de la population mondiale infectée par le VIH, avec un pourcentage de nouvelles infections variant de 5% en Europe de l'Est à 28% en Asie. Un rapport du « Centre pour le contrôle et la prévention des maladies » (CDC) indique qu'au Royaume-Uni, en 2011, 79% de l'incidence du VIH chez les hommes était attribuable aux HSH, tandis que chez les femmes, le contact hétérosexuel était le facteur prédominant et représentait 86% des infections totales à VIH. La régression globale de l'incidence du VIH peut être attribuée à de meilleures mesures préventives et à un traitement antiviral hautement actif (HAART) de plus en plus accessible. Des études ont signalé différentes mesures prises pour prévenir l'acquisition du VIH telles que