Propriétés pharmacologiques

Les propriétés pharmacologiques des anesthésiques locaux incluent le potentiel anesthésique, le temps de latence avant le début de l’action (délai d’action), la durée de l’action et les blocs différentiels[154, 197].

Figure 8 - Relation entre la liposolubilité (coefficient de partition) et le potentiel anesthésique in vitro et in vivo. D’après[38]

Procaïne Tétracaïne Bupivacaïne Lidocaïne Mépivacaïne

pKa 8,9 8,5 8,1 7,8 7,6 Rapport [ionisé]/[non ionisé] (pH plasmatique 7,4) 31,6 12,6 5,0 2,5 1,6 Rapport [ionisé]/[non ionisé] (pH intracellulaire 6,9) 100,0 39,8 15,8 7,9 5,0

Tableau 6 - Variations des rapports d’ionisation de cinq anesthésiques locaux, en fonction du pH du milieu. D’après[13]

Schéma 28 – Représentation schématique de l’influence du pH sur le degré d’ionisation des anesthésiques locaux et leur pénétration à travers la membrane de l’épinèvre de la fibre nerveuse. D’après[13].

Figure 9 - Courbes de dose-réponse pour la bupivacaïne, la lidocaïne, la mépivacaïne, la procaïne, la cocaïne et la ropivacaïne. D’après[97].

211/ Potentiel

Un modèle fréquemment utilisé pour déterminer le degré d’anesthésie produit par un agent anesthésique consiste à examiner la perception douloureuse en utilisant un stimulus thermique grâce à une lampe chauffante. On mesure alors le temps de retrait du pied. Cependant, un temps maximum de 10 secondes d’exposition est mis en place, afin de ne pas créer de lésions, sur un cheval dont la conduction nerveuse (proprioceptive) est bloquée. Cm est la concentration minimum d’anesthésique local pour bloquer la conduction nerveuse,

en un temps donné. Plus Cm est faible, plus l’anesthésique est puissant[142]. Une corrélation

positive existe entre le degré de liposolubilité (coefficient de partition) et le potentiel anesthésique (cf. figure 8)[38, 102, 117, 148, 154].

Plus une molécule est petite et lipophile, plus son interaction avec les récepteurs des canaux sodiques sera rapide[197]. Comme les molécules d’anesthésiques locaux sont constituées d’un groupement aromatique hydrophobe lié à un groupement basique hydrophile, ils tendent à accumuler une interface aqueuse/non-aqueuse[154].

Les études in vivo chez l’Homme montre que la corrélation entre la liposolubilité et le potentiel anesthésique n’est pas aussi précise que sur un nerf isolé[38]. La différence entre les résultats in vivo et in vitro est à relier aux propriétés vasodilatatrices ou de redistribution tissulaire des anesthésiques locaux[38].

L’addition de chaînes ou d’atomes de carbone au groupe aromatique ou amine de la structure chimique de base augmente sa liposolubilité et ainsi son potentiel[90, 154, 197]. Cependant, le potentiel n’augmente que jusqu’à un certain maximum (0,9 nm de longueur[13]). Ensuite le poids moléculaire devient trop important, et l’activité diminue[90].

Les anesthésiques locaux avec un pKa près de 7,4 ont un début d’action plus rapide quand on les injecte dans les nerfs avec une considérable barrière de diffusion parce que la plus grande proportion des formes liposolubles non ionisées devient capable de pénétrer dans la membrane axonale à pH physiologique. Les molécules relativement hydrosolubles avec un pKa élevé pénètrent lentement les membranes lipidiques des grosses fibres nerveuses myélinisées. Les molécules avec les caractéristiques opposées –liposolubilité élevée et pKa faible - pénètrent les barrières de diffusion relativement facilement[154].

Néanmoins, l’hydrosolubilité est importante cliniquement , car elle permet la diffusion jusqu’au site d’action de l’anesthésique local (cf. tableau 6, figure 28)[197].

212/ Temps de latence ou délai d’action

C’est le temps entre l’injection et l’effet maximum. Il dépend principalement de la quantité de base neutre disponible au contact du nerf puisqu’il s’agit de la forme qui diffuse au travers des membranes biologiques[148]. Il est donc déterminer essentiellement par le pKa de chaque agent anesthésique[38]. Les anesthésiques avec un faible pKa possède une rapidité d’action supérieure[142, 148]. Le pourcentage d’un anesthésique local donné, qui est présent sous forme de base quand il est injecté dans un tissu à pH = 7,4, est inversement proportionnel au pKa de cet anesthésique[38].

Sur des nerfs isolés, le temps de latence des anesthésiques locaux est fonction des propriétés physicochimiques de l’agent. In vivo, le temps de latence est aussi influencé par la dose et la concentration utilisées (cf. figure 10)[38, 197].

213/ Durée d’action

La durée d’action est tout d’abord fonction de la liaison aux protéines et de la vasoactivité de l’anesthésique local[38, 102, 142, 154, 197]. Si on augmente le nombre de chaînes latérales

Figure 10 - Temps de latence avant obtention d’un bloc de conduction sur un nerf isolé suivant l’exposition à du chlorhydrate de bupivacaïne (HCl) ou à de la bupivacaïne carbonatée (CO2). D’après[38].

sur les molécules d’anesthésiques locaux, on augmente la liaison aux protéines et on prolonge donc la durée d’action[154, 197]. D’un autre côté, plus un anesthésique est vasodilatateur, plus il est retiré rapidement du site d’injection.[154]

La durée d’action est corrélée au logarithme de la concentration. Doubler la concentration augmente la durée par seulement approximativement 30%[155].

Le temps de récupération est le temps qu’il faut pour revenir à une sensation normale. Il dépend de la diffusion, et du relargage graduel d’anesthésique local de la membrane nerveuse. Il peut être de deux à deux cent fois plus long que le temps d’induction[155].

214/ Blocs différentiels

Une des plus vieilles observations montre une perte de la sensation avant la perte de la fonction motrice. De plus, un bloc sympathique précède le bloc sensitif[148].

Ceci signifie que les petites fibres nerveuses sont plus susceptibles au blocage de la conduction que les plus grosses fibres. Ceci a été démontré avec certitude pour les fibres myélinisés de type A par Gasser et Erlanger en 1929[28]. Il existe une exception concernant la taille : les plus petites fibres, les fibres C (non-myélinisées) sont bloqués en dernier (à cause de l’absence de myéline)[25].

De plus, l’action fréquence-dépendante de l’anesthésique local favorise le bloc de conduction des petites fibres sensorielles. Elles génèrent des potentiels d’action longs (supérieur à 5 millisecondes) de haute fréquence, tandis que les fibres motrices génèrent des potentiels d’action courts (inférieur à 0,5 millisecondes) et de fréquence plus faible[28].

La sensibilité aux anesthésiques locaux, pour des nerfs isolés, est donc la suivante[13, 155] : fibres B et C > fibres Aδ> fibres Aγet Aβ> fibres Aα

In vivo, les sensations disparaissent dans l’ordre suivant : douleur, froid, chaleur, toucher, proprioception, pression profonde [25, 66, 142, 155, 197]. La recouvrance se fait approximativement dans l’ordre inverse[142]. Les fibres Aδ transmettent la douleur aiguë, bien localisée et les fibres C transmettent la douleur sourde, diffuse[42].

Cet ordre est du au fait que les fibres Aδ(et C, mais dans une moindre mesure), porteuses des

sensations douloureuses, sont bloquées plus facilement que les autres fibres, porteuses d’autres sensations. Néanmoins, il est rare de produire une inhibition de la sensation douloureuse sans affecter les autres sensations[176]. En effet, les anesthésiques locaux n’agissent pas de manière spécifique sur la douleur, bien que ce soit la première sensation perdue lors de blocs nerveux[117].

Les impulsions nerveuses voyageant le long des fibres Aδ entrent dans la corde spinale et libèrent des neurotransmetteurs comme la substance P et le CGRP. Une fois libérées, ces substances activent des interneurones dans la corne dorsale (laminae I, II et V). Plusieurs de ces neurones se connectent avec les nerfs moteurs, médiateurs des réflexes musculaires[117]. Les fibres Aα, responsables de l’activité motrice et de la proprioception, peuvent ne pas être bloquées lorsque les fibres Aδ et C, qui transmettent la douleur, sont bloquées. Ainsi, les fibres Aβ et Aγqui transmettent le toucher et la pression peuvent ne pas être bloquées. Ceci

explique pourquoi un animal peut répondre à la pression mais pas à la douleur quand il est sous anesthésie locale[42].

Néanmoins, la perte sélective de sensation ou de fonction motrice ne dépend pas seulement du diamètre des fibres, mais aussi des tissus environnants, et de la pharmacocinétique des anesthésiques locaux[154]. Ceci peut expliquer les différences entre les études in vivo et celles réalisées sur des nerfs isolés.

Schéma 29 - Formule chimique du chlorhydrate de mépivacaïne. D’après [134].

22/ Amides

221/ Lidocaïne

Suivant l’injection de doses de 10 et 40 mg de lidocaïne, un effet anesthésique local significatif apparaît quinze minutes après son administration. L’anesthésie locale persiste pendant trente et quatre-vingt dix minutes respectivement[101].

L’introduction de la lidocaïne a été suivie par l’apparition d’anesthésiques locaux contenant une liaison amide. Une fois encore, le but était d’augmenter l’analgésie par rapport à la toxicité, de réduire la période de latence, et d’augmenter la durée d’action. Ils sont moins vasodilatateurs que les formes esters[25].

222/ Mepivacaïne

Le profil anesthésique de la mepivacaïne, synthétisée en 1956, est comparable à celui de la lidocaïne[142]. Selon la pharmacopée européenne, le chlorhydrate de mépivacaïne contient au minimum 98,5% et au maximum l’équivalent de 101% de chlorhydrate de (RS)-N-(2,6-

L’analgésie apparaît plus tôt (<10 min) et dure deux fois plus longtemps (jusqu’ à 180 min) qu’avec la procaïne[102, 118, 154]. Elle est quasiment similaire à celle de la lidocaïne[96]. La mépivacaïne peut être utilisée chez le cheval pour les infiltrations, les anesthésies intraarticulaires, les blocs nerveux et les anesthésies épidurales. Suivant l’injection de doses de 7 et 10 mg, un effet anesthésique local significatif apparaît quinze minutes après l’administration, et persiste 45 et 90 minutes respectivement[96].

223/ Prilocaïne

La prilocaïne (cf. schéma 30) a une structure similaire à celle de la lidocaïne mais c’est un dérivé de la toluidine au lieu d’en être un de la xylidine[66, 90, 142]. Elle a été découverte en 1960[83].

La prilocaïne contient au minimum 99,0% et au maximum l’équivalent de 101,0% de (RS)-N- (2-méthylphényl)-2-(propylamino)propanamide, calculé par rapport à la substance anhydre. C’est une poudre cristalline, blanche ou sensiblement blanche, peu soluble dans l’eau, très soluble dans l’acétone et dans l’alcool. Le chlorhydrate de prilocaïne (cf. schéma 31) est une poudre cristalline, blanche ou des cristaux incolores, facilement solubles dans l’eau et l’alcool, très peu solubles dans l’acétone[134].

Sa phase de latence et sa durée d’action sont plus longues, mais son activité anesthésique reste comparable à celle de la lidocaïne[66, 90, 142].

224/ Bupivacaïne

La bupivacaïne est le chlorhydrate de dl-1-butyl-2’,6’-pipecoloxylidide, c’est un anesthésique remarquablement stable, résistant à l’ébullition en milieu acide ou basique, et ne changeant pas après plusieurs passage à l’autoclave[90]. Elle est introduite en thérapeutique en 1963[28, 83].

Le chlorhydrate de bupivacaïne (cf. schéma 32) est une poudre cristalline, blanche ou des cristaux incolores, solubles dans l’eau, facilement solubles dans l’alcool[134].

Cet agent est utilisé à des concentrations de 0,124% à 0,75% pour différents types d’anesthésies : infiltrations, blocs des nerfs périphériques, épidurales. Son intérêt majeur est de produire une bonne analgésie sans inhibition significative de la fonction motrice (cf. figure 11)[154]. L’obtention d’un bloc sensitif exclusif se fait à la concentration de 0,25% et le bloc moteur apparaît à une concentration de 0,5%[69].

Des études sur des nerfs isolés ont montrées qu’une faible concentration de bupivacaïne bloque d’abord les fibres C non-myélinisées, suivi ensuite par un blocage des fibres A myélinisées[38]. Le blocage lent des fibres A est attribué au pKa relativement élevé de cet agent, qui fait que seules quelques formes non chargées sont capables de pénétrer la barrière de diffusion entourant les larges fibres A[38].

Comparé à la lidocaïne et à la mepivacaïne, cet anesthésique local est deux à quatre fois plus puissant. Ceci est du au fait que la bupivacaïne correspond à une addition d’un groupe butyl sur l’extrémité lipophile de la mépivacaïne, multipliant sa liposolubilité par 35[105]. Il a un délai d’installation lent, et une durée prolongée (quatre à six heures)[69, 90, 154, 155, 197]. Il est capable de produire une anesthésie significative avec une dose de seulement 0,5 mg par site[97].

Suivant l’injection de doses de 0,5 et 1 mg, un effet anesthésique local significatif apparaît quinze minutes après l’administration, et persiste 45 et 90 minutes respectivement. Après l’administration d’une dose de 2 mg, l’effet anesthésique local apparaît en 7,5 minutes et persiste 90 minutes[97]. Selon Harkins et al., il peut même produire une anesthésie jusqu’à 600 minutes après l’injection[102].

Schéma 30 - Formule chimique de la prilocaïne. D’après[134].

Schéma 33 - Formule chimique de l’étidocaïne. D’après [134].

Schéma 34 - Formule chimique de la ropivacaïne. D’après [134].

Figure 11 - Comparatif des blocs sensitif et moteur suivant l’administration extradurale de bupivacaïne ou d’étidocaïne. D’après[38].

225/ Etidocaïne

L’étidocaïne (cf. schéma 33) est introduit en thérapeutique en 1972[28, 83]. Le chlorhydrate d’etidocaïne agit plus rapidement que la lidocaïne, en trois à cinq minutes. Sa durée d’action est également plus longue : quatre à six heures.

Elle a une plus grande liposolubilité et une plus grande capacité à se lier aux protéines que la lidocaïne[142]. Son potentiel est semblable à celui de la bupivacaïne[197].

Cet anesthésique local provoque une inhibition sensorielle et neuromusculaire plus profonde que la lidocaïne.[154]

226/ Ropivacaïne

La ropivacaïne (cf. schéma 34) est utilisée pour la première fois en 1963[83]. L’hydrochloride de ropivacaïne est également appelé LEA-103.

Une solution à 1% de LEA-103 montre un profil anesthésique semblable à celui d’une solution de bupivacaïne à 0,75%[154], à l’exception de sa liposolubilité (la ropivacaïne est moins liposoluble)[197]. Elle diffère toutefois de la mépivacaïne et de la bupivacaïne car c’est un S-isomère, alors que les agents plus anciens sont des mélanges racémiques (des études préliminaires ont montré une toxicité moindre pour les S-isomères par rapport aux mélanges racémiques)[154]. Il s’agit de l’énantiomère S du 1-propyl-2’,6’-pipecoloxylidide[28].

Son délai d’action est court[154]. 23/ Esters

231/ Procaïne

La procaïne produit une anesthésie nerveuse rapide, débutant 10 minutes après l’injection. Après une injection sous-cutanée de 80 mg de procaïne, elle est détectée dans le plasma après dix minutes. Le pic de concentration plasmatique (13,88 ng/mL) est atteint en trente minutes et elle reste détectable pendant 360 minutes après l’injection[98].

Son action locale dure 90 minutes[118].

Plusieurs esters, similaire à la procaïne, ont été synthétisés à partir des acides benzoïque, p- aminobenzoïque et m-aminobenzoïque. Ils ont un potentiel supérieur à celui de la procaïne[25].

232/Chloroprocaïne

Cet anesthésique local est introduit en thérapeutique en 1952[83]. C’est un dérivé chloré de la procaïne[28]. Elle a un délai d’action rapide, un potentiel élevé[42], une durée d’action relativement courte (30 à 60 minutes)[38, 142] et une toxicité aiguë faible[28].

La tétracaïne précipite facilement en solution basique. On ne peut pas la passer à l’autoclave[142].

Elle correspond à l’addition d’un groupement butyl sur la terminaison lipophile de la procaïne. Elle est donc considérablement plus liposoluble et donc plus puissante que la procaïne (ratio 12/1[155])[105].

Sa toxicité est également supérieure (12 à 20 fois celle de la procaïne)[142]. Pour cette raison, son utilisation sous forme injectable à été arrété, et on lui préfére une utilisation topique.

Elle montre un délai d’action rapide, de 3 à 5 minutes, pour une anesthésie spinale. Ce délai d’action est extrêmement plus long pour les autres formes d’anesthésies[38]. L’effet anesthésique est prolongé, on a une longue durée d’action (180 à 600 minutes)[142].

Elle ne doit pas être utilisée avec des sulfonamides[142].

Schéma 35 - Formule chimique du chlorhydrate de tétracaïne. D’après[134]. 234/ Amyleïne

Pour être complet, citons le chlorhydrate d’amyleïne, qui n’est plus commercialisé en France (seulement en phamacie humaine sous forme d’association). Il était utilisé chez le cheval en injections sous-cutanées, destinées au diagnostique des boiteries (0,3 g de chlorhydrate d’amyleïne dans 10 mL d’eau ppi). La dose maximale de 1,20 g était inoffensive chez le cheval [69].