Les procédures de l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché, et la surveillance post-AMM

Avant de décrire le procédé qu’il faut suivre pour octroyer l’AMM par la FDA, d’abord il faut définir c’est quoi un médicament pour la FDA. La FDA voit que pas toutes les substances prises par les patients "pour leur santé" sont considérés comme des médicaments. La FDA classe les produits à base de plantes, des vitamines et autres thérapies médicales complémentaires en tant que "compléments alimentaires ». La FDA définit un médicament comme une substance reconnue par une pharmacopée ou un formulaire officiel, une substance destinée à être utilisée pour le diagnostic, la guérison, l’atténuation, traitement ou prévention

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de la maladie, Une substance (autre que de la nourriture) destinée à affecter la structure ou toute fonction du corps, ou une substance destinée à être utilisée comme le composant d'un médicament mais non périphérique ou un composant, une pièce ou un accessoire d'un périphérique.

Les procédures d’obtention de l’AMM d’un médicament par la FDA exige que tout développement d’un nouveau médicament doit passer par les mêmes étapes et suivre le même chemin, car après une longue durée de recherche fondamentale qui conduit à la conception d’un médicament, il doit poursuivre les étapes précliniques selon un ordre bien déterminé ; premièrement il faut comprendre le processus de la maladie, deuxièmement les cibles potentielles pour l’action du médicament doivent être identifier ainsi que les autres produits chimique qui peuvent modifier les cibles troisièmement les études précliniques commencent qui implique les études in vivo et in vitro pour déterminer l'efficacité et l'innocuité des médicaments proposés sur les modèles des animaux, y compris la cancérogénicité, la mutagénicité et la tératogénicité ensuite à la base des résultats obtenues les essais cliniques vont commencer à se préparer pour étudier la sécurité et l’efficacité du médicament chez l’homme, puis il faut avoir la formulation pharmaceutique approprié pendant la phase du développement pharmaceutique avec la description du procédé de fabrication potentiel, finalement il faut évaluer la pureté et la stabilité du médicament formulé. La substance donc est prête pour continuer son parcours et entamer les études cliniques, mais avant d’impliquer les hommes dans ces tests il faut impliquer la FDA. Ensuite l’industriel contacte la division appropriée de la FDA et met en place un programme de consultation de la pré-IND de cela la FDA fournit un certain nombre de documents d'orientation qui peuvent être utile pour assembler les données nécessaires et les matériaux pour la demande d’IND pour être sûr que le nouveau médicament ne se qualifie pas pour une exonération de la demande d'IND (rare, mais peut se produire avec certains médicaments génériques et des produits radiologiques). Puis les essais cliniques commencent lorsque le promoteur du médicament remplie une demande d’IND (investigational new Drug) avec l’agence et selon la nature de produit pharmaceutique le centre approprié est mis en ligne pour contribuer dans l’étude de ce produit

pharmaceutique [5]. La demande présente des informations sur les études pharmacologiques

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cliniques [6], et les informations sur les experts cliniques qui prouvent ses habilités à mener

ces essais avec des engagements d’obtention de l’accord du comité d’éthique institutionnel. Tous les médicaments seront examinés par un comité, ou la division du nouveau médicament, spécialisée dans la classe des médicaments en question selon le but thérapeutique du

médicament [5]. Le comité d’éthique institutionnel demande le détail du plan proposé pour la

protection des participants humains, y compris le langage d’agrément éclairé et une déclaration des risques. Le demandeur doit spécifier l'indication d'utilisation, et noter le mécanisme d'action, les conditions cliniques, et la population prévue pour l’utilisation du

médicament [6]. L’industriel peut tomber dans de l’une des deux situations ; la première

situation est que la FDA ne présente aucune objection dans les 30 jours après la soumission de la demande, et donc l’expert clinique peut commencer. Et la deuxième situation c’est que la FDA émet un « hold clinique » qui peut donner lieu à un retard d’un an ou plus, ou répond avec des suggestions ou des changements obligatoires, et qu’il faut soumettre à nouveau la demande. Il existe deux catégories d’IND commercial et recherche mais également trois types de demande d’IND ; d’abord il y’a IND investigateur, l’IND en cas d’urgence (EIND) et IND traitement. Pourtant Toutes les applications IND nécessitent que l'investigateur fournit 3 catégories d'informations de base : 1) les données concernant les études précliniques et toxicologiques sur les animaux et toute expérience humaine antérieure avec le médicament (par exemple, expérience étrangère); 2) l'information de la fabrication, y compris la composition, le fabricant, la stabilité et les contrôles; et 3) les protocoles cliniques de l'étude, des informations sur les enquêteurs prouver qu'ils sont qualifiés pour mener les essais, comme ainsi que les engagements pour obtenir le consentement éclairé des sujets, obtenir l’approbation du comité d’éthique institutionnel , et adhérer à toute réglementation concernant les IND. Ensuite les essais cliniques prennent place pour établir la sécurité qui se fait à partir de la détermination de la dose maximale tolérable ou la dose optimale nécessaire pour obtenir le but thérapeutique souhaité et les effets indésirables potentiels dans la gamme exposée, l’efficacité qui détermine si un médicament a un avantage clinique positif devant un placebo. Les tests d'efficacité supposent « l’idéal », c'est-à-dire les conditions sont strictement contrôlées, et l’activité thérapeutique qui décrit les avantages cliniques d'un médicament dans la situation du « monde réel », par exemple, où les patients peuvent avoir des conditions de

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comorbidités ou d'autres médicaments qui entre en interaction avec d’autre médicament, et où l'administration des médicaments peut ne pas suivre une étude stricte des lignes directrices. Les essais cliniques sont divisés en essais de phase 0, I, II et III. Les essais de surveillance post-approbation sont généralement appelés les essais de la phase IV.

On commence par les essais cliniques de la phase 0 qui nécessitent la soumission d'un IND

exploratoire suivi d'un IND complet. Les essais de phase 0 représentent le plus tôt, et la première utilisation de l’Homme d'un traitement médicamenteux proposé. Ils sont effectués sur une très petite cohorte (10 à 15 patients), avec des doses inférieures à 1% de la dose calculée pour produire l’effet clinique et les plannings d'administration ne devraient pas produire une toxicité clinique. La durée chez tout patient ne doit pas dépasser une semaine. Un essai de phase 0 peut aider à déterminer si un médicament entame sa cible prévue et est susceptible d'avoir l’effet thérapeutique attendu chez les êtres humains. Il peut également illuminer les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du médicament. Ces essais peuvent éliminer les thérapies inefficaces au début des processus la FDA et aider le chercheur à choisir entre les analogues agents concurrents pour d'autres développements. L’Approbation d'un essai de phase 0 en général nécessite moins de tests de toxicité que pour les essais de la phase I complets. Les essais de la phase 0 peuvent également être menés en attente de l'étude de la FDA d'une demande d’IND standard, par conséquent en fournissant des informations précieuses concernant les effets sur l’homme tout en évitant les retards du processus complet d'approbation de la FDA. Les IND de la phase 0 sont en fait un sous-ensemble des essais de la phase I de tous les nouveaux médicaments. Les IND de la phase 0 passent à la phase « complète » I des essais cliniques si les premiers résultats sont encourageants. Les fins d'un essai de la phase I sont de fournir une évaluation précoce de la sécurité, déterminer des plages de doses sûres et identifier les effets secondaires communs et le profil de toxicité du médicament. Le nombre de sujets est encore bas, généralement entre 20 et 80, et les sujets sont généralement sains parce que à ce stade des essais cliniques l'efficacité ce n'est pas le point finale de l'essai. Les études à dose unique sont le lieu de départ habituel des essais de la phase I : le sujet reçoit une dose unique de médicament pas plus grand que le dixième de la dose la plus élevée associée à aucun effet indésirable dans la plus sensible étude sur la sécurité des animaux. De nombreux chercheurs croient maintenant que

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les essais de toxicité à dose unique ne devraient pas être effectué simultanément en plusieurs sujets ce qui signifie que le médicament doit être testé sur un seul sujet et permettre assez de temps entre les différents sujets telle qu'une réaction sévère dans n'importe quel sujet conduira à la fin de l'étude avant que les autres sujets soient exposés. Un essai clinique récent qui a causé des désastreux résultats a servi à mettre en évidence cet inquiétude ; dans la phase I des essais cliniques d’un médicament appelé TGN1412, qui est un immunomodulateur qui traite la leucémie et les maladies auto-immunes, tous les 6 sujets ont administré la dose et en même jour successivement ont envisagé des complications immédiates mettant leur vie en danger. Si l’administration du médicament des participants a été étalée sur plusieurs jours, la réaction du premier sujet aurait probablement conduit à la fin de l'essai avant que les autres participants l’exposent. Les essais à dose unique sont suivis des essais à simples et de multiple doses croissantes (essais de phase I a et I b, respectivement). Pendant les essais à dose ascendante unique (Phase I a), un petit groupe de sujets (généralement 3) reçoit une dose élevée en une seule administration. Si aucun effet indésirable n'a pas été noté, un autre petit groupe de sujets reçoit une autre dose intensifiée, et ce processus se poursuit jusqu'à ce que les niveaux de sécurité pharmacocinétique pré calculés soient atteints ou jusqu'à ce que les effets indésirables commencent à apparaître. Si à un moment donné, un sujet envisage un effet secondaire inacceptable, il faut confirmer l’effet secondaire par l’administration de la même dose par d’autres sujets supplémentaires (par exemple, 3 de plus). Après s’il apparait un effet secondaire inadmissible, la dose maximale tolérée du médicament est achevée, généralement décrit comme étant la dose qui précède la dose avec les effets indésirables intolérables. Les essais à doses ascendantes multiples pendant la phase I b évaluent la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de plusieurs doses du médicament. Les groupes de patients reçoivent plusieurs faibles doses du médicament et les prélèvements biologiques sont collectés et analysés. La dose est ensuite augmentée dans d'autres groupes, jusqu'à un niveau prédéterminé. Ensuite les essais cliniques de phase II sont entamés après les tests initiaux de la sécurité sont tenus favorable, l'investigateur ou le promoteur soumet les informations de la sécurité concernant le médicament à la FDA, en incorporant toute nouvelle information qui a été obtenue pendant les essais de phase I. La soumission comprend tous les changements dans le procédé de fabrication ou la préparation du médicament anticipé pour les études de la

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phase II. L’objective des essais de la phase II est d'explorer l'efficacité du médicament tout en continuant à maintenir la sécurité. Ces essais sont plus large car il englobe 100 à 300 sujets, ce qui fait que les effets secondaires moins communs peuvent apparaitre, et impliquent les patients qui nécessite l’achèvement de l’intérêt thérapeutique. Ces tests sont souvent effectués par rapport à un placebo. Et pendant lesquels les doses sont ascendantes pour franchir l’intervalle thérapeutique du médicament.

En arrivant à la phase III des essais cliniques mais avant de lancer les essais de la phase III,

l'investigateur ou le promoteur doit à nouveau mettre à jour les informations à la FDA concernant la poursuite de garantir la sécurité pour les sujets, en incorporant toutes les informations sur la sécurité et la toxicité obtenues lors des essais de phase II. Les essais de la Phase III sont la confirmation finale de la sécurité et de l’efficacité, et sont effectués sur des grandes cohortes qui comprennent 1 000 à 3000 sujets. Ces essais évaluent l'efficacité, surveiller les effets secondaires et comparer le médicament avec les traitements alternatifs couramment utilisés. Après si les essais cliniques de la phase III sont réussis, le promoteur peut déposer une demande du nouveau médicament (NDA) au CDER dans laquelle en demande la fabrication et la mise sur le marché du médicament. La NDA comporte toutes les données sur le médicament y compris les informations sur le processus de fabrication et les installations, le contrôle de la qualité et son assurance, la description complète du produit (formule chimique, spécifications, pharmacodynamique et pharmacocinétique), les indications, l’étiquetage, et proposé une évaluation des risques et le processus de mitigation s’il y a lieu. Une NDA typique peut dépasser 100000 pages, et selon le bureau du registre fédéral.

La FDA a 60 jours pour déterminer s’ils vont déposer l'application une fois qu'il est reçu. Les évaluateurs de la FDA évalueront les données cliniques, analyseront les échantillons des médicaments, inspecter les installations de production et vérifier l'étiquetage proposé. La FFDCA exige qu'il y ait des preuves d'innocuité et d'efficacité des médicaments. La FDA interprète cela comme nécessitant au moins deux essais cliniques de la phase III adéquates et bien contrôlés avec des preuves convaincantes sur l’efficacité. La FDA réunit souvent des groupes consultatifs d'experts pour examiner les données, et suit généralement les

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recommandations du panel. L'approbation peut inclure des conditions spécifiques, telles que les conditions des propriétés requises pour les études post-cliniques (Phase IV), les restrictions de distribution, les modifications qui touchent l'étiquetage ou d'autres propriétés requises. L'examen de la FDA a lieu dans les 180 jours suivant la réception de la demande complète. Un processus accéléré est disponible pour les médicaments génériques, les produits qui fournissent "un Bénéfice thérapeutique significatif" par rapport aux médicaments existants, ceux qui concernent des conditions graves ou mettant la vie en danger, Ou ceux qui adressent un médicament qui n’a pas satisfait le besoin médical. Si la demande présente des documentations incomplètes, l'horloge s'arrête sur l’examen alors que le fabricant a la possibilité de répondre aux pièces manquantes ou retirer la demande. Si l’approbation de la NDA est refusée, la FDA envoie une lettre de réponse complète qui décrit les documents à fournir spécifiquement et recommande des moyens pour le demandeur pour rendre la demande viable. Les demandes non retenues peuvent demander une audition. Après l’examen et l’approbation de la NDA, le fabricant est libre de fabriquer et de commercialiser le

médicament [5].

Le médicament commence à être commercialisé et arrive aux marchés, la phase de la surveillance post-commercialisation prend le relai de continuer les études de sécurité et d’efficacité dans le monde réel pour assurer l’utilisation optimal du médicament dans le marché, pendant cette phase on peut inclure les études non interventionnelles, des essais simple et large, les études de la surveillance post-AMM, la vigilance sur les effets indésirables ,les études sur un témoin, les études de l’utilisation du médicaments, et les études prospective observationnelles. Parce que pendant le processus d’enregistrement du médicament qui est basé essentiellement sur les résultats des essais cliniques, dans lesquels une très petites populations a été choisis avec certains critères, pour s’assurer que les bénéfices du médicaments à long-terme l’emportera toujours sur les risques identifiés une vigilance étalée est nécessaire pendant cette phase, bien que les essais cliniques de la phase I à III probablement peut détecter les effets indésirables qui surviennent chez moins de 3000 à 5000 patients, les études de la phase IV sont plus susceptible de détecter des effets indésirables car l’étude se fait sur la grande population et la présence des comorbidités, la phase IV continue tant que le médicament est sur le marché, quand la FDA est prévenue d’un changement de

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profile de sécurité d’un médicament déjà approuvé, elle évalue le risque et le gère, cette évaluation peut conduire à un changement de l’étiquetage, l’implémentation d’un plan de gestion de risque (PGR), les avertissements de type rectangle noire ,ou retirer le médicament du marché. L’institut des médicaments appel pour améliorer le système de règlementation des médicaments aux Etats-Unis pour intensifier les efforts de la surveillance post-commercialisation et récemment elle a recommandé la FDA à restructurer ses efforts, la FDA a mis en œuvre des stratégies d’évaluation et de mitigation des risques (Risk Evaluation and Mitigation Strategies : REMS), précédemment dénommé les plans d’action de minimisation des risques (Risk Minimization Action Plans :Risk MAPS) pour montrer son engagement d’intensification la sécurité du patient, le REMS consiste sur 1 des 3 composants ;la notice d’utilisation approuvé par la FDA, un plan de communication, et des éléments pour assurer la sécurité d’utilisation de médicament [6].

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Figure 3 : Résumé de la procédure d’autorisation du médicament par la FDA [15]

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2. L ’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de