L ’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)

2.1. Histoire

L’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé est considérée comme une agence de surveillance et d’assurance qualité des produits pharmaceutiques en France. C’est une agence qui avait un rôle principal de prendre des décisions à propos des crises des pilules de troisième et quatrième génération, aussi bien concernant les dispositifs médicaux défectueux notamment les implants mammaires du PIP (poly implant prothèse) ou les événements secondaires de certains médicaments [16] comme par exemple le Mediator qui est un médicaments indiqué pour traiter le diabéte mais soumis à une prescription hors-AMM et indiqué pour baisser le poids [17]. Elle a été créée par la loi n°93-5 de janvier 1993 et le décret n°93265 du 8 mars 1993 et reconnue en tant qu’une agence de médicaments. Ensuite en 1999, elle devient une agence française de sécurité sanitaire des produits de santé reconnu sous le nom de l’Afssaps, puis par la loi du 29 décembre 2011 relative à l’amélioration de la sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé, succède à l’Afssaps le 1^er mai 2012.

L’ANSM a été créée en 2012, remplaçant l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, en récupérant ses missions et ses obligations. Le rôle de l’agence a été consolidé dans le sens d’une véritable clarté, via la création d’une base de données administratives et scientifiques sur les traitements et sur le bon usage des produits de santé, elle est l’un des trois établissements publics étatiques, avec l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) et l’Institut de veille sanitaire (InVS), dont la création résulte de la loi du 1^er juillet 1998 relative à la veille sanitaire et la surveillance des produits destinés à l’Homme.

2.2. Missions

L’ANSM a comme mission l’évaluation des risques sanitaires exposés par les médicaments et tous les produits de santé destinés à l’Homme. Ce rôle peut être résumé dans l’évaluation, l’expertise, et la prise de décision, qui concerne essentiellement la sécurité des produits de

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santé destinés à l’homme (médicaments, produits biologiques, dispositifs médicaux, et des produits cosmétiques, etc.), l’ANSM veille à en évaluer les critères requis comme la sécurité d’emploi, l’efficacité et la qualité. Ensuite le maintien régulier du rapport bénéfices/risques dominant des médicaments commercialisés à travers la surveillance soit en raison d’un signal récent de pharmacovigilance ou d’une perte d’efficacité ou dont l’autorisation doit être renouvelée, ou ceux commercialisés avant 2005. A l’addition l’innovation thérapeutique peut accéder rapidement avant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en rénovant le dispositif des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) [16] qui sont de deux types ATU nominative et de cohorte [18] et en encadrant les prescriptions hors AMM par la mise en place de recommandations temporaires d’utilisation (RTU). Ainsi que la transparence des travaux des commissions de l’agence. Bien que la réalisation des études de vigilance et d’épidémiologie, à travers l’accès aux bases de données de la CNAMTS (la caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés) à fin de promouvoir la recherche sur la sécurité d’emploi des médicaments. Egalement la création d’un service et d’un comité de déontologie qui vise à renforcer la gestion des conflits d’intérêt en créant un service et un comité de déontologie. Aussi bien que le savoir de développement de l’information, et la gestion de sa diffusion, entre des patients, des professionnels de santé, et des médias. Bien que la promotion des initiatives visant à favoriser le bon usage des produits de santé, et la participation des associations d’usagers et de patients au conseil d’administration et des commissions de l’agence qui ont comme but finale d’ améliorer les relations avec les patients et les professionnels de santé par la promotion des initiatives visant à favoriser le bon usage des produits de santé. En plus une accentuation d’un meilleur encadrement de la publicité des médicaments [16]. Finalement à travers la loi 92-1279 de l’article L-600 les industriels sont devenus obligés à travailler en respectant les BPF [19] et donc la mission de l’inspection des établissements pharmaceutiques qui exerce l’activité de la fabrication s’ajoute. D’autres activités sont associées à l’évaluation c’est la surveillance régulière des effets indésirables probables ou inattendus des produits, d’importation, de distribution, de pharmacovigilance et qui mènent des essais cliniques [16]. En 2016 l’ANSM a décidé de préciser des nouvelles modalités de déclaration des événements et des effets indésirables graves [20].

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2.3. Organigramme

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2.4. Histoire de mondialisation du processus de l’évaluation pour l’obtention de l’AMM

En 1975, les directives européennes ont défini très précisément : d’abord les critères de l’AMM qui sont de trois ordres ; la qualité pharmaceutique, l’efficacité thérapeutique, et la sécurité, ensuite le contenu du dossier, qui est suite à une demande d’AMM constitué d’un dossier et faite par un laboratoire pharmaceutique, doit apporter premièrement les données pharmaceutiques et biologiques (avec la description de l’origine des matières premières, la description des conditions de fabrication, l’étude microbiologique, l’étude de la stabilité...), deuxièmement tous les données précliniques y compris les données pharmacologiques et toxicologiques avec la définition des types de toxicités causés, troisièmement les données cliniques à savoir la première administration à l’homme ou phase I qui, au mieux doit être réalisé chez un volontaire sain, ainsi que la phase II qui permet de déterminer la posologie optimale, également les phases cliniques d’efficacité et de sécurité ou la phase III, et finalement les phases cliniques pendant l’extension du médicament.

Les autorisations de mise sur le marché étaient franchement administratives et ne se transmet aucune information ni aux professionnels de la santé ni aux public. Le Ministre de la santé n’apportait aucunes recommandations thérapeutiques et les indications thérapeutiques sont réalisées par les établissements pharmaceutiques eux même, même s’elles semblent illogiques. Puis en 1976, le faite d’avoir une information logique c’était le principal soucis ,et il devait persuader les établissements pharmaceutiques à appliquer cette nouvelle acte et fournir une information logique et cohérent, cette action nécessitait une structure autre que la ministère ce qui a mené à créer une commission qui regroupait des experts qui ont pour but l’évaluation des informations connues sur les médicaments un par un et mettre propositions aux laboratoires, malgré la présence de la commission n’a pas duré longtemps, l’idée de la validation de l’information était toujours présente. Ensuite l’année 1978 a connu l’invention de l’AMM, mais les conditions de l’évaluation des dossiers de nouveaux médicaments ne sont pas favorable d’où la nécessité de demander l’aide d’une commission d’experts indépendants, mais cette collaborations n’était qu’une solution provisoire et qui va persister après, la commission regroupait des amateurs bénévoles qui exercent déjà des divers métiers (

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médecin, pharmacien, biologiste ou homme de laboratoire ), cette nouvelle mission d’évaluation se fait pendant les nuits ou durant les week-ends. Au début leur compétence initiale était variable ce qui a permet d’affilier un président à la commission, ce président était un médecin qui était entourer par de rapporteurs compétents, fait appel à de multiples spécialistes cliniciens, pharmacologues, toxicologues, pharmaciens et aux méthodologistes. Il a bien dirigé le sens et l’examen vigilant des dossiers. Après quelques années, ce groupe d’amateurs ont augmenté le niveau de l’évaluation française, avec ces nouvelles compétences la commission a garanti sa pérennité. La Commission d’AMM n’était là juste pour donner des avis consultatifs et qui sont transmis au Ministre de la santé.

Au cours des années 1986, la mission de l’AMM s’est enrichit graduellement d’une mission d’information à la rédaction d’un résumé des caractéristiques du produit (RCP) qui décrivait en exactitude les indications, les contre-indications, les modalités optimales d’emploi, les mises en garde et précautions, les effets indésirables...Et en 1993, la France a créé une structure spécifique permettant l’évaluation du médicament comme cela existait dans nombre des états européens. L’Agence Française du Médicament a été créée à Saint-Denis. Elle devait accomplir toutes les missions d’évaluation du médicament (à l’exception de la détermination du prix de remboursement par les organismes sociaux). Cette agence désigne à un personnel qui possède déjà une formation en évaluation appelé « administratif » et qui signa le début d’une « évaluation interne », il s’agit d’une évaluation des dossiers par des membres de l’administration. Alors comme résultat pendant cette période la Commission d’AMM a disparu et remplacée par des évaluateurs internes.

Le rôle de la Commission d’AMM c’était donner ses avis au Directeur Général de l’Agence du Médicament. Après quelques années, la notion de la sécurité sanitaire se développa et l’Agence du Médicament se remplaça par l’AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, destinée à exécuter plusieurs missions concernant les médicaments, les dispositifs médicaux, les cosmétiques, le contrôle des laboratoires, l’inspection... et l’information des professionnels de santé et du public. En 1995, des représentants des divers états européens se joignaient en un Comité des Spécialités Pharmaceutiques à Bruxelles. La nécessité de créer une agence qui regroupes tous les états

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européennes était forte d’où la création d’une agence situé à Londres : l’EMA, c’est l’agence européen des médicaments, pour 27 états de l’Europe. D’année en année on note l’augmentation de la partie d’évaluation européenne des nouveaux médicaments et les procédures spécifiques d’AMM européenne devraient se développer. La procédure nommée centralisée est devenue actuellement indispensable pour toutes les nouvelles molécules thérapeutiques. Au sein du CHMP : Committee for Human Medicinal Products, de l’opinion européenne. Les rapporteurs confient des dossiers et se réunissent à Londres et décident collectivement. Le développement des médicaments a évolué et devenu mondial, et les firmes universalisées demandent des autorisations de mise sur le marché aux États-Unis, au Japon, en Europe, mais également au Canada, en Australie et dans divers autres états, d’où la besoin d’accorder les exigences (et de tenter de coordonner les dossiers déposés dans chacune des structures concernées), et donc l’effort d’harmonisation est achevé depuis des années par l’ICH (L’international conférence d’harmonisation), qui réunit des délégués des structures d’enregistrement des autres parties du Monde. Puis en 2007, le médicament a été mondialisé dans sa mise au point, dans son développement, dans son évaluation et souvent dans son prix. Ce qui a permet d’une part un accès aux soins rapide et facile pour les pays riche et d’autre part un accès très limité pour les pays sous-développés. Depuis 1975, trois critères de mise sur le marché : la qualité pharmaceutique, l’efficacité thérapeutique et la sécurité mais le coût du médicament ne s’agit pas d’un critère qualitatif [22].

2.5. Les phases de développement d’un médicament

Le développement de médicament se fait selon deux grandes étapes, la première phase c’est : i) Le développement préclinique concerne spécifiquement les données précliniques d’une molécule de divers origines douée d’un intérêt thérapeutique doit être protégée par un brevet industriel qui interdis les copies pour une durée de 20 ans, on note différents origines ; chimique ou issue de la biotechnologie, etc....La molécule doit avoir un cible très préciser qui donne une activité pharmacologique, les données précliniques sont déterminées à partir des essais in vitro ou chez un animal, ces données sont deux types, le premier type se sont données d’ordre toxicologique qui incluent d’abord la toxicité directe du produit sur l’animal et sur les organes cibles, ensuite un éventuel effet cancérigène, et finalement

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l’embryotoxicité, la génotoxicité, et la mutagénicité, le deuxième type ce sont les données de l’ordre pharmacologique qui incluent d’abord les propriétés pharmacocinétiques ensuite les propriétés métaboliques, ainsi que les propriétés pharmacodynamiques, ces deux types d’informations permet de savoir si le profil de tolérance du médicament éventuel est compatible pour la poursuite de son développement à visée humaine. Puis la deuxième phase qui regroupe : ii) les phases cliniques, qui se compose de la phase I, la phase II, et la phase III.

D’abord la phase I qui se réalise chez des volontaires sains en général et bien évidemment lorsque cela est possible. Elle permet le premier contact du médicament avec l’homme. Pendant cette phase on cherche à savoir la dose maximale tolérable, c’est-à-dire la dose toxique et au-delà de cette dose le médicament n’a plus un but thérapeutique. La recherche de cette dose se fait d’une manière graduelle c’est-à-dire au début on utilise une dose très faible qui correspond par exemple au centième de la dose minimale qui est douée d’une action toxique chez le chien en ajustant la dose avec le poids. Jusqu’à l’apparition des signes d’intolérances on augmente graduellement la dose administrée à l’homme. Ensuite la phase II qui est une phase de recherche de doses qui donnent une activité pharmacologique souhaitée. En se basant sur la dose toxique déterminé pendant la phase I on doit se placer en dessous de cette dose, on examinera plusieurs doses et devant un placebo pour la recherche de la dose possédant l’activité pharmacologique attendue. Ces essais de cette phase sont divisés en deux types le premier type concerne les essais effectués sur les individus sains c’est la phase IIA puis chez les sujets malades (phase IIB). La finalité de ces études c’est de démontrer l’activité pharmacologique de ce médicament. Parallèlement les études pharmacocinétiques sont réalisés à fin de comprendre le métabolisme du médicament, les interactions probables, et les risques d’une intoxication. Lorsque la dose donne un effet pharmacologique la phase II est terminé et on passe aux vrais essais thérapeutiques dits de phase III, pendant cette phase on cherche à préciser exactement l’efficacité thérapeutique du médicament. Ces études sont exécutées presque uniquement en utilisant la méthode de l’essai contrôlé randomisé. On doit respecter certaines règles méthodologiques rétrécies pour s’assurer que la fiabilité des résultats obtenus est achevée en termes d’efficacité thérapeutique. On effectue un tirage au sort en se basant sur l’essai contrôlé randomisé pour déterminer des populations analogues,

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l’une prend le nouveau traitement à l’étude, l’autre une molécule contrôle de référence ou un placebo lorsque ceci est éthiquement possible. Les tests sont réalisé à double aveugle c’est-à-dire ni le malade, ni le clinicien ont une information sur le traitement. La réalisation des tests doit être sur des gens malades ayant une pathologie bien définie avec des critères d’inclusion et d’exclusion claire. Avant de commencer la réalisation, il faut s’assurer que l’essai défini, un critère principal d’évaluation seul, connu en amont et ayant une interprétation cliniquement signifiant. Le taux de malades engagé dans l’essai doit être compté au départ en fonction de la différence escomptée entre les traitements et des risques statistiques α (risque déterminer à tort à l’efficacité du médicament) et β (risque déterminer à tort à l’inefficacité du médicament) qu’il est admissible de prendre. Ce nombre de sujets est calculé pour que le nombre de patients enfermés dans l’étude soient accordés pour mettre en œuvre la différence escomptée à partir des théories cliniquement raisonnables.

On entame les essais de la phase III qui sert à évaluer l’efficacité thérapeutique dans la population choisie pour l’essai thérapeutique. Pourtant à partir de cet essai on peut évaluer d’une manière très rapproché le rapport bénéfice/risque du médicament en question, ainsi on peut comparer l’efficacité des médicaments appartenant à la même classe thérapeutique, et évaluer le comportement du médicament en association avec d’autres médicaments versus la monothérapie. Aussi ils permettent d’évaluer à long terme l’efficacité thérapeutique d’un médicament à visée préventive ou curative. Cette phase se caractérise par des critères d’évaluation qui sont essentiellement des critères cliniques ou cliniquement significatifs c’est-à-dire que le malade peut lui-même se sentir de l’efficacité du médicament.

2.6. La démarche de l’obtention de l’AMM

L’obtention de l’AMM consiste à déposer une demande d’AMM au départ par un laboratoire pharmaceutique, ensuite il faut déposer un dossier complet qui comprend les différentes informations sur les phases de développement précliniques et cliniques afin d’être analyser et évaluer, l’évaluation du dossier est effectuée par les autorités règlementaires d’enregistrement en se basant sur des informations scientifiques notamment la qualité pharmaceutique c’est-à-dire la quantité du principe actif dans chaque unité de prise, la fabrication du médicament respect ou pas la réglementation à ce qui concerne la sécurité, la qualité, la reproductibilité, la

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conservation et la péremption, ainsi que les données pharmacologiques y compris le métabolisme du médicament, sa pharmacocinétique, ses organes cibles et les effets indésirables attendus. Il faut aussi savoir les données sur les interactions médicamenteuses et les risques de surdosage, également l’efficacité thérapeutique qui repose essentiellement sur les essais de phase II pour savoir la dose pharmacologiquement efficace, et les essais de phase III pour s’assurer de l’efficacité pharmacologique à long terme.

Les études de la phase III sont demandés au moins deux fois qui doivent être correctement effectuées et qui respectent les mesures de méthodologie pour s’assurer de l’efficacité du médicament, ils doivent indiquer la balance bénéfice/risque et bien l’estimé, bien qu’il faille s’assurer que le rapport bénéfice/risque est bénéfique ou proche de celui des médicaments déjà sur le marché dans la même indication et ou pas, par ce nouveau médicament, un risque pour la malade à un déséquilibre de ce rapport. Ces critères sont indispensables à la mise sur le marché à l’échelle international, toutes les structures administratives d’AMM fonctionnent selon quatre procédures, il y a l’enregistrement européen qui s’effectue grâce à un dépôt du dossier à l’Agence Européenne du Médicament. L’analyse du dossier se fait par deux pays qui sont des rapporteurs, ensuite ils diffusent la décision à tous les autres pays de l’union européenne. Ces pays ont la possibilité de déposer leurs questions à l’établissement pharmaceutique concernée, qui doit envoyer les réponses. Ensuite l’Agence Européenne ne peut décider sans avoir effectué un vote, et chaque payé représente une voix, si la majorité l’emporte la décision entretenue s’obligera pour tous les pays de l’union européenne, il y’a aussi la procédure de reconnaissance mutuelle qui prend place lorsque le médicament est déjà sur le marché dans l’un des pays de la ligue européenne et qu’il désire obtenir une AMM dans tout ou une partie des autres pays de l’union européenne. Le pays qui possède le médicament sur le marché va donc « protéger » son AMM nationale pour une reconnaissance mutuelle dans les autres pays de l’union européenne, il y’a ainsi la procédure nationale qui s’appose lorsqu’un pays demande une AMM uniquement dans un pays. L’application de cette procédure est en disparition et elle est utilisée particulièrement pour des médicaments anciens qui désireraient entrainer des changements au niveau de leur AMM, et finalement il y’a la procédure décentralisée qui est à mi-route entre une procédure de reconnaissance mutuelle et une procédure centralisée, la procédure peut être accélérée pour les AMM partiellement

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simples de nouveaux médicaments, n’étaient jamais dans le marché d’aucun pays de la Union Européenne [23] au contraire de la procédure de la reconnaissance mutuelle qui exige la possession d’une AMM [24] .

Les médicaments issus de la biotechnologie, du cancer, du diabète et du SIDA doivent automatiquement être affectés en procédure centralisée. Elle représente aussi la procédure de choix pour tous les nouveaux produits qui correspond à une véritable innovation thérapeutique. Il doit à partir d’autoriser que l’AMM sera similaire pour tous les pays d’Europe et que les libellés, particulièrement pour la France, devront éventuellement être en concordance avec les libellés des AMM anciennes nationales, mais devront spécialement être