Problématique de la thèse : étude de la plasticité spatiotemporelle des représentations

leptine

Je voudrais faire un point rapide sur cette longue introduction avant de poser les questions qui ont animé ma thèse. Nous avons vu que le BO est la première structure qui encode les odeurs. La représentation des odeurs y est spatiotemporelle. Nous pouvons y enregistrer in vivo la répartition spatiale de l’activité par imagerie et la dynamique temporelle par électrophysiologie pendant le comportement. L’activité du BO est fortement régulée par l’état de la balance énergétique. Il a été montré que l’état nutritionnel et les troubles du métabolisme, et notamment l’obésité, perturbent l’expression de protéines régulant la balance énergétique dans des structures du système olfactif. Ces molécules modifient les capacités olfactives des animaux en fonction de leur état nutritionnel et la représentation des odeurs alimentaires. Cependant, leur impact sur la représentation spatiotemporelle des odeurs alimentaires et des odeurs neutres dans le BO, ainsi que la plasticité de cette représentation des odeurs, suite à un apprentissage par exemple, restent à définir dans les modèles animaux de l’obésité. Particulièrement, l’action de la leptine a été relativement peu décrite, alors qu’il s’agit d’une hormone primordiale dans la régulation du métabolisme énergétique et de la prise alimentaire et qui est associée aux troubles de l’obésité. Pour étudier le lien entre obésité, leptine et activité olfactive, il existe des modèles déficients en leptine comme les souris ob/ob. Par ailleurs, dans la littérature se trouvent deux modèles de rongeurs de l’obésité, l’une d’origine génétique (ob/ob chez la souris, fa/fa chez le rat), l’autre d’origine alimentaire. Dans le contexte de cette thèse, il est donc intéressant de confronter la manière dont l’olfaction est impactée dans ces deux modèles différents, l’un centré sur l’implication de la leptine, l’autre reproduisant un métabolisme énergétique globalement perturbé, dont les causes sont plurifactorielles, et généralement plus proche de ce qui est observé chez l’Homme.

Nous avons vu précédemment dans ce chapitre les données intéressantes sur les interactions olfacto-alimentaires et des résultats sur l’obésité que nous pouvons maintenant représenter sous forme d’un triangle (figure 1.13.) dans lequel nous pouvons placer les références majeures de la littérature que nous avons citées jusqu’ici, ainsi que les modèles de souris obèses du chapitre II. Ce triangle se compose de cinq axes majeurs liant olfaction, prise alimentaire et obésité.

Figure 1.13 Représentation schématique des interactions entre système olfactif, système de régulation de la prise alimentaire et obésité. Les cinq axes sont décrits dans le texte suivant ce schéma.

L’axe 1 est caractérisé par l’influence de l’olfaction sur la prise alimentaire et repose historiquement sur les données de Le Magnen (2001) et plus récemment sur les données de Soria- Gomez et al. (2014)(Le Magnen, 2001; Soria-Gomez et al., 2014)(Le Magnen, 2001; Soria-Gomez et al., 2014)(Le Magnen, 2001; Soria-Gomez et al., 2014)(Le Magnen, 2001; Soria-Gomez et al., 2014)(Le Magnen, 2001; Soria-Gomez et al., 2014). En retour, l’axe 2 décrit l’influence des mécanismes métaboliques sur l’activité olfactive et repose historiquement sur les données de Pager et al. (1972) qui montrent la modification par l’état nutritionnel de l’activité électrophysiologique enregistrée dans le BO chez des rats éveillés. L’axe 3 concerne les modèles de l’obésité chez les rongeurs, notamment souris ob/ob et DIO, et les données chez le rongeur et chez l’Homme qui indiquent que l’augmentation de la prise alimentaire est fortement impliquée dans l’obésité. Dans cet axe apparaissent également des paramètres d’activité, notamment de motricité (Matheny et al., 2009; Pollock et al., 2015). L’axe 4 correspond au contexte de mon sujet de thèse dans lequel nous étudions la manière dont la plasticité olfactive est impactée dans le BO de modèle ob/ob et DIO. Dans cet axe, l’équipe de Deborah Fadool a étudié la plasticité olfactive de la MO dans un modèle DIO, avec une obésité induite de façon plus tardive par rapport à notre protocole (Thiebaud et al., 2014). La littérature abondante de l’INRA de Jouy en Josas et du CRNL sont dans les axes 1,2 et 4. L’axe 5 reste inexploré puisque, malgré le fait qu’il existe une corrélation entre trouble olfactifs et obésité chez l’Homme, aucune étude n’a mis en évidence une relation de cause à effet entre olfaction et obésité : à ma connaissance, il n’existe pas d’étude montrant une induction de l’obésité uniquement via des mécanismes sensoriels. Enfin, il est à remarquer qu’il existe peu de données concernant la régulation de l’activité des circuits bulbaires par la leptine, excepté l’étude en c-fos de Prud’homme et al. (2009).

Pour étudier le lien entre leptine, obésité et activité bulbaire nous avons opté pour l’analyse des souris ob/ob. Pour répondre à la question de la plasticité de la distribution spatiale de l’activité

dans le BO, nous avons développé une étude en MEMRI chez la souris. Le défi était d’observer ces changements d’activité dans tout le BO, en activité spontanée, en réponse à une odeur alimentaire (odeur d’amande rendue appétitive par association à une pâte sucrée), et en réponse à une odeur neutre jamais rencontrée par les souris (pentylacétate). Une injection de leptine était aussi à effectuer chez les ob/ob pour voir si les changements observés étaient réversibles. Etant donné les variations de neurogenèse et d’inflammation qui sont observées dans le cerveau des souris obèses DIO (Boitard et al., 2012, 2014), nous devions également nous intéresser à ces deux paramètres. Le devenir des activités oscillatoires gamma et bêta, bien caractérisés dans le BO, étant totalement inconnues dans les modèles d’obésité, nous avons également entrepris l’étude de cette dynamique temporelle de l’activité du BO chez la souris vigile effectuant une tâche de discrimination olfactive, opérant et renforcée, de type Go/No Go.

A cet axe majeur d’étude des ob/ob, nous avons ajouté en fin de thèse le début d’une étude complémentaire par imagerie MEMRI des souris DIO, dont je présenterai les résultats à la soutenance orale. Sur les DIO nous avons également collectées des données métaboliques et comportementales spontanées pour commencer à y caractériser les interactions olfacto-alimentaires.

Après avoir présenté les développements techniques que nous avons effectués au cours de cette thèse pour répondre aux questions que je viens de poser (partie « méthodes expérimentales), j’aborderai nos données sur les cartes spatiales, l’activité oscillatoire pendant une tâche de comportement de discrimination odorantes, et la neurogenèse qui sont profondément modifiés chez les souris ob/ob (partie « résultats »). Nous montrons une sensibilité particulière des couches profondes du BO à la présence de leptine et il semble que cette hormone puisse régler ou accorder l’activité d’entrée et de sortie du BO. Enfin, j’aborderai les données de la littérature à même d’appuyer cette interprétation (partie « discussion ») en portant un regard critique sur les limites de nos approches ainsi que celle des données de la littérature pour proposer des perspectives de recherche qui pourraient faire suite à mes travaux.