Les exosomes sont de petites vésicules (30-100nm) produites suite au bourgeonnement interne d’endosomes tardifs qui résulte en la formation de corps multivésiculaires. Les exosomes sont produits de manière constitutive par différents types cellulaires incluant les cellules épithéliales, les cellules dendritiques, les lymphocytes B et les lymphocytes T [642-645] et font actuellement l’objet d’un intérêt particulier notamment dû à leur implication potentielle dans les maladies auto-immunes et dans les rejets de greffe [646, 647]. Ils jouent notamment un rôle dans la présentation antigénique
ou de DCs (Dex) [645, 651] peuvent présenter directement des complexes CMH-peptide et des molécules de co-stimulation aux lymphocytes T [648, 652]. Dans le contexte de transplantation d’organe, des études menées dans des modèles animaux ont rapporté que les exosomes issus de DCs immatures (imDex) ont des effets immunosuppresseurs [653, 654] et induisent la tolérance [645, 655] tandis que les exosomes produits par des DCs matures (mDex) déclenchent l’activation des lymphocytes T et mènent au rejet rapide de l’allogreffe [656]. L’induction de tolérance s’explique par un niveau très faible de l’expression des molécules de HLA de classe I et II et des molécules de co-stimulation CD80/CD86 à la surface des imDex comparativement aux mDex [645].
À la vue des modulations phénotypiques induites par les IgIV à la surface des monocytes durant les RLM, nous avons émis l’hypothèse que les IgIV pouvaient produire des exosomes avec un phénotype anti-inflammatoire et contribuer ainsi à l’inhibition de l’activation des lymphocytes T. Afin d’étudier cette hypothèse, nous avons analysé par cytométrie l’expression des molécules HLA- ABC/HLA-DR, CD80/CD86 et PD-L1 à la surface des exosomes isolés après 24 heures de RLM en présence ou non d’IgIV (2 mg/ml). Nos résultats ont montré que les exosomes isolés des RLM cultivées avec ou sans IgIV possédaient un même niveau d’expression des molécules HLA- ABC/HLA-DR et CD80/CD86 et aucune expression de PD-L1 n’a été détectée à la surface des différents exosomes (données non montrées). Nos résultats suggèrent que les IgIV n’affectent pas l’activation des lymphocytes T en modulant le phénotype des exosomes produits lors des RLM. Nous ne pouvons cependant pas exclure hors de tout doute l’absence d’un rôle des exosomes dans les effets anti-inflammatoires des IgIV sur les RLM car les exosomes peuvent également participer à la communication cellulaire via d’autres mécanismes que la présentation antigénique tels que le transfert de matériel génétique (ARNm, miARN) [573, 630-632] ou le transfert de complexes CMH-peptides qui peuvent ultérieurement être présentés par les APC aux lymphocytes T [650, 654, 657, 658].
Conclusion
L’objectif principal de cette thèse était d’étudier les mécanismes d’inhibition de l’activation des lymphocytes T par les IgIV. L’ensemble de nos travaux a permis de mettre en évidence que les IgIV n’affectent pas directement les fonctions des lymphocytes T activés avec des lectines ou des billes anti-CD3/CD28 et que l’inhibition apparente de l’activation des lymphocytes T par les IgIV est en fait la conséquence d’une neutralisation de ces agents activateurs par les IgIV. D’une manière plus générale, nos travaux mettent surtout l’accent sur l’importance de s’assurer de l’absence d’interférence entre les IgIV et le système expérimental utilisé avant de tirer des conclusions sur l’effet des IgIV. Nos travaux ne permettent pas d’exclure la possibilité d’un effet direct des IgIV sur les lymphocytes T CD8+ ou les sous-populations Th17 ou Treg. Cependant, nous pensons que la modulation in vivo des populations de lymphocytes T observée chez les patients traités avec des IgIV est principalement la conséquence indirecte de modulations exercées sur les APC. Notre étude a permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme par lequel les IgIV pourraient atténuer l’état d’activation des lymphocytes T auto-réactifs ou allogéniques: l’induction de monocytes avec un phénotype CD80faible/PD-L1élevé. Des efforts de recherche sont encore nécessaires afin de mieux comprendre comment les IgIV modulent l’expression de ces récepteurs à la surface des monocytes. Il va également être nécessaire de s’assurer que l’induction in vitro de monocytes CD80faible/PD- L1élevé par les IgIV peut être reproduit in vivo (modèle animaux, sang de patients). Finalement, nos travaux ont permis de montrer pour la première fois que les modulations inhibitrices des IgIV observées dans le cadre de RLM corrèlent avec la modulation de miARN spécifiques. Ces résultats suggèrent que certains miARN modulés par les IgIV (miR-155, miR-142-3p et miR-511) pourraient être d’éventuelles cibles thérapeutiques pour le traitement de rejet de greffe, de GvHD et de désordres auto-immuns et proposent par conséquent que la thérapie basée sur les miARN pourrait être utilisée comme une alternative aux IgIV. Il va cependant être important de vérifier auparavant que les mimiques (miR-142-3p, miR-511) ou les inhibiteurs (anti-miR-155) de ces miARN assurent le même effet anti-inflammatoire que les IgIV in vitro et in vivo.
Annexes
Tableau S1. Les IgIV diminuent l’expression membranaire de CD80 mais pas de PD-L1 à
la surface de monocytes purifiés.
Moyenne d’intensité de
fluorescence (MFI)
- IVIg
+ IVIg
Monocytes CD80
108 ± 12
56 ± 11
***PD-L1
74 ± 33
76 ± 34
Des monocytes purifiés ont été incubés en présence ou non de 2 mg/ml IgIV pendant 24 heures à 37°C suivi par le marquage des cellules avec la combinaison d’anticorps anti-CD14 FITC et anti- CD80 Alexa 647 ou anti-CD14 APC et anti-PD-L1 PE. L’analyse de la fluorescence a été évaluée par cytométrie de flux et les résultats montrent la moyenne de l’intensité de fluorescnce (MFI) ± SEM de 5 expériences indépendantes utilisant des monocytes de donneurs différents; ***P<0.01 (paired t-test).
Tableau S2. Les IgIV diminuent l’expression membranaire de CD14 à la surface des
monocytes.
Moyenne d’intensité de fluorescence de CD14+ (MFI)
Type cellulaire - IgIV + IgIV
PBMC (RLM) 1126 ± 57 673 ± 57***
PBMC (au repos) 1437 ± 83 764 ± 50***
Monocytes
purifiés 783 ± 35 354 ± 24***
Des monocytes purifiés ainsi que des PBMC non stimulées (au repos) ou stimulées avec les PBMC d’un autre donneur incompatible (RLM), ont été incubés en présence ou non de 2 mg/ml IgIV. Après 24 heures d’incubation à 37°C, les cellules ont été marquées avec des anticorps anti-CD14 FITC et l’analyse de la fluorescence a été évaluée par cytométrie de flux. Les résultats montrent la moyenne de l’intensité de fluorescnce (MFI) ± SEM de 11 (PBMC RLM), 17 (PBMC au repos) et 4 (monocytes purifiés) experiences indépendantes utilisant des PBMC et monocytes de donneurs différents; ***P<0.01 (paired t-test).
Figure S1. Évaluation de la présence de réactivité anti-CD3 et anti-PMA dans les préparations d’IgIV. La réactivité des IgIV envers les esters de phorbol et les anticorps monoclonaux humains anti-CD3 a été déterminée par ELISA en utilisant le phorbol myristate acétate (PMA) (A) et les clones anti-CD3 UCHT1 (B) et OKT3 (C) comme antigène de capture et 50 µg/ml d’IgIV. Les résultats montrés représentent la moyenne ± SD de 4 expériences indépendantes réalisées en triplicata. *** P<0.001 (paired t-test).
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 carbonate UCHT1 D.O. (450 nm)
B
1,50 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 carbonate OKT3 D.O. (450 nm)C
***"
"
***""
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 carbonate PMA D.O. (450 nm)A
***"
"
Figure S2. Les IgIV interfèrent avec la liaison des anticorps anti-CD28 à la surface des lymphocytes T. Les lymphocytes T purifiés ont été incubés avec des anticorps anti-CD28 couplés au fluorochrome PE en présence ou non d’albumine humaine (HSA) ou de concentrations croissantes d’IgIV pendant 30 min à température pièce, suivi par l’évaluation de la fluorescence par cytométrie de flux. Les résultats montrés représentent la moyenne de l’intensité de fluorescnce (MFI) ± SEM de 4 expériences indépendantes. *** P<0.001 (one-way analysis of variance (anova) with Bonferroni’s post-test).
0 10 20 30 40 50 60 70 MFI Ctrl 20 5 10 20 IgIV (mg/ml) HSA (mg/ml) n.s.
*** ***
***
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