Les immunoglobulines

Les immunoglobulines (Ig) sont réparties en 5 classes (IgM, IgD, IgE, IgA et IgG), chacune ayant une activité fonctionnelle particulière et une distribution unique dans l’organisme [96]. Les immunoglobulines sont composées de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères reliées entre elles par des ponts disulfures [96]. Elles sont constituées de deux régions dont chacune possède des fonctions immunes qui leur sont propres : la région Fab est variable et reconnaît de manière spécifique un antigène ; la région Fc est constante et lie les récepteurs Fc (FcRs) retrouvés à la surface de la plupart des cellules (Figure 3).

Figure 3. Représentation générale de la structure moléculaire d'une immunoglobuline

G (IgG). L’IgG est une protéine qui consiste en deux chaînes lourdes identiques (bleu) et

deux chaînes légères identiques (rouge). L’IgG se divise en deux régions : la région Fc qui

interagit avec le complément et les récepteurs Fc présents à la surface de certaines cellules

immunes et la région Fab qui est le site de liaison avec les antigènes.

Les IgM sont les premières immunoglobulines à être produites suite à l’activation des lymphocytes B et sont présentes dans la circulation sanguine (1.1-1.5 mg/ml) [97]. Elles ont peu d’affinité pour les antigènes mais forment des pentamères d’immunoglobulines et possèdent donc 10 sites de fixation antigénique pouvant reconnaître simultanément des antigènes multivalents [98]. Cette particularité confère aux IgM une très grande avidité pour les antigènes et leur permet d’activer effacement le complément. Les IgD sont rares dans la circulation sanguine (0.03 mg/ml) mais la présence de lymphocytes B exprimant spécifiquement des IgD sont présents dans les muqueuses des voies respiratoires supérieures. Les IgD peuvent se lier à la surface des basophiles via un récepteur mobilisant le calcium ce qui induit la sécrétion de facteurs anti-microbiens (cathélicidine, penthraxine-3, β-défensine) [99]. Les IgA sont constituées de deux sous-classes IgA1 et IgA2 qui se distinguent par leur structure et leur distribution dans l’organisme. La fonction principale des IgA est la neutralisation des toxines et pathogènes [100, 101]. Les IgA1 ont une région charnière plus

Antigène

Épitope

Région Fab

(variable)

Région Fc

(constante)

Pont dissulfure

Région charnière

affinité que les IgA2. Les IgA1 sont les principales IgA retrouvées dans la circulation sanguine (2-3 mg/ml) où elles sont majoritairement sous forme monomérique [100]. Les IgA1 et IgA2 sont également présentes dans les mucus des voies intestinales et respiratoires où elles prédominent sous forme dimérique. Les IgE sont monomériques et faiblement exprimées dans la circulation sanguine et les fluides extracellulaires. Elles sont capables de lier les mastocytes via les récepteurs Fc epsilon (FcεR) et d’induire ainsi le relargage de médiateurs chimiques participant à la défense contre les parasites [102]. Finalement, les IgG sont les immunoglobulines les plus abondantes du sang (10-15 mg/ml) [100] et des fluides extracellulaires. Les IgG sont réparties en quatre sous-classes (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) qui possèdent des propriétés physico-chimiques (longueur de région charnière, nombre de pont disulfure, glycosylation) différentes ce qui leur confère des fonctions particulières [103, 104] (Tableau 1).

Tableau 1. Activité fonctionnelle des différentes sous-classes d'immunoglobulines G

humaines. Adapté de Janeway et al [105].

Activité fonctionnelle

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

Neutralisation

_{+ +}

_{+ +}

_{+ +}

_{+ +}

Opsonisation

_{+ + +}

₊

_{+ +}

₊

Sensibilisation à l’induction de mort par les NK

+ +

-

+ +

-

+ +

+

+ + +

-

L’une des principales fonctions des IgG est la neutralisation c’est à dire la liaison des toxines, antigènes ou virus par la région variable Fab des IgG [106, 107]. La neutralisation empêche ainsi l’élément étranger d’induire une activité inflammatoire. Les complexes immuns formés par la liaison des IgG aux pathogènes peuvent également être phagocytés via les récepteurs Fc gamma (FcγRs) des cellules phagocytaires [108]. On parle alors d’opsonisation du pathogène qui implique à la fois les régions Fab et Fc et l’efficacité de cette activité varie selon les sous-classes d’IgG. Cette variabilité s’explique par le fait que les FcγRs possèdent des affinités de liaison pour les IgG qui diffèrent selon le type de sous-classe [109]. Ainsi, les FcγRI, FcγRII et FcγRIII possèdent une très haute affinité pour les IgG1 et IgG3 alors que les sous-classes d’IgG2 et d’IgG4 sont uniquement et faiblement reconnues par les FcγRIII et FcγRI respectivement. Pour cette raison, les IgG1 et IgG3 sont donc les IgG les plus efficaces à opsoniser c’est à dire induire la phagocytose des pathogènes. De la même manière, ce sont les IgG1 et IgG3 qui sont responsables de l’ADCC (antibody- dependent cellular cytotoxicity) induite par les cellules NK. L’ADCC est une réponse immune cytotoxique qui implique l’opsonisation de pathogène par les IgG1 ou IgG3 suivi par la liaison de ces IgG à la surface des FcγRIII présents sur les cellules NK [110, 111]. Le relargage de perforine et de granzyme mène à la lyse du pathogène. Les IgG peuvent finalement activer la voie classique du complément et cette activation est initiée par la reconnaissance et la liaison du composant C1q par les IgG [112, 113]. Ce sont les IgG3 qui lient le plus efficacement C1q suivies par les IgG1 puis IgG2. Les IgG4 ne peuvent pas quant à eux lier C1q et n’activent donc pas le complément. La liaison de C1q au complexe IgG-pathogène active la cascade du complément menant ainsi à la formation du complexe d’attaque membranaire ou MAC (membrane attack complex) qui va détruire directement les pathogènes opsonisés en créant des pores dans leur membrane [114]. L’activation du complément mène aussi à la production locale des anaphylatoxines C3a et C5a dont la fonction est analogue à celle des chimiokines. Ces petits fragments du complément sont en effet de puissants peptides médiateurs de l’inflammation qui amplifient le recrutement local des phagocytes [115].

En résumé, le système immunitaire adaptatif est orchestré par les lymphocytes T, les lymphocytes B et les immunoglobulines. Il est caractérisé par l’expansion clonale des lymphocytes spécifiques à un antigène et s’accompagne d’une immunité cytotoxique, cellulaire et humorale qui permet d’éradiquer spécifiquement et efficacement les agents pathogènes (bactéries, virus, parasites, etc.). De plus, la mise en place d’une mémoire immunologique par l’immunité adaptative permettra de détruire plus rapidement et encore plus efficacement les pathogènes lors d’une prochaine infection.