Les anticorps monoclonaux

5.2.1 Les utilisations cliniques

Depuis la première mise sur le marché de l’anticorps monoclonal anti-CD3 muromonab (OKT3) en 1986, l’intérêt pour les anticorps monoclonaux, comme produit thérapeutique pour lutter contre les rejets de greffe et les GvHD n’a cessé de croître [252-256]. Grâce à leur grande spécificité, les anticorps monoclonaux ont un fort potentiel de réduction de la toxicité non spécifique liée à l’immunosuppression. Comme les rejets cellulaires sont les plus fréquents à la suite d’une transplantation, la plupart des anticorps monoclonaux utilisés pour prévenir les rejets de greffe sont dirigés vers les lymphocytes T et visent à interférer avec les différents signaux qui mènent à leur

diabète de type I et chez ceux ayant subi une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique [257- 259].

D’autres études se sont intéressées au blocage de la voie de co-stimulation B7/CD28 (signal 2) et depuis 2011, CTLA-4-Ig (belatacept) est approuvé par l’agence de sécurité sanitaire américaine (FDA, Food and Drug Administration) comme traitement de prophylaxie chez les patients adultes en attente de transplantation d’organe [260]. CTLA-4-Ig n’est pas un anticorps monoclonal mais une protéine de fusion qui comprend une variante mutante de la molécule inhibitrice CTLA-4 et un fragment Fc d’IgG1 humain. Bien que CTLA-4 soit structurellement homologue à CD28, il se lie avec 20 fois plus d’affinité aux ligands B7 [261]. Pour cette raison, CTLA-4-Ig interfère avec les voies de co-stimulation en compétitionnant avec les récepteurs CD28 des lymphocytes T pour la liaison aux récepteurs B7 des APC.

Tel que mentionné à la section 1.3.1.2, le récepteur CD25 joue un rôle important dans l’activation complète des lymphocytes T en augmentant l’affinité pour l’IL-2 et favorise ainsi la prolifération et différenciation des lymphocytes T. Depuis 1997, la FDA autorise l’utilisation de deux anticorps anti-CD25 (daclizumab humanisé et basiliximab chimérique) pour prévenir les rejets de greffe [262]. En 1998, l’utilisation d’un anticorps monoclonal anti-TNF-α (infliximab) et d’une protéine de fusion Xp75 TNF récepteur (éthanercept) a également été approuvée par la FDA pour le traitement de rejet de greffe et dans la maladie de Crohn [263]. L’infliximab et l’étanercept sont des inhibiteurs du TNF-α et sont aujourd’hui utilisés pour le traitement d’autres maladies auto- immunes telles que l’arthrite rhumatoïde, le psoriasis et la colique ulcérique [264, 265].

Dans le contexte de désordres auto-immuns ou d’AMR, les anticorps jouent un rôle central dans ces pathologies. Des anticorps anti-CD20 chimériques (rituximab) ont donc été développés afin de limiter la production d’immunoglobulines pathogéniques. Initialement approuvé par la FDA en 1997 pour le traitement de lymphome non-hodgkinien, le rituximab est maintenant utilisé pour le traitement de maladies auto-immunes « off label » résistantes aux thérapies classiques (glucocorticoïdes, immunosuppresseurs, etc.) et est également administré chez les patients nouvellement transplantés [266-270]. En se liant au CD20, le rituximab induit l’apoptose des lymphocytes B et provoque l’ADCC et l’activation du complément [271]. Il en résulte une diminution des lymphocytes B et des anticorps pathogéniques en circulation ainsi que moins de cytokines pro-inflammatoires.

5.2.2 Les échecs et avenues potentielles

La signalisation CD28 chez les lymphocytes T est indispensable au développement et au maintien de l’activation des lymphocytes T. Il a donc été suggéré que le blocage de la voie B7/CD28 favoriserait la tolérance périphérique. Pour ce faire, un anticorps monoclonal anti-CD28 (TGN1412) a été développé et des études précliniques ont montré que cet anticorps induisait la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires et l’augmentation du nombre de Treg en périphérie suggérant un rôle potentiel de cet anticorps dans l’induction de tolérance allogénique chez l’humain [272-274]. En 2006, une étude de phase I pour l’utilisation du TGN1412 a donc été menée sur 6 patients volontaires mais a dû être immédiatement suspendue suite à l’inflammation systémique sévère observée chez les patients [275, 276]. En effet, le TGN1412 ne faisait pas que bloquer le récepteur CD28 mais agissait également comme un puissant agoniste en activant les lymphocytes T sans avoir besoin de l’engagement du complexe TCR. L’injection du TGN1412 chez l’humain fut suivie par le relargage massif et rapide (1h après l’injection) de cytokines pro-inflammatoires (IL-2, IFN-γ, TNF- α, etc.) causant des lésions pulmonaires et des insuffisances rénales nécessitant un soutien cardio- respiratoire et la dialyse. Malgré l’échec notoire du TGN1412, de nouvelles recherches visent actuellement à développer de nouveaux anticorps anti-CD28 qui agiraient cette fois-ci comme antagoniste de l’interaction B7/CD28. L’antagoniste anti-CD28 Sc28AT pourrait être une avenue potentielle. Des études menées chez les animaux ont en effet déjà démontré une amélioration des transplantations cardiaques et rénales, associée avec l’induction de lymphocytes Treg, suite au traitement avec le Sc28AT [277, 278].

Bien que la voie B7/CD28 soit la principale voie pour co-stimuler les lymphocytes T, l’interaction CD40/CD154 est également très importante. Des antagonistes anti-CD154 (IDEC-131 humanisé et hu5C8 chimérique) ont donc été développés afin de limiter l’activation des lymphocytes T et B durant les maladies auto-immunes et suite à des transplantations. Malgré des études précliniques encourageantes, des études de phase II évaluant le potentiel thérapeutique d’IDEC-131 dans des scléroses multiples et de hu5C8 dans la thrombocytopénie immune (ITP), le SLE et la transplantation rénale, n’ont pas démontré d’effet bénéfique de ces anticorps monoclonaux et ont même dû être brusquement arrêtées suite au développement de complications thromboemboliques induites par l’activation de plaquettes exprimant CD154 [279].

immunologique entre les lymphocytes T et les APC. Des études animales ont montré que l’utilisation d’anti-LFA-1 prolongeait la survie d’allogreffe cardiaque [281-283]. Cependant, l’anti- LFA-1 (éfalizumab) a été testé dans une étude de phase I/II, chez des patients ayant reçu une transplantation rénale, et n’a mené à aucune amélioration dans la survie du greffon. Au contraire, certains patients ont même développé un désordre lympho-prolifératif suite à la transplantation ou une leuco-encéphalopathie progressive remettant en question le potentiel thérapeutique d’éfalizumab [284, 285]. Malgré certains échecs, le développement de nouveaux anticorps monoclonaux reste encore très prometteur pour de nouvelles avenues potentielles thérapeutiques.