Modulation de la réponse immune innée par les IgIV

6.3.4.1 Effet modulateur de IgIV sur les monocytes/DCs

Les monocytes et les DCs sont des cellules importantes pour l’initiation et le maintien de l’activation des lymphocytes T auto-réactifs via la présentation de molécules du soi [403-406]. Il a ainsi été émis l’hypothèse que les IgIV pourraient exercer leur effet anti-inflammatoire en modulant les fonctions de ces cellules. Tel que mentionné précédemment, des études in vitro ont montré que les IgIV réduisent la phagocytose par les monocytes en saturant les récepteurs Fc [407]. Il a été spéculé que ce mécanisme permettrait une réduction de la présentation antigénique d’auto-anticorps et participerait ainsi à réduire l’activation des lymphocytes T auto-réactifs. D’autres études ont rapporté que les IgIV modulent la sécrétion de cytokines pro- et anti-inflammatoires par des monocytes au repos (IL-8 diminuée, IL-1RA augmentée) [408] ou stimulés au LPS (IL-6 diminuée) [409] ainsi que par des PBMC stimulées avec du LPS [410, 411] ou des entérotoxines B staphilococciques (IL-6 et TNF-α diminuées) [412]. Bien que les mécanismes précis par lesquels les IgIV inhibent la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires n’aient pas été clairement déterminés, il a été proposé que cette inhibition pourrait être due à l’augmentation des niveaux intracellulaires d’AMP cyclique suite à l’interaction des IgIV avec les FcγR [413]. Ces modulations pourraient contribuer à expliquer les effets anti-inflammatoires des IgIV dans les maladies auto-immunes et inflammatoires.

L’effet des IgIV sur les fonctions des DCs a également été étudié et il a été démontré que les IgIV inhibent la différenciation et la maturation des monocytes en DCs [414]. Cette inhibition résulte en la baisse de l’expression des molécules de co-stimulation CD40, CD80 et CD86 à la surface des DCs. Dans cette même étude, il a été montré que les IgIV empêchent les DCs matures de sécréter de l’IL-12 et augmentent la sécrétion de la cytokine anti-inflammatoire IL-10. L’ensemble de ces modulations affectant les DCs contribue à diminuer l’activation subséquente de lymphocytes T auto-réactifs ou allogéniques pour qui les signaux de co-stimulation et les cytokines pro- inflammatoires sont essentiels pour une activation optimale. Dans des modèles in vitro de présentation antigénique, il a également été rapporté que les IgIV diminuent la présentation de l’antigène en réduisant l’internalisation de l’antigène via la saturation des FcR [415] et/ou en compétitionnant avec les antigènes internalisés pour le chargement sur les molécules du CMHII [416]. Finalement, il a été rapporté tout récemment que les SA-IgIV interagissent avec un nouveau

participer à diminuer l’activation des lymphocytes T auto-réactifs dans les désordres auto-immuns ainsi que les lymphocytes T allogéniques dans les rejets de greffe.

6.3.4.2 Effet modulateur des IgIV sur les cellules NK

Le rôle des cellules NK dans les maladies auto-immunes est controversé. Alors que certaines études ont décrit un rôle protecteur des cellules NK, d’autres ont montré au contraire que les cellules NK pouvaient promouvoir la pathogénèse de ces désordres [418-420]. Chez les patients souffrant du SLE, de la maladie de Kawasaki, du syndrome de Sjogren ou d’arthrite rhumatoïde, une diminution de la cytotoxicité et du nombre de cellules NK a été observée et contribuerait au développement de ces maladies [421-426]. Les IgIV sont utilisées pour le traitement de ces maladies et il a été suggéré que l’effet bénéfique des IgIV pourrait être associé avec la restauration des fonctions des cellules NK. Une étude clinique menée chez des patients souffrant du syndrome de Kawasaki a en effet rapporté que le traitement avec des IgIV entraîne une augmentation du nombre de cellules NK à un niveau similaire à celui de patients sains et cette amplification corrèle avec une activité d’ADCC plus élevée [421]. Il a été proposé que ces modulations pourraient être la conséquence directe de l’engagement des récepteurs FcγRIII (CD16) avec les IgIV et/ou la conséquence indirecte d’une production de cytokines diminuée par d’autres cellules immunes effectrices.

Dans le contexte d’avortements spontanés récurrents (ASR), de sclérose en plaque ou de neuropathies, les cellules NK semblent être également impliquées dans la pathologie de ces maladies. Chez les femmes subissant des ASR, une quantité anormalement élevée de cellules NK est retrouvée en périphérie et serait associée au développement des ASR [427]. Les IgIV sont utilisées pour le traitement de ces désordres et des études cliniques ont montré une réduction des ASR chez les patientes traitées et suggèrent que l’effet bénéfique des IgIV serait lié à une diminution du nombre de cellules NK en circulation et à l’inhibition de l’activité cytotoxique de ces cellules [428-432]. Des observations similaires ont été faites chez des patients souffrant de l’ITP, de sclérose en plaque ou de neuropathie et traités avec des IgIV [433, 434]. Dans un modèle ex-vivo, il a été montré que c’est la liaison des IgIV au FcRγIII des cellules NK qui réduit les fonctions cytotoxiques de ces cellules en induisant leur dégranulation spontanée non-productive [434]. Une diminution de l’expression de surface des récepteurs FcγRIII a également été observée chez ces patients traités et pourrait contribuer à diminuer la capacité des cellules NK à induire l’ADCC. L’ensemble de toutes ces études indique que l’effet des IgIV sur les fonctions des cellules NK varie d’une maladie à l’autre. D’une manière générale, le traitement avec des IgIV permet cependant aux cellules NK de retrouver une activité fonctionnelle normale.