1.3.1 Les populations de lymphocytes T CD4+ et CD8+
Il est important de noter que les travaux présentés dans les chapitres I, II et III ne donnent qu’une vue d’ensemble de l’état général d’activation des lymphocytes T totaux suite au traitement ou non avec des IgIV. La prolifération a en effet été évaluée sur les lymphocytes T totaux (CD3+) sans faire la distinction entre les populations CD4+ et CD8+. De plus, nous avons mesuré uniquement la sécrétion d’IL-2 qui est une cytokine principalement produite par les lymphocytes T CD4+ et les
vivo des lymphocytes T. Nous ne pouvons donc pas exclure la possibilité que les IgIV aient un effet direct sur les fonctions des populations de lymphocytes T CD4+ ou CD8+ et/ou sous-populations de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes Th17, lymphocytes Treg CD4+) qui participent activement au développement ou à la prévention de l’auto-immunité. Des études utilisant des modèles d’animaux de maladies ou des systèmes expérimentaux ex-vivo se sont intéressées à l’effet des IgIV sur ces sous-populations et les résultats de ces études ont été présentés dans l’introduction (voir la section 6.3.5.2).
Brièvement, les conclusions dérivées d’études utilisant la présentation antigénique comme système d’activation ex-vivo des lymphocytes T CD4+ ou CD8+ mentionnent que les IgIV inhibent l’activation de ces cellules en interférant avec la présentation antigénique par les DCs [415, 416, 501]. Aucun effet direct des IgIV n’a été observé sur les lymphocytes T CD4+ [415]. Cependant, le blocage des récepteurs TCR par les IgIV a été proposé comme mécanisme additionnel pour expliquer l’inhibition des fonctions cytotoxiques des lymphocytes T CD8+ par les IgIV, et suggère ainsi à la fois un effet direct et indirect des IgIV sur ces cellules [500].
1.3.2 Les lymphocytes Th17
Des études in vitro visant à évaluer l’effet des IgIV sur les lymphocytes Th17 ont rapporté que les IgIV empêchent directement la différenciation des lymphocytes T CD4+ en lymphocytes Th17 [474-476]. Dans ces études, les lymphocytes T CD4+ ont été stimulés avec la combinaison d’anti- CD3 immobilisés et d’anti-CD28 solubles en présence des cytokines TGF-β et IL-21. Tel que discuté précédemment, nous avons montré dans nos laboratoires que les IgIV peuvent lier les anticorps anti-CD3 immobilisés (Figure S1). Additionnellement, nous avons observé que les IgIV interfèrent avec la liaison des anticorps anti-CD28 solubles à la surface des lymphocytes T (Figure S2). Nous spéculons par conséquent que les IgIV pourraient interférer avec la différenciation des lymphocytes T CD4+ en lymphocytes Th17 en neutralisant les agents activateurs. Comment expliquer alors la baisse du nombre de lymphocytes Th17 observée in vivo? [472, 473]. Comme des études ont démontré que les IgIV inhibent la maturation et l’activation des APC [414, 415], nous suggérons que ces modulations pourraient affecter la polarisation des lymphocytes T CD4+ et ainsi inhiber la différenciation et l’expansion des lymphocytes Th17 chez les patients. Par conséquent, l’élucidation d’un effet direct ou indirect des IgIV sur les lymphocytes Th17 requiert des études plus approfondies avec des conditions expérimentales bien contrôlées. De plus, il est
1.3.3 Les lymphocytes Treg CD4+
Des études in vitro visant à déterminer les mécanismes par lesquels les IgIV affectent les fonctions des lymphocytes Treg CD4+ purifiés ont également été réalisées et il a été suggéré que les IgIV avaient un effet direct sur ces cellules [493]. Dans cette étude, les lymphocytes Treg CD4+ inhibent l’activation de lymphocytes T CD4+ CD25- stimulés avec la combinaison d’anti-CD3 immobilisés et d’anti-CD28 solubles. L’ajout des IgIV dans ce système inhibent davantage l’activation des lymphocytes T CD4+ CD25- et il a été suggéré que cette inhibition était la conséquence d’une augmentation des fonctions suppressives des lymphocytes Treg CD4+ (IL-10, TGF-β et Foxp3 intracellulaire augmentés) par les IgIV [493]. Encore une fois, il est possible de spéculer que l’effet inhibiteur des IgIV sur l’activation des lymphocytes T CD4+ CD25- dans ce système expérimental pourrait être en fait simplement la conséquence d’une neutralisation des agents activateurs. Une autre étude montre cependant que des lymphocytes Treg CD4+ préalablement traités avec des IgIV inhibent davantage l’activation allogénique des lymphocytes T CD4+ CD25- par des APC que des lymphocytes Treg CD4+ non traités [494]. Cette étude appuie donc fortement l’idée que les IgIV augmentent les fonctions suppressives des lymphocytes Treg CD4+ en agissant directement sur ces cellules. Comme il a été montré que les IgIV lient plus fortement les lymphocytes Treg CD4+ que les lymphocytes T CD4+ conventionnels, il a été suggéré que les IgIV activent les lymphocytes Treg CD4+ en se liant à un récepteur spécifique qui serait absent des lymphocytes T conventionnels [494]. Additionnellement, il a été montré dans cette même étude que l’activation des lymphocytes Treg CD4+ par les IgIV nécessite la présence des APC allogéniques. Cette observation reflète la complexité de l’activation des lymphocytes Treg et suggère que la liaison simultanée des IgG aux lymphocytes Treg et APC est nécessaire pour activer les lymphocytes Treg et augmenter leur fonction suppressive. D’autres études in vitro suggèrent également que l’effet des IgIV sur les lymphocytes Treg CD4+ nécessite la présence des APC. Il a ainsi été rapporté que l’induction de DCs tolérogéniques par les IgIV participe aux modulations des fonctions des lymphocytes Treg CD4+ observées suite au traitement avec des IgIV [417, 492, 495].
Récemment, il a été décrit que la présence de courtes séquences d’acides aminés dans la structure des molécules d’IgG était capable d’induire l’expansion de lymphocytes Treg CD4+ [626-628]. Ces peptides sont appelées Tregitopes et puisque les IgIV peuvent être internalisées dans les APC [440], il a été spéculé que des Tregitopes issus des IgIV pouvaient être chargés sur les molécules de CMHII des APC et être présentés à des lymphocytes Treg CD4+. Ces travaux fournissent ainsi une explication additionnelle à l’expansion et la stimulation des lymphocytes Treg suite au traitement de patients avec des IgIV.