Motivations de l'étude

1.1.2 Optimisation de la neurostimulation : ecacité, sélectivité . . . 8 1.1.3 Enregistrement de potentiels extracellulaires, eng . . . 9 1.1.4 Techniques de neuro-imagerie pour le système nerveux périphérique . . . 10 1.2 Bioimpédance pour guider la neurostimulation . . . 11 1.2.1 Contexte . . . 11 1.2.2 Spectroscopie et tomographie d'impédance électrique . . . 12 1.2.3 Spécicités des applications à l'échelle submillimétrique . . . 15 1.3 Tomographie d'impédance électrique . . . 16 1.3.1 Source de contraste in vivo . . . 17 1.3.2 Problème direct, analyse de sensibilité . . . 19 1.3.3 Problème inverse . . . 22 1.4 Impédancemétrie pour la neuro-imagerie . . . 23 1.4.1 Imagerie anatomique d'un nerf par eit . . . 24 1.4.2 Imagerie fonctionnelle de l'activité neuronale par eit . . . 26 1.4.3 Applications de l'eit pour la neuro-imagerie cérébrale . . . 31 1.5 Approche et démarche suivies . . . 33

1.1 Motivations de l'étude

1.1.1 Électrodes cu multicontacts en neurostimulation

Neurostimulation

La neurostimulation électrique fonctionnelle (fes) admet pour objectif d'induire une réponse fonc-tionnelle due à la dépolarisation des membranes de cellules excitables, par la circulation d'un ux de courant entre au moins deux électrodes [215, 62].

Au niveau du système nerveux périphérique, le milieu d'étude concerne les nerfs. Ces derniers assurent la transmission des stimuli sensoriels et moteurs. Le mécanisme de stimulation du système nerveux a été décrit par les travaux de F. Rattay [217] : une part du courant sert à charger la capacité membranaire et le restant traverse les canaux ioniques. Cela induit la propagation de potentiels d'action (pa).

Dans un système de fes, les électrodes constituent l'interface entre le nerf et les neuroprothèses [189]. Selon l'application visée, diérents types de matrices de microélectrodes (mea) peuvent être exploités, Fig. 1.1 :

 invasives, e.g. les mea TIME ou USEA ;

 non invasives, e.g. les mea FINE ou de type manchon / cu.

Figure 1.1  Diérents types de mea utilisées pour la fes d'un nerf ;

A. mea transverse intrafascicular multichannel electrode (TIME) ;

B. mea utah slanted electrode array (USEA) ; C. mea at interface nerve electrode (FINE) ; D. mea de type manchon / cu ; d'après [221].

Applications médicales

De nombreuses applications commerciales de la fes existent et utilisent des électrodes cu implantées, par exemple :

 traitement du syndrome du pied tombant, Fig. 1.2 [158] ;  restauration de la fonction urinaire [220] ;

 thérapie pour la dépression et l'épilepsie, par le biais de la stimulation du nerf vague (vns) [97].

Positionnement mea implantée Visuel de la mea cu

Figure 1.2  Utilisation de mea manchon pour la fes du nerf péronier, en jaune ; le muscle stimulé est en rouge ; d'après [125].

La vns s'applique à des pathologies pharmaco-résistantes [65]. Le neurostimulateur utilisé chez l'Homme est commercialisé par la société Cyberonics. Il est implanté sous la clavicule du patient, et l'électrode de stimulation sur la partie cervicale du nerf vague gauche pour limiter les troubles de la fréquence cardiaque, Fig. 1.3. Les caractéristiques typiques du courant injecté en vns correspondent à une intensité de 1 mA, une fréquence comprise entre 20 Hz et 30 Hz, et un rapport cyclique de 30 s actif, 5 min passif [75, 114].

Schéma d'implantation de l'électrode et du stimulateur Disposition de l'électrode autour du nerf Figure 1.3  Stimulation du nerf vague chez l'humain ; d'après [209].

1.1.2 Optimisation de la neurostimulation : ecacité, sélectivité

Les principaux enjeux de la neurostimulation concernent :

 l'autonomie du dispositif, en termes d'optimisation énergétique ;  la précision de la stimulation, an de réduire les eets secondaires ;

 les réglages des paramètres de stimulation, en vue de dégager des indicateurs pour l'asservissement. En particulier, les nerfs périphériques admettent une population variée de neurones. La pertinence physiologique de la stimulation requiert un certain degré de sélectivité, i.e. la capacité à recruter certains neurones plutôt que d'autres selon leurs caractéristiques (par exemple leur diamètre) au sein d'un même nerf [225].

Un diagramme de principe est proposé Fig. 1.4. Il met l'accent sur l'importance du schéma d'injec-tion de courant. Ce dernier comprend la disposid'injec-tion géométrique des mea autour du milieu d'étude, et les paramètres de stimulation de chaque contact : intensité, fréquence, temps d'activation.

Figure 1.4  Schéma de principe d'utilisation d'une mea comprenant 8 contacts autour d'un nerf ; trois neurones sont représentés à l'intérieur ; la densité de courant injectée au sein du milieu peut être façonnée de manière à être plus importante et donc plus spécique à l'un des neurones, en sélec-tionnant adéquatement les schémas d'injection de courant.

L'incapacité à stimuler la structure nerveuse cible de manière sélective est une des limitations majeures des neuroprothèses actuelles. Les caractéristiques de recrutement des bres nerveuses peuvent être modiées par la conception des électrodes et la forme des stimuli appliqués, i.e. les impulsions de courant / tension [273, 111].

La technologie de fabrication des électrodes est désormais mature, avec les progrès en microfabrication. Des dispositifs multicontacts sont disponibles. Diverses études expérimentales montrent que les mea de type manchon utilisant des substrats exibles (par exemple le polyimide ou le parylène) orent un compromis acceptable entre le caractère invasif et la sélectivité de la stimulation [273, 59].

Dans cette optique, des essais cliniques sont actuellement en cours pour élargir le spectre d'applications de la vns à d'autres pathologies [97] telles l'anxiété, la migraine [114], l'obésité [268], les pathologies inammatoires [209, 187, 188], et l'hypertension [211].

Outre les paramètres de stimulation, ces études se focalisent sur l'identication et la localisation des bres d'intérêt an de stimuler de manière spécique certaines parties du nerf vague. Les travaux correspondants mettent en ÷uvre des modèles numériques [128], des études histologiques [52, 235, 118], des expériences électrophysiologiques [205], le design d'électrodes et de protocoles de stimulation adaptés [203], jusqu'à l'élaboration de boucles de rétroaction pour adapter la stimulation électrique [278, 266, 222].

1.1.3 Enregistrement de potentiels extracellulaires, eng

Une voie importante de développements technologiques en fes incorpore un paradigme de mesure de biopotentiels extracellulaires. Les électrodes cu sont réutilisées pour l'enregistrement de l'activité électrique des nerfs. Des signaux de contrôle et de retour d'information sont extraits des électroneuro-grammes (eng) pour adapter la stimulation, Fig. 1.5 [240].

Système de correction du syndrome du pied tombant. Neuroprothèse pour le rétablissement de la fonctionnalité de la main.

Figure 1.5  Extraction d'informations par électroneurogramme pour une boucle de régulation de la stimulation électrique fonctionnelle ; d'après [240].

Le signal eng se caractérise par une activation simultanée de plusieurs fascicules (groupes de nerfs). La résultante correspond à une combinaison de nombreux pa individuels. Elle est appelée poten-tiel d'action composite (cap). Le cap peut être d'origine interne ou évoqué de manière externe par stimulation électrique, Fig. 1.6.

Figure 1.6  eng évoqué par stimulation électrique ; la réponse enregistrée com-prend un cap et un artefact de stimulation ; d'après [253].

L'ordre de grandeur de ces enregistrements dière fortement selon les conditions d'enregistrement (température, milieu d'étude, chaîne d'acquisition, géométrie d'électrode) et le nerf considéré (types et vitesses de conduction des bres nerveuses, présence de myéline, espèce). Des valeurs typiques sont d'une amplitude de 1 µV, 10 µV à 100 µV, sur des durées caractéristiques de l'ordre de 1 ms à 10 ms [135, 197]. La particularité des eng vient de leur faible rapport signal sur bruit (snr), d'environ 5 dB à 20 dB (soit 40 % à 10 % de bruit en amplitude) [285].

1.1.4 Techniques de neuro-imagerie pour le système nerveux périphérique

Imagerie anatomique

L'imagerie par résonance magnétique (irm), le scanner ct et les ultrasons (us) localisent les nerfs et apportent des informations sur leur morphologie (taille, compression, structure fasciculaire, lésions) et sur certaines pathologies (tumeur) [200]. La résolution spatiale est toutefois limitée à une petite fraction du millimètre (1/2, 1/3). Des techniques haute résolution, adaptées aux nerfs périphériques, ont été développées en irm (microneurographie) [31] et en us [162]. L'utilisation respective d'un fort champ magnétique ou d'une sonde de haute fréquence permet d'atteindre des résolutions spatiales théoriques de 30 µm. Le trajet des nerfs peut également être suivi par imagerie du tenseur de diusion (dti) et tractographie, selon l'anisotropie des structures [242, 126]. L'impossibilité d'accéder à la structure interne in vivo à des échelles submillimétriques susantes limite l'apport d'informations en neurostimulation de ces techniques. Le diamètre des axones varie chez l'homme de 1 µm à plus de 20 µm [274].

L'imagerie anatomique de référence des nerfs reste ainsi l'histologie, technique destructrice. Elle ore la possibilité de quantier le type et la répartition des bres nerveuses. Par exemple, le nerf vague comporte en majorité des bres non myélinisées (environ 84 % des bres totales), de type C [114]. Imagerie fonctionnelle

D'un point de vue fonctionnel, deux techniques sont plébiscitées en neuro-imagerie par leur résolution temporelle adéquate : l'imagerie calcique et la localisation de sources.

Par le biais de la microscopie confocale ou à deux photons, l'imagerie calcique détecte le mouvement des ions Calcium dans les canaux ioniques de la membrane des neurones. Elle autorise le suivi des signaux transitoires lors de la propagation de cap évoqués de neurones corticaux [107]. La translation de ces développements sur des nerfs périphériques n'a toutefois pas été envisagée : elle ne fournit pas la localisation des zones actives au sein même d'un nerf.

La localisation des sources électriques au sein d'un nerf d'après des eng s'inspire des techniques d'électroencéphalographie (eeg) ou de magnétoencéphalographie (meg) [292, 285, 291, 53]. La détermi-nation des zones actives, i.e. les sources de courant, est toutefois très sensible aux bruits exogènes et biologiques, limitée en résolution spatiale, et la solution du problème d'identication n'est pas unique. Limitations des approches classiques

En relation avec les enjeux de la neurostimulation, le principal verrou technologique concerne la ma-nière d'injecter le courant au sein d'un nerf. Les modalités d'imagerie des nerfs périphériques recensées précédemment ne permettent pas l'obtention non invasive d'informations in vivo spatialement lo-calisées. Elles sont incompatibles avec les ordres de grandeur mis en évidence, en termes de résolutions spatiale (quelques micromètres à la dizaine de micromètres) et / ou temporelle (temps caractéristiques de l'ordre de la milliseconde).

Ainsi, en 2015, il n'existe aucune technique in vivo déterminant la localisation des zones actives et / ou des bres nerveuses d'intérêt au sein d'un nerf périphérique, pour l'application sélective et spécique de la stimulation à une pathologie dénie. La technique la plus proche consiste à [211] :

1. étudier la corrélation entre les signaux cliniques liés à la pathologie et l'enregistrement de l'activité du nerf correspondante sur les diérentes électrodes disponibles ;

2. choisir en conséquence d'utiliser les électrodes de stimulation présentant le degré de corrélation le plus important.