Tomographie d’impédance électrique à l’aide d’une matrice de microélectrodes : vers l’imagerie des nerfs périphériques

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matrice de microélectrodes : vers l’imagerie des nerfs

périphériques

Alexandre Fouchard

To cite this version:

Alexandre Fouchard. Tomographie d’impédance électrique à l’aide d’une matrice de microélectrodes :

vers l’imagerie des nerfs périphériques. Biotechnologies. Université Grenoble Alpes, 2015. Français.

�NNT : 2015GREAS037�. �tel-01580025�

DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES

Spécialité :

Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie

pour la biologie, la médecine et l’environnement

Arrêté ministériel : 7 août 2006

Présentée par

Alexandre F

OUCHARD

Thèse dirigée par

Olivier D

et codirigée par

Stéphane B

préparée au sein du

Laboratoire d’Electronique et des Systèmes pour la Santé du

CEA-L

Grenoble et de l’équipe Fonctions Cérébrales et Neuromodulation

du Grenoble Institut des Neurosciences

dans l’Ecole Doctorale

Ingénierie pour la Santé, la Cognition et l’Environnement

Tomographie d’impédance électrique

à l’aide d’une matrice de microélectrodes :

vers l’imagerie des nerfs périphériques

Thèse soutenue publiquement le

6 novembre 2015,

devant le jury composé de :

Dr. Maureen C

Directrice de Recherche, INRIA Sophia Antipolis, Présidente

Pr. Mustapha N

Professeur des Universités, Université de Lorraine, Rapporteur

Pr. Noël B

Professeur des Universités, Université Claude Bernard Lyon 1, Rapporteur

Dr. Didier C

Médecin en chef, Institut de Recherche Biomédicale des Armées, Examinateur

Dr. Stéphane B

Ingénieur-Chercheur, CEA-LETI, Grenoble, Co-Directeur de thèse

Dr. Olivier D

Direc-d'entreprendre et de considérer votre vie comme la plus belle des aventures. Jacques Attali

A mes parents, pour leur soutien inconditionnel

A ma famille et mes amis, d'avoir été présents à mes côtés

Aux membres des institutions de recherche avec lesquels j'ai eu l'occasion de partager ces années de thèse : CEA-Leti, Grenoble Institut des Neurosciences, Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA-CRSSA), Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble

Aux membres du jury, d'avoir accepté d'examiner ce travail

A l'équipe pluridisciplinaire, investie à mes côtés, pour faire aboutir ce projet de recherche :  Alain Noca, instrumentation

 Lionel Hervé, modélisation, traitement du signal  Valérie Sinniger, biologie, chirurgie

 Véronique Coizet, électrophysiologie

 Didier Clarençon, médecin, spécialiste en électrophysiologie  Stéphane Bonnet, traitement du signal, co-directeur de thèse  Olivier David, physicien, directeur de thèse.

Les stimulateurs électriques médicaux adaptés aux nerfs périphériques mettent en ÷uvre des électrodes cu multicontacts (mcc). Jusqu'alors destinées à la stimulation ou l'enregistrement, les mcc constituent un moyen de transduction qui peut être mis à prot pour caractériser le nerf par impédancemétrie. L'objectif de cette thèse consiste à déterminer la faisabilité d'obtenir des informations sur la distribution des propriétés électriques d'une section de nerf, par tomographie d'impédance électrique (eit) avec des matrices de microélectrodes.

La question posée est abordée de manière transversale. La démarche recouvre des développements méthodologiques en imagerie électrique et leur mise en application in vivo chez le petit animal. La revue de littérature du principe de l'eit et de ses applications en neuro-imagerie a identié deux possibilités pour cartographier les propriétés électriques d'un nerf : (i) imagerie structurelle multifréquence, (ii) ima-gerie fonctionnelle de la variation d'impédance conjointe à la propagation de potentiels d'action.

La conception et la réalisation d'un dispositif expérimental ont permis de comprendre la nature du signal et la source du contraste en eit. La prédiction subséquente des tensions mesurées (problème di-rect) s'appuie soit sur une librairie éléments nis générique, soit sur une méthode mixte éléments nis  volumes nis (fve). L'estimation des paramètres (problème inverse) est traitée par des méthodes de transport, et selon des approches multifréquences avec une optimisation sous contrainte. Les expériences in vivo permettent l'enregistrement de potentiels d'action composites (cap) et mettent en évidence des variations d'impédance associées.

Les perspectives incluent l'amélioration du système eit in vivo et l'intégration de nouveaux dispositifs multicontacts, an d'enregistrer une variation d'impédance spatialement localisée. A terme, les régions d'intérêt à cibler par la stimulation pourraient être identiées par ce biais.

Mots clefs : Bioélectromagnétisme, Modélisation numérique, Problèmes inverses, Instrumentation biomé-dicale, Tomographie par impédance électrique, Electrophysiologie.

Medical electrical stimulators adapted to peripheral nerves make use of multicontact cu electrodes (mcc). Intended until now for stimulation or recording, mcc can also be used as a means of transduction to characterize the nerve by impedancemetry. The objective of this thesis is to determine the feasibility of obtaining information on the electrical property distribution of a nerve section, throught electrical impedance tomography (eit) using microelectrode arrays.

A transversal approach is put forward to address this question. It encompasses methodological deve-lopments in electrical imaging and their in vivo application in rodents. The literature review on the eit principle and its applications in neuroimaging identied two means of mapping the electrical properties of a nerve : (i) multifrequency structural imaging, (ii) functional imaging of the impedance variation occuring during action potential propagation.

The design and implementation of an experimental device allowed understanding the signal properties and the source of contrast in eit. The following voltage data prediction (forward problem) relied on a generic nite element library, or on a mixed nite element - nite volume method (fve). Parameter esti-mation (inverse problem) was handled by transport methods, and by multifrequency approaches using a constrained optimization. In vivo experiments showed recordings of compound action potentials (cap), and revealed associated impedance variations.

Prospects include upgrading the in vivo eit system and integrating new multicontact devices, to re-cord a spatially-localized impedance variation. Eventually, regions that are interesting to be targeted by stimulation could be identied through this means.

Keywords: Bioelectromagnetism, Numerical modeling, Inverse problems, Biomedical instrumentation, Electrical Impedance Tomography, Electrophysiology.

Résumé i

Abstract k

Table des matières m

Abréviations q

Notations s

Avant-propos 1

1 eit, neuro-imagerie 5

1.1 Motivations de l'étude . . . 7

1.1.1 Électrodes cu multicontacts en neurostimulation . . . 7

1.1.2 Optimisation de la neurostimulation : ecacité, sélectivité . . . 8

1.1.3 Enregistrement de potentiels extracellulaires, eng . . . 9

1.1.4 Techniques de neuro-imagerie pour le système nerveux périphérique . . . 10

1.2 Bioimpédance pour guider la neurostimulation . . . 11

1.2.1 Contexte . . . 11

1.2.2 Spectroscopie et tomographie d'impédance électrique . . . 12

1.2.3 Spécicités des applications à l'échelle submillimétrique . . . 15

1.3 Tomographie d'impédance électrique . . . 16

1.3.1 Source de contraste in vivo . . . 17

1.3.2 Problème direct, analyse de sensibilité . . . 19

1.3.3 Problème inverse . . . 22

1.4 Impédancemétrie pour la neuro-imagerie . . . 23

1.4.1 Imagerie anatomique d'un nerf par eit . . . 24

1.4.2 Imagerie fonctionnelle de l'activité neuronale par eit . . . 26

1.4.3 Applications de l'eit pour la neuro-imagerie cérébrale . . . 31

1.5 Approche et démarche suivies . . . 33

2 Signal, instrumentation 35 2.1 Métrologie en impédance . . . 37

2.1.1 Stratégie de collection des données, distinction des régions d'intérêt . . . 37

2.1.2 Systèmes eit . . . 39

2.1.3 Inuence de la stratégie de mesure en regard de l'application visée . . . 41

2.1.4 Positionnement . . . 43

2.2 Instrumentation eis et eit . . . 45

2.2.1 Conception et prototypage d'un système eit multifréquence . . . 45

2.2.2 Mise en application . . . 48

2.2.3 Analyse de l'incertitude de mesure . . . 51

2.2.4 Discussion et perspectives . . . 54

2.3 Modélisation et caractérisation de matrices de microélectrodes . . . 55

2.3.1 Dimensionnement, spécications, contraintes pratiques . . . 55

2.3.2 Fonctionnalité des mea . . . 56

2.3.3 Discussion et perspectives . . . 60

2.4.1 Problème, positionnement . . . 60

2.4.2 Démarche de mesure de l'impédance de contact . . . 61

2.4.3 Faisabilité in vitro . . . 61

2.4.4 Discussion et perspectives . . . 65

2.5 Conclusion et perspectives . . . 66

3 Problème direct, sensibilité 67 3.1 Modèle mathématique de la physique de l'eit . . . 69

3.1.1 Modèle d'électrode complet . . . 69

3.1.2 Formulation faible . . . 71

3.1.3 Analyse de sensibilité . . . 71

3.2 Résolution sur un maillage primaire : fem . . . 74

3.2.1 Méthode par éléments nis (fem), positionnement . . . 74

3.2.2 Problème direct en fem . . . 77

3.2.3 Implémentations . . . 79

3.2.4 Analyse de sensibilité en fem . . . 82

3.2.5 Mise en ÷uvre numérique . . . 84

3.2.6 Discussion et perspectives . . . 95

3.3 Résolution sur des maillages duaux : fve . . . 96

3.3.1 Méthode nite volume element (fve), positionnement . . . 96

3.3.2 Problème direct en fve . . . 97

3.3.3 Implémentation . . . 99

3.3.4 Analyse de sensibilité en fve . . . 101

3.3.5 Mise en ÷uvre numérique . . . 102

3.3.6 Discussion et perspectives . . . 104

3.4 Conclusion et perspectives . . . 105

4 Problème inverse 107 4.1 Estimation de paramètres en eit . . . 109

4.1.1 Moindres carrés pondérés . . . 109

4.1.2 Minimisation de la fonction de coût . . . 110

4.1.3 Algorithmes de minimisation . . . 112

4.1.4 Inversion robuste, forme de Kalman / Wiener . . . 114

4.1.5 Imagerie diérentielle . . . 114

4.2 Application des techniques classiques d'inversion . . . 115

4.2.1 Positionnement . . . 115

4.2.2 Problème inverse avec des données numériques simulées . . . 115

4.2.3 Problème inverse avec des données expérimentales . . . 119

4.2.4 Estimation robuste . . . 120

4.2.5 Discussion et perspectives . . . 121

4.3 Méthodes de transport . . . 122

4.3.1 Positionnement . . . 122

4.3.2 Transport direct et adjoint . . . 122

4.3.3 Factorisation de la Jacobienne, opérateurs de transport implicites . . . 123

4.3.4 Applications 2D et 3D . . . 125

4.3.5 Discussion et perspectives . . . 127

4.4 Inversion sous contraintes spectrales . . . 128

4.4.1 Positionnement . . . 128

4.4.2 Modèle de mélange . . . 129

4.4.3 Fonction objectif, gradients . . . 130

4.4.4 Méthodologie d'inversion sous contraintes . . . 131

4.4.5 Mise en ÷uvre . . . 132

4.4.6 Discussion et perspectives . . . 135

4.5 Approches reconstruction - classication . . . 136

4.5.1 Positionnement . . . 136

4.5.2 Modèle de mélange de distributions Gaussiennes (gmm) . . . 137

4.5.3 Reconstruction des distributions de conductivité . . . 137

4.5.4 Mise en ÷uvre . . . 140

4.6 Conclusion et perspectives . . . 145

5 Expériences in vivo 147 5.1 Protocole expérimental, instrumentation . . . 149

5.1.1 Paradigme de mesure en imagerie fonctionnelle . . . 149

5.1.2 Contexte expérimental . . . 152

5.1.3 Biologie, chirurgie . . . 154

5.1.4 Mesures électriques . . . 155

5.1.5 Séquençage, synchronisation . . . 156

5.1.6 Mise en place de la chaîne d'acquisition . . . 156

5.1.7 Démarche des expérimentations . . . 157

5.2 Caractérisation de la chaîne d'acquisition . . . 158

5.2.1 Niveau de bruit . . . 158

5.2.2 Traitement des données - ltrage . . . 159

5.3 Etude de l'artefact de stimulation . . . 160

5.3.1 Linéarité de l'artefact de stimulation . . . 160

5.3.2 Inuence de la polarité du pulse de stimulation sur l'artefact . . . 161

5.3.3 Mise en évidence de l'artefact par lidocaïne . . . 161

5.3.4 Estimation de l'artefact de stimulation à une nouvelle intensité . . . 162

5.3.5 Discussion . . . 162

5.4 eng en conguration longitudinale . . . 163

5.4.1 Inuence du courant de stimulation . . . 163

5.4.2 Inuence de la polarité . . . 164

5.4.3 Inuence de la distance inter-électrodes . . . 166

5.4.4 Discussion . . . 166

5.5 eng avec des électrodes multi-contacts . . . 167

5.5.1 Conguration monopolaire . . . 167

5.5.2 Conguration quasi-tripolaire . . . 168

5.5.3 Discussion . . . 169

5.6 Mise en évidence de la variation d'impédance . . . 169

5.6.1 Détection d'enveloppe . . . 169

5.6.2 Vérication de la cohérence des enregistrements . . . 171

5.6.3 Variation d'impédance . . . 172 5.6.4 Discussion et perspectives . . . 174 5.7 Conclusion et perspectives . . . 175 Conclusion 177 Communications 181 Bibliographie 183 Table des gures i Liste des tableaux vii A Instrumentation eis et eit ix A.1 Acquisition du signal . . . x

A.1.1 Interprétation probabiliste de l'histogramme sous-échantillonné . . . x

A.1.2 Principe pour la mesure de phase . . . xi

A.2 Maquette de démonstration d'impédancemétrie . . . xii

A.2.1 Procédure de mesure . . . xii

A.2.2 Schémas électroniques . . . xiii

A.3 Automatisation des caractérisations des mcc . . . xv

A.4 Fantôme . . . xvi

A.5 Système Pioneer - Set . . . xvii

B Implémentation du problème direct xxi

B.1 Electrodynamique des milieux continus . . . xxii

B.1.1 Équations de Maxwell . . . xxii

B.1.2 Relations de passage . . . xxii

B.1.3 Lois constitutives . . . xxii

B.2 Librairie fem dédiée à l'eit . . . xxiii

B.2.1 Élément local de référence . . . xxiii

B.2.2 Expression du gradient du potentiel sur un élément ni d'ordre 1 . . . xxiii

B.2.3 Coordonnées barycentriques . . . xxiv

B.3 Reconstruction de gradients par moindres carrés . . . xxv

C Algorithmique du problème inverse xxvii C.1 Fonction objectif . . . xxviii

C.1.1 Matrice Hessienne . . . xxviii

C.1.2 Lemmes d'inversion matricielle . . . xxviii

C.1.3 Interprétation de l'inverse régularisé de Tikhonov . . . xxix

C.2 Application des techniques classiques d'inversion . . . xxxi

C.2.1 Choix des paramètres de reconstruction . . . xxxi

C.2.2 Figures de mérite, quantication des performances . . . xxxii

C.3 Méthodes de transport . . . xxxiv

C.3.1 Gradients conjugués . . . xxxiv

C.3.2 Applications 2D sur données simulées . . . xxxiv

C.4 Reconstruction-classication . . . xxxvi

C.4.1 Solveur de Krylov, algorithm gmres . . . xxxvi

AC Courant alternatif (alternative current)

ADC Conversion analogique numérique (analog to digital conversion) AM Modulation d'amplitude (amplitude modulation)

art Technique de reconstruction algébrique (algebraic reconstruction technique) ATP Adénosine triphosphate

bem Méthode des éléments de frontière (boundary element method) bw Bande passante (bandwidth)

cap Potentiels d'action composites (compound action potential) CEA Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives cem Modèle d'électrode complet (complete electrode model)

cg Gradients conjugués (conjugate gradient) chu Centre hospitalier universitaire

cpe Élément à phase constante (constant phase element) cpu Processeur (central processing unit)

ct Scanner (computed tomography)

DAC Conversion numérique analogique (digital to analog conversion) dbs Stimulation cérébrale profonde (deep brain stimulation)

DC Courant continu (direct current)

dds Synthétiseur numérique direct (direct digital synthesizer) DFT Transformée de Fourier discrète (discrete Fourier transform) dmia Dispositifs médicaux implantables actifs

DOI Identiant numérique d'objet (digital object identier) dot Tomographie optique diuse (diuse optical tomography) dti Imagerie du tenseur de diusion (diusion tensor imaging) dut Dispositif étudié (device under test)

edl Double couche électrique (electrical double layer) eeg Électroencéphalographie ou électroencéphalogramme

eis Spectroscopie d'impédance électrique (electrical impedance spectroscopy) eit Tomographie d'impédance électrique (electrical impedance tomography) em Espérance - maximisation (expectation - maximization)

eng Électroneurogramme

fcv Vitesse de conduction nerveuse (ber conduction velocity) feit Tomographie d'impédance électrique fonctionnelle

fdeit ou mfeit Tomographie d'impédance électrique diérentielle en fréquence fdm Méthode des diérences nies (nite dierence method) fem Méthode des éléments nis (nite element method)

fes Stimulation électrique fonctionnelle (functional electric stimulation) fir Réponse impulsionnelle nie (nite impulse response)

fom Figure de mérite (gure of merit)

fpga Circuit logique programmable (eld-programmable gate array) fve Méthode nite volume element

gcv Méthode de validation croisée (general cross-validation) GIN Grenoble institut des neurosciences

gmm Modèle de mélange Gaussien (gaussian mixture model)

gn Gauss-Newton

gpu Processeur graphique (graphics processing unit) i.d. Diamètre interne (inner diameter)

intense Initiative nationale technologique d'envergure pour une neurostimulation évoluée irm Imagerie par résonance magnétique

IQ En phase et en quadrature de phase (in phase, out of phase) Leti Laboratoire d'électronique et de technologie de l'information

lm Levenberg-Marquardt

mcc Électrode cu multicontact (multicontact cu electrode) mea Matrice de micro-électrode (micro electrode array) meb Microscopie électronique à balayage

meg Magnétoencéphalographie

MO Opérateur de mesure (measurement operator)

mr-eit Tomographie d'impédance électrique par résonance magnétique (magnetic reso-nance - electrical impedance tomography)

mrf Champ de Markov (Markov random eld) µC Microcontrôleur

pa Potentiel d'action (action potential)

pca Analyse en composantes principales (principal component analysis) pde Équation aux dérivées partielles (partial dierential equation) pdipm Primal dual interior point method

pet Tomoscintigraphie par émission de positons (positron emission tomography) psd Densité spectrale de puissance (power spectral density)

PVC Polychlorure de vinyle

pwc Constant par morceaux (piecewise-constant) pwl Linéaire par morceaux (piecewise-linear) qt Quasi-tripolaire

rms Racine quadratique moyenne (root mean square) roi Région d'intérêt (region of interest)

RPi Raspberry Pi

sa Artefact de stimulation (Stimulation artefact)

SCE Électronique de conditionnement du signal (signal conditioning electronics) seit Tomographie d'impédance électrique structurelle

snc Système nerveux central snp Système nerveux périphérique

snr Rapport signal sur bruit (signal to noise ratio)

spect Tomoscintigraphie par émission monophotonique (Single photon emission compu-ted tomography)

spi Bus de données série synchrone (serial peripheral interface)

svd Décomposition en valeurs singulières (singular value decomposition)

tdcs Stimulation transcrânienne à courant direct (transcranial direct-current stimula-tion)

tdeit Tomographie d'impédance électrique diérentielle en temps

tsvd Décomposition en valeurs singulières tronquée (truncated singular value decompo-sition)

umeit Tomographie d'impédance électrique modulée par ultrasons (ultrasound modulated electrical impedance tomography)

us Ultrasons

vns Stimulation du nerf vague (vagus nerve stimulation) zmeas Mesure d'impédance

Notations du calcul matriciel

Conventions

Les conventions d'écriture suivantes sont mises en place dans ce manuscrit :  un scalaire est noté par une lettre minuscule italique ;

 un vecteur est noté par une lettre minuscule en gras ;  une matrice est notée par une lettre majuscule en gras.

La transposée d'un vecteur ou d'une matrice est notée par un exposantT_.

Dérivation de fonctions vectorielles

Soient x ∈ Rn _{et y ∈ R}m_{deux vecteurs selon l'Eqn. 1. Chaque composante y}

i peut être une fonction de l'ensemble des xj, ce qui est noté par y = y(x).

x =       x1 x2 ... xn       y =       y1 y2 ... ym       (1)

Si n = 1 ou m = 1, les vecteurs se réduisent à des scalaires, notés respectivement x ou y. La dérivée d'un vecteur y par rapport à un vecteur x est la matrice n × m dénie par l'Eqn. 2.

∂y ∂x =       ∂y1 ∂x1 ∂y2 ∂x1 . . . ∂ym ∂x1 ∂y1 ∂x2 ∂y2 ∂x2 . . . ∂ym ∂x2 ... ... ... ... ∂y1 ∂xn ∂y2 ∂xn . . . ∂ym ∂xn       (2)

Si y est scalaire, la dérivée est spéciée par l'Eqn. 3.

∂y ∂x =       ∂y ∂x1 ∂y ∂x2 ... ∂y ∂xn       (3)

Si y est scalaire, la dérivée est déterminée par l'Eqn. 4. ∂y ∂x = h ∂y1 ∂x ∂y2 ∂x . . . ∂ym ∂x i (4)

Exemples particuliers de dérivation

La forme quadratique de l'Eqn. 5 est considérée, avec A ∈ Rn×n_.

y =xTAx (5)

D'après les dénitions précédentes, la dérivée de y par rapport à x s'exprime par l'Eqn. 6, et si la matrice A est symétrique, par l'Eqn. 7.

∂y

∂x =Ax + A

T_{x (6)} ∂y

∂x = 2Ax (7)

La dérivée seconde est donnée par l'Eqn. 8, et si la matrice A est symétrique, par l'Eqn. 9. ∂2_y ∂x2 = ∂ ∂x  ∂y ∂x  =A + AT (8) ∂ 2_y ∂x2 = 2A (9)

La Tab. 1 récapitule certaines formules de dérivations exploitées dans la suite de ce document, no-tamment au chapitre 4

Table 1  Formules de dérivation de fonctions vectorielles.

y ∂_y ∂_x Ax AT xT_{A A} xT_{x 2x}

Règle de la chaîne

Soient les vecteurs de l'Eqn. 10, avec z une fonction de y, lui-même une fonction de x.

x =       x1 x2 ... xn       y =       y1 y2 ... yr       z =       z1 z2 ... zm       (10)

Chaque élément de la matrice ∂z ∂x

T

peut être explicité sous la forme de l'Eqn. 11. ∂zi ∂xj = r X q=1 ∂zi ∂yq ∂yq ∂xj ∀(i, j) ∈ [1, m] × [1, n] (11) Cela se traduit par la règle de la chaîne vectorielle, Eqn. 12.

∂z ∂x = ∂y ∂x ∂z ∂y (12)

Dérivation de fonctions scalaires selon une matrice

Si X = (xij) est une matrice m × n, et y = f(X) une fonction scalaire de X, la dérivée de y par rapport à X est dénie par la matrice m × n de l'Eqn. 13.

G = ∂y ∂X =  _∂y ∂xij  =       ∂y ∂x11 ∂y ∂x12 . . . ∂y ∂x1n ∂y ∂x21 ∂y ∂x22 . . . ∂y ∂x2n ... ... ... ... ∂y ∂xm1 ∂y ∂xm2 . . . ∂y ∂xmn       (13)

Opérateurs et produits matriciels

Les opérateurs suivants sont dénis :

 D = diag(x) transforme un vecteur x ∈ Rn _{en une matrice diagonale D ∈ R}n×n_;

 A = unvec(x) transforme un vecteur x ∈ Rmn _{en une matrice A ∈ R}m×n _{dont les colonnes sont} remplies séquentiellement ;

 x = vec(A) transforme une matrice A ∈ Rm×n _{en un vecteur x ∈ R}mn_{, par empilement des} diérentes colonnes.

Pour deux matrices A ∈ Rm×n _{et B ∈ R}p×q_{, les produits suivants sont spéciés :}

 ◦ le produit de Hadamard, i.e. (A ◦ B)ij= AijBij, pour des matrices de même dimension ;  ⊗ le produit de Kronecker, i.e. A ⊗ B ∈ Rmp×nq _{dont le bloc ij de taille p × q vaut a}

ijB ;  ~ le produit de Khatri-Rao pour des matrices ayant le même nombre de colonnes n = q ; il

correspond au produit de Kronecker colonne par colonne de A et B, A ~ B = [a1,a2. . .an] ~ [b1,b2. . .bn] = [a1⊗b1, . . . ,an⊗bn] ∈ Rmp×n.

Normes

Pour un vecteur x ∈ Rn _{et une matrice P de pondération, les normes suivantes sont dénies :}  Euclidienne, ou norme L2 kxk2 2=x T_x  norme L2 pondérée kxk2_P=xTPx  norme L1 kxk1= n X k=1 |xk|

Pour toute quantité géométrique G, kGk désigne sa mesure, i.e. longueur, surface ou volume. Pour un ensemble, cette notation désigne son cardinal.

Maillages

Les lettres romaines désignent les quantités relatives au maillage primaire des éléments nis. Les lettres grecques correspondent aux quantités relatives au maillage dual des volumes nis.

La notation ϕ|Adésigne la restriction de ϕ à l'ensemble A.

Grandeurs électromagnétiques

désigne le nombre complexe dont la racine carrée vaut −1. Pour tout nombre complexe w, la notation wdénote son complexe conjugué.

Les grandeurs électromagnétiques, Tab. 2, dépendent des variables d'espace x et de temps t, ou en régime harmonique de la pulsation ω. Ces grandeurs réelles peuvent être notées sous la forme de nombres complexes. Les constantes et notations spéciques à l'eit sont également précisées, Tab. 3 et Tab. 4.

Table 2  Unités et signication des grandeurs électromagnétiques.

d C · m−2 Déplacement ε0 F · m−1

Permittivité diélectrique du vide ε0= 8.85 · 10−12F · m−1

b T Induction magnétique p C · m−2 Polarisation e V · m−1 Champ électrique µ0 H · m−1

Perméabilité magnétique du vide µ0= 4π · 10−7H · m−1

h A · m−1 Champ magnétique m A · m−1 Magnétisation ρl C · m−3

Densité volumique de charges

libres jl A · m

−2 Densité de courant de charges libres

j A · m−2 Densité de courant j = jc+js+jd εr Permittivité diélectrique relative jc A · m−2

Densité de courant de

conduc-tion js A · m

−2 _{Densité de courant de sources}

jd A · m−2

Densité de courant de déplace-ment jd= ε∂_∂te

v V Potentiel électrique

σ S · m−1 Conductivité électrique, inverse de la résistivité électrique σ = 1

ρ

ε F · m−1 Permittivité diélectrique ε = ε0εr

ω rad · s−1 Pulsation f Hz Fréquence ω = 2πf γ S · m−1 Admittivité γ = σ + ωε ze Ω · m2

Impédance de contact eective de l'électrode e

Table 3  Constantes et notations utilisées pour la description des phénomènes en eit.

d Dimension de l'espace Ω ∂Ω Milieu étudié et sa frontière dΓ dΩ Élément de frontière, de volume n Vecteur normal unitaire sortant

pour une surface fermée

s Source s d Détecteur d

ip (A) Amplitude crête ipp (A) Amplitude crête-crête E e Nombre d'électrodes et variable

d'indexation correspondante E

s Ensemble des électrodes servant pour les sources

ie (A)

Amplitude crête signée injectée au niveau de l'électrode e (po-sitive pour un courant entrant dans le milieu)

ie RE Vecteur des amplitudes crêtes si-gnées injectées aux électrodes is Injection de courant à la source

s i

d Injection de courant au détecteur d

vs Potentiel électrique résultant d'une injection à la source s v

d Potentiel électrique résultant d'une injection au détecteur d js Densité de courant résultant

d'une injection à la source s j

d Densité de courant résultant d'une injection au détecteur d ve (V) Potentiel de l'électrode e Nn n

Nombre de noeuds du maillage et variable d'indexation

u(is₎

RE Vecteurs des tensions mesurées

pour la source s Nk k

Nombre d'éléments du maillage et variable d'indexation

ϕf Fonction de forme numérotée f ϕff

Fonction de forme numérotée f au sein de l'élément local de ré-férence du maillage éléments nis l(n) Désignation du voisinage du

n÷ud n appartenant au maillage D(x)

Matrice diagonale dont les coef-cients sont les valeurs de x Ms Matrice de mesure, source s Wc

Opérateur gradient selon la coor-donnée c

N désigne le nombre de volumes de contrôle, i.e. Nk ou Nn selon le contexte.

Table 4  Notations utilisées pour le problème direct et l'analyse de sensibilité en eit.

Y R(Nn+E)×(Nn+E) Matrice d'admittivité v

nRNn Vecteurs des potentiels

no-daux veRE Vecteurs des potentiels

d'élec-trode usd

Tension mesurée au détecteur d pour une injection à la source s

J(k) RE

2_×N

k Matrice Jacobienne aux

élé-ments J

(n) RE

2_×N

n Matrice Jacobienne aux

Dans le domaine des dispositifs médicaux implantables actifs (DMIA), plus de 800,000 stimulateurs cardiaques (pacemakers, débrillateurs et resynchroniseurs) sont implantés mondialement chaque année [192]. Plus récemment, les technologies de stimulation électrique ont été transposées aux domaines de la rétine [281], de la cochlée [83] et du cerveau [141]. Depuis 1992, la stimulation du nerf vague (vns) est utilisée chez de nombreux patients épileptiques (50,000 sujets traités dans le monde actuellement) [114]. Son utilisation dans les troubles dépressifs est plus récente (2001) [97]. Le traitement de l'obésité et de l'insusance cardiaque par vns sont des nouvelles applications en cours d'étude dans les laboratoires de recherche [38, 60, 33, 241]. Les principales applications cliniques actuelles et envisagées de la vns sont récapitulées Fig. 1.

Figure 1  Illustration du fonctionnement de la stimulation du nerf vague : A. La vns en-voie des signaux électriques jusqu'au cerveau ; le nerf vague se termine dans une structure ap-pellée le noyau du tractus solitaire ; B. les si-gnaux sont alors transmis à d'autres structures qui conduisent à la délivrance de neurotrans-metteurs inhibitoires, e.g. l'acide gamma - ami-nobutyrique, la noradrénaline et la sérotonine ; C. Les neurotransmetteurs modient l'excitabi-lité du cerveau, et induisent diérents eets au sein du corps ;

Applications cliniques actuelles et envisagées (sociétés) : 1. épilepsie (Cyberonics, Cerbo-med) ; 2. migraines (ElectroCore Medical) ; 3. acouphènes (MicroTransponder) ; 4. accident vasculaire cérébral (MicroTransponder) ; 5. dé-pression (Cyberonics) ; 6. insusance car-diaque (BioControl, Boston Scientic, Cybe-ronics, Sorin) ; 7. obésité (EnteroMedics) ; 8. diabète (EnteroMedics) ; 9. maladie de crohn (SetPoint Medical) ; 10. arthrite rhumatoïde (SetPoint Medical) ; d'après [193].

Les stimulateurs électriques médicaux sont constitués d'un générateur d'impulsions électriques et d'électrodes implantées dans la zone d'intérêt. Pour le nerf vague (vn), des électrodes cu multicon-tacts (mcc) sont posées sur la périphérie du nerf. Ce type d'électrode peut être réutilisé pour enregistrer l'activité électrique du nerf sous la forme d'électroneurogrammes [240].

Si la stimulation électrique est une thérapie multi-applications en forte émergence, l'eort pour conce-voir des stimulateurs spéciques pour chaque application est un sujet innovant. En eet, le design des électrodes ainsi que la forme des impulsions de courant/tension sont des paramètres à ajuster selon l'ap-plication médicale visée, Fig. 2. La conception d'un stimulateur intelligent, capable de s'auto-adapter une fois implanté, pour combiner ecacité, faible coût énergétique et minimisation des eets secondaires est un challenge [82].

Figure 2  Concept des thérapies électriques (electroceuticals) ; des impulsions électriques sont délivrées aux circuits neuronaux qui régulent les fonctions des organes du corps ; elles contribuent à moduler l'information circulant au sein des neurones ; d'après [82].

La principale limitation des neuroprothèses actuelles vient de leur incapacité à identier et localiser la ou les bres d'intérêt à cibler par la stimulation. En 2015, il n'existe aucune modalité d'imagerie non invasive in vivo permettant d'accéder à (i) la structure d'un nerf à l'échelle submillimétrique ; (ii) la fonctionnalité d'un nerf, e.g. par la mise en évidence des zones actives lors de la stimulation.

L'objectif de cette thèse est de mener une étude de faisabilité, pour l'extraction de marqueurs physiologiques d'une section de nerf par tomographie d'impédance électrique (eit), avec des mcc.

L'eit médicale est une modalité d'imagerie non invasive des tissus mous [236]. Elle vise à reconstruire la distribution des propriétés électriques internes à partir de mesures électriques réalisées sur la frontière de l'objet d'étude, par le biais d'électrodes disposées sur sa surface, Fig. 3.

Figure 3  Principe de mesure de l'eit, illustré par un modèle numérique d'un milieu circulaire entouré de 14 électrodes ; un courant is _{est injecté par le biais de deux électrodes (source) ;}

la réponse du milieu se traduit par la répartition des équipo-tentielles (couleur) et des lignes de densité de courant (noir), selon la distribution de conductivité électrique σ(x, t, f) ; cette dernière dépend de la position spatiale x, du temps t et de la fréquence f du signal injecté ; les tensions résultantes usd

sont mesurées sur diérentes paires d'électrodes (détecteur) ; les transimpédances zsd = u_isds des diérentes

congura-tions source-détecteur constituent les données d'entrée du processus de reconstruction d'images en eit.

Deux types de contraste sont exploités en eit :

 structurel : les tissus biologiques présentent des propriétés spéciques ; l'eit fournit alors une ima-gerie anatomique de la distribution de conductivité intrinsèque ;

 fonctionnel : la variation des propriétés électriques liée à la physiologie ou à la pathologie est mise à prot ; l'eit propose dans ce cas une imagerie fonctionnelle de la variation de conductivité. Jusqu'à présent, les développements technologiques se sont focalisés sur des applications à l'échelle des membres ou des organes : suivi de la ventilation pulmonaire, fonctionnement cérébral et détection du cancer [137]. La spécicité de cette thèse vient de l'échelle submillimétrique, liée au contexte d'appli-cation de la vns, qui inue notamment sur les propriétés des interfaces électrode - tissu. Les dispositifs implantés de stimulation et/ou d'enregistrement électrique incluent des matrices de microélectrodes. Ces dernières pourraient être utilisées pour produire des images du milieu au voisinage de ces électrodes.

Le domaine de recherche de l'eit est pluridisciplinaire et requiert des compétences variées en : i. physique de l'électromagnétisme basses fréquences, pour la compréhension des phénomènes

élec-triques et le dimensionnement des outils numériques et expérimentaux ;

ii. instrumentation, pour la conception d'un système électronique de mesures électriques bas bruit sur une large gamme de fréquence ;

iii. mathématiques appliquées, pour la prédiction des données, i.e. la résolution du problème di-rect, et pour l'estimation des paramètres de conductivité, i.e. la résolution du problème inverse. La question posée est abordée de manière transversale. La démarche recouvre des développements méthodologiques en imagerie électrique et leur mise en application dans un contexte in vivo chez le petit animal.

Tout d'abord, la problématique de la mesure a été adressée à travers la conception et la réalisation d'un dispositif expérimental. Une architecture modulaire d'un système eit a été mise en ÷uvre. Cette ap-proche a permis de comprendre la nature du signal et la source du contraste en eit, étape préalable à la modélisation des phénomènes et la reconstruction des paramètres. Des matrices de microélectrodes ont été modélisées et caractérisées in vitro en vue des applications chez le rongeur. Une méthode pour estimer et compenser les impédances de contact a été avancée.

Les questions liées à la prédiction des tensions mesurées en périphérie du domaine ont ensuite été étudiées, associées à la mise en place des outils numériques adéquats. Les notions essentielles liées à l'analyse de sensibilité ont fait l'objet d'une attention particulière. Deux formulations sont issues de la réexion dans ce domaine : la première autorise l'utilisation de librairies éléments nis généralistes pour la résolution du problème direct, et accroît les possibilités de complexication du modèle ; la seconde repose sur une méthode mixte éléments nis  volumes nis (fve), elle ore un cadre de travail naturel et innovant aux n÷uds du maillage.

La thématique de l'inversion en eit a été envisagée par la suite, à travers l'appropriation des tech-niques classiquement exploitées dans la littérature. Une méthodologie originale utilisant des techtech-niques de transport a été mise en avant pour restreindre les ressources de calcul nécessaires et permettre d'adresser à moindre coût des simulations numériques en 3D. Les développements en fve ont été mis à prot pour la prise en compte de données multispectrales, dans des approches d'optimisation sous contraintes, ou de reconstruction - classication.

Enn, les problématiques liées au contexte applicatif de la vns ont été abordées. La structure de nerfs a été observée par imagerie optique et électronique sur des coupes histologiques. Des expériences d'électrophysiologie ont été élaborées. Elles visent à (i) enregistrer des électroneurogrammes sous un paradigme d'activité évoquée ; (ii) mettre en évidence le contraste d'impédance associé à la pro-pagation de potentiels d'action composites (cap).

Ce mémoire de thèse retrace cette démarche et synthétise l'ensemble de ces éléments. Il s'organise en cinq chapitres, complétés par des annexes :

1. les principales problématiques de l'eit sont exposées, en regard des questions posées, liées aux possibilités de neuro-imagerie d'une section de nerf ;

2. les aspects mesure et source de contraste sont développés, à travers les réalisations en termes de dispositif expérimental et la préparation des expériences in vivo ;

3. des méthodes numériques sont proposées pour la prédiction des mesures et le calcul des matrices de sensibilité ;

4. les approches sélectionnées pour la reconstruction des propriétés électriques sont détaillées et im-plémentées ;

5. la mise en application in vivo est décrite avec les expériences précliniques chez le rongeur.

Des variations d'impédance semblent bien détectées suite à la propagation de cap. Toutefois, les limi-tations, principalement en termes de conception et disponibilité de mcc, ne permettent pas l'obtention d'images d'une section de nerf.

Principes de la tomographie

d'impédance électrique et applications

en neuro-imagerie

La tomographie d'impédance électrique ( eit) est un thème de recherche pluridisciplinaire. La litté-rature associée est pléthorique. Ce chapitre identie et synthétise les problématiques essentielles de la communauté scientique dans ce domaine. Ces points sont détaillés en lien avec les questions posées à ce travail de thèse :

 est-il faisable d'obtenir des informations sur la distribution des propriétés électriques d'une section de nerf par eit avec des micro-électrodes ?

 quels marqueurs extraire de ces informations de manière à améliorer la sélectivité de la stimulation électrique fonctionnelle dans le cadre de la neurostimulation ?

Sommaire

1.1 Motivations de l'étude . . . 7 1.1.1 Électrodes cu multicontacts en neurostimulation . . . 7 1.1.2 Optimisation de la neurostimulation : ecacité, sélectivité . . . 8 1.1.3 Enregistrement de potentiels extracellulaires, eng . . . 9 1.1.4 Techniques de neuro-imagerie pour le système nerveux périphérique . . . 10 1.2 Bioimpédance pour guider la neurostimulation . . . 11 1.2.1 Contexte . . . 11 1.2.2 Spectroscopie et tomographie d'impédance électrique . . . 12 1.2.3 Spécicités des applications à l'échelle submillimétrique . . . 15 1.3 Tomographie d'impédance électrique . . . 16 1.3.1 Source de contraste in vivo . . . 17 1.3.2 Problème direct, analyse de sensibilité . . . 19 1.3.3 Problème inverse . . . 22 1.4 Impédancemétrie pour la neuro-imagerie . . . 23 1.4.1 Imagerie anatomique d'un nerf par eit . . . 24 1.4.2 Imagerie fonctionnelle de l'activité neuronale par eit . . . 26 1.4.3 Applications de l'eit pour la neuro-imagerie cérébrale . . . 31 1.5 Approche et démarche suivies . . . 33

1.1 Motivations de l'étude

1.1.1 Électrodes cu multicontacts en neurostimulation

Neurostimulation

La neurostimulation électrique fonctionnelle (fes) admet pour objectif d'induire une réponse fonc-tionnelle due à la dépolarisation des membranes de cellules excitables, par la circulation d'un ux de courant entre au moins deux électrodes [215, 62].

Au niveau du système nerveux périphérique, le milieu d'étude concerne les nerfs. Ces derniers assurent la transmission des stimuli sensoriels et moteurs. Le mécanisme de stimulation du système nerveux a été décrit par les travaux de F. Rattay [217] : une part du courant sert à charger la capacité membranaire et le restant traverse les canaux ioniques. Cela induit la propagation de potentiels d'action (pa).

Dans un système de fes, les électrodes constituent l'interface entre le nerf et les neuroprothèses [189]. Selon l'application visée, diérents types de matrices de microélectrodes (mea) peuvent être exploités, Fig. 1.1 :

 invasives, e.g. les mea TIME ou USEA ;

 non invasives, e.g. les mea FINE ou de type manchon / cu.

Figure 1.1  Diérents types de mea utilisées pour la fes d'un nerf ;

A. mea transverse intrafascicular multichannel electrode (TIME) ;

B. mea utah slanted electrode array (USEA) ; C. mea at interface nerve electrode (FINE) ; D. mea de type manchon / cu ; d'après [221].

Applications médicales

De nombreuses applications commerciales de la fes existent et utilisent des électrodes cu implantées, par exemple :

 traitement du syndrome du pied tombant, Fig. 1.2 [158] ;  restauration de la fonction urinaire [220] ;

 thérapie pour la dépression et l'épilepsie, par le biais de la stimulation du nerf vague (vns) [97].

Positionnement mea implantée Visuel de la mea cu

Figure 1.2  Utilisation de mea manchon pour la fes du nerf péronier, en jaune ; le muscle stimulé est en rouge ; d'après [125].

La vns s'applique à des pathologies pharmaco-résistantes [65]. Le neurostimulateur utilisé chez l'Homme est commercialisé par la société Cyberonics. Il est implanté sous la clavicule du patient, et l'électrode de stimulation sur la partie cervicale du nerf vague gauche pour limiter les troubles de la fréquence cardiaque, Fig. 1.3. Les caractéristiques typiques du courant injecté en vns correspondent à une intensité de 1 mA, une fréquence comprise entre 20 Hz et 30 Hz, et un rapport cyclique de 30 s actif, 5 min passif [75, 114].

Schéma d'implantation de l'électrode et du stimulateur Disposition de l'électrode autour du nerf Figure 1.3  Stimulation du nerf vague chez l'humain ; d'après [209].

1.1.2 Optimisation de la neurostimulation : ecacité, sélectivité

Les principaux enjeux de la neurostimulation concernent :

 l'autonomie du dispositif, en termes d'optimisation énergétique ;  la précision de la stimulation, an de réduire les eets secondaires ;

 les réglages des paramètres de stimulation, en vue de dégager des indicateurs pour l'asservissement. En particulier, les nerfs périphériques admettent une population variée de neurones. La pertinence physiologique de la stimulation requiert un certain degré de sélectivité, i.e. la capacité à recruter certains neurones plutôt que d'autres selon leurs caractéristiques (par exemple leur diamètre) au sein d'un même nerf [225].

Un diagramme de principe est proposé Fig. 1.4. Il met l'accent sur l'importance du schéma d'injec-tion de courant. Ce dernier comprend la disposid'injec-tion géométrique des mea autour du milieu d'étude, et les paramètres de stimulation de chaque contact : intensité, fréquence, temps d'activation.

Figure 1.4  Schéma de principe d'utilisation d'une mea comprenant 8 contacts autour d'un nerf ; trois neurones sont représentés à l'intérieur ; la densité de courant injectée au sein du milieu peut être façonnée de manière à être plus importante et donc plus spécique à l'un des neurones, en sélec-tionnant adéquatement les schémas d'injection de courant.

L'incapacité à stimuler la structure nerveuse cible de manière sélective est une des limitations majeures des neuroprothèses actuelles. Les caractéristiques de recrutement des bres nerveuses peuvent être modiées par la conception des électrodes et la forme des stimuli appliqués, i.e. les impulsions de courant / tension [273, 111].

La technologie de fabrication des électrodes est désormais mature, avec les progrès en microfabrication. Des dispositifs multicontacts sont disponibles. Diverses études expérimentales montrent que les mea de type manchon utilisant des substrats exibles (par exemple le polyimide ou le parylène) orent un compromis acceptable entre le caractère invasif et la sélectivité de la stimulation [273, 59].

Dans cette optique, des essais cliniques sont actuellement en cours pour élargir le spectre d'applications de la vns à d'autres pathologies [97] telles l'anxiété, la migraine [114], l'obésité [268], les pathologies inammatoires [209, 187, 188], et l'hypertension [211].

Outre les paramètres de stimulation, ces études se focalisent sur l'identication et la localisation des bres d'intérêt an de stimuler de manière spécique certaines parties du nerf vague. Les travaux correspondants mettent en ÷uvre des modèles numériques [128], des études histologiques [52, 235, 118], des expériences électrophysiologiques [205], le design d'électrodes et de protocoles de stimulation adaptés [203], jusqu'à l'élaboration de boucles de rétroaction pour adapter la stimulation électrique [278, 266, 222].

1.1.3 Enregistrement de potentiels extracellulaires, eng

Une voie importante de développements technologiques en fes incorpore un paradigme de mesure de biopotentiels extracellulaires. Les électrodes cu sont réutilisées pour l'enregistrement de l'activité électrique des nerfs. Des signaux de contrôle et de retour d'information sont extraits des électroneuro-grammes (eng) pour adapter la stimulation, Fig. 1.5 [240].

Système de correction du syndrome du pied tombant. Neuroprothèse pour le rétablissement de la fonctionnalité de la main.

Figure 1.5  Extraction d'informations par électroneurogramme pour une boucle de régulation de la stimulation électrique fonctionnelle ; d'après [240].

Le signal eng se caractérise par une activation simultanée de plusieurs fascicules (groupes de nerfs). La résultante correspond à une combinaison de nombreux pa individuels. Elle est appelée poten-tiel d'action composite (cap). Le cap peut être d'origine interne ou évoqué de manière externe par stimulation électrique, Fig. 1.6.

Figure 1.6  eng évoqué par stimulation électrique ; la réponse enregistrée com-prend un cap et un artefact de stimulation ; d'après [253].

L'ordre de grandeur de ces enregistrements dière fortement selon les conditions d'enregistrement (température, milieu d'étude, chaîne d'acquisition, géométrie d'électrode) et le nerf considéré (types et vitesses de conduction des bres nerveuses, présence de myéline, espèce). Des valeurs typiques sont d'une amplitude de 1 µV, 10 µV à 100 µV, sur des durées caractéristiques de l'ordre de 1 ms à 10 ms [135, 197]. La particularité des eng vient de leur faible rapport signal sur bruit (snr), d'environ 5 dB à 20 dB (soit 40 % à 10 % de bruit en amplitude) [285].

1.1.4 Techniques de neuro-imagerie pour le système nerveux périphérique

Imagerie anatomique

L'imagerie par résonance magnétique (irm), le scanner ct et les ultrasons (us) localisent les nerfs et apportent des informations sur leur morphologie (taille, compression, structure fasciculaire, lésions) et sur certaines pathologies (tumeur) [200]. La résolution spatiale est toutefois limitée à une petite fraction du millimètre (1/2, 1/3). Des techniques haute résolution, adaptées aux nerfs périphériques, ont été développées en irm (microneurographie) [31] et en us [162]. L'utilisation respective d'un fort champ magnétique ou d'une sonde de haute fréquence permet d'atteindre des résolutions spatiales théoriques de 30 µm. Le trajet des nerfs peut également être suivi par imagerie du tenseur de diusion (dti) et tractographie, selon l'anisotropie des structures [242, 126]. L'impossibilité d'accéder à la structure interne in vivo à des échelles submillimétriques susantes limite l'apport d'informations en neurostimulation de ces techniques. Le diamètre des axones varie chez l'homme de 1 µm à plus de 20 µm [274].

L'imagerie anatomique de référence des nerfs reste ainsi l'histologie, technique destructrice. Elle ore la possibilité de quantier le type et la répartition des bres nerveuses. Par exemple, le nerf vague comporte en majorité des bres non myélinisées (environ 84 % des bres totales), de type C [114]. Imagerie fonctionnelle

D'un point de vue fonctionnel, deux techniques sont plébiscitées en neuro-imagerie par leur résolution temporelle adéquate : l'imagerie calcique et la localisation de sources.

Par le biais de la microscopie confocale ou à deux photons, l'imagerie calcique détecte le mouvement des ions Calcium dans les canaux ioniques de la membrane des neurones. Elle autorise le suivi des signaux transitoires lors de la propagation de cap évoqués de neurones corticaux [107]. La translation de ces développements sur des nerfs périphériques n'a toutefois pas été envisagée : elle ne fournit pas la localisation des zones actives au sein même d'un nerf.

La localisation des sources électriques au sein d'un nerf d'après des eng s'inspire des techniques d'électroencéphalographie (eeg) ou de magnétoencéphalographie (meg) [292, 285, 291, 53]. La détermi-nation des zones actives, i.e. les sources de courant, est toutefois très sensible aux bruits exogènes et biologiques, limitée en résolution spatiale, et la solution du problème d'identication n'est pas unique. Limitations des approches classiques

En relation avec les enjeux de la neurostimulation, le principal verrou technologique concerne la ma-nière d'injecter le courant au sein d'un nerf. Les modalités d'imagerie des nerfs périphériques recensées précédemment ne permettent pas l'obtention non invasive d'informations in vivo spatialement lo-calisées. Elles sont incompatibles avec les ordres de grandeur mis en évidence, en termes de résolutions spatiale (quelques micromètres à la dizaine de micromètres) et / ou temporelle (temps caractéristiques de l'ordre de la milliseconde).

Ainsi, en 2015, il n'existe aucune technique in vivo déterminant la localisation des zones actives et / ou des bres nerveuses d'intérêt au sein d'un nerf périphérique, pour l'application sélective et spécique de la stimulation à une pathologie dénie. La technique la plus proche consiste à [211] :

1. étudier la corrélation entre les signaux cliniques liés à la pathologie et l'enregistrement de l'activité du nerf correspondante sur les diérentes électrodes disponibles ;

2. choisir en conséquence d'utiliser les électrodes de stimulation présentant le degré de corrélation le plus important.

1.2 Bioimpédance pour guider la neurostimulation

Le l conducteur de ce travail de thèse est la disponibilité d'électrodes cu multicontacts (mcc) adaptées aux nerfs périphériques. Jusqu'alors destinées à la stimulation ou l'enregistrement, les mcc constituent un moyen de transduction qui peut être mis à prot pour caractériser le nerf par impédan-cemétrie.

Les informations de bioimpédance recueillies peuvent ensuite guider la stimulation et agir par rétro-action sur ses paramètres. Ces mesures peuvent :

i. conduire à des spectres de propriétés électriques volumiques du nerf, par spectroscopie d'impé-dance électrique (eis) [202] ;

ii. aboutir à une image des propriétés électriques locales, au voisinage des mcc, par tomographie d'impédance électrique (eit) [137, 195, 236].

L'eis et l'eit s'insèrent alors dans une boucle de rétrocontrôle, comme alternative à la localisation de sources d'après les eng. Ce processus a déjà été proposé pour l'adaptation de la stimulation électrique cardiaque des pacemaker [262]. Il est aussi breveté pour des applications de l'eit comme rétrocontrôle en stimulation du cortex cérébral [265].

Dans ce type d'applications, l'eit ore une résolution temporelle de l'ordre de la milliseconde et une forte sensibilité liée au contraste des propriétés électriques. Par rapport à la localisation de source par eng, la solution du problème d'estimation des paramètres électriques est unique, et le nombre de mesures indépendantes nettement supérieur [134]. Ce nombre est lié au nombre de paramètres déductibles des mesures, et ainsi à la résolution spatiale de l'image.

L'objectif de cette thèse consiste à déterminer la faisabilité d'obtenir des informations sur la distribu-tion des propriétés électriques d'une secdistribu-tion de nerf par eit avec des mcc in vivo. A terme, les régions d'intérêt à cibler par la stimulation pourraient être localisées par ce biais.

1.2.1 Contexte

Ce projet de thèse est préparé au sein :

 du laboratoire d'électronique et des systèmes pour la santé (direction P. Jallon), du CEA-Leti ; il est impliqué dans le projet intense, lié au développement de nouveaux dispositifs de neurosti-mulation (S. Bonnet, A. Bourgerette, S. Gharbi) ;

 de l'équipe fonctions cérébrales et neuromodulation (direction O. David), du GIN ; elle participe aux essais précliniques et cliniques de l'équipe stress et interactions neuro-digestives (direction B. Bonaz), en neurostimulation vagale à visée anti-inammatoire (D. Clarençon, V. Sinniger) Projet intense

intense est l'acronyme d'Initiative Nationale Technologique d'Envergure pour une Neuro Stimulation Evoluée. Ce projet, porté par A. Ripart de la société sorin crm sas admet pour objectif le dévelop-pement d'une plateforme électronique de neurostimulation évoluée, pour le traitement de l'insusance cardiaque et d'autres applications, dont le traitement de troubles comportementaux et moteurs. Il vise à mettre en place une technologie permettant la délivrance d'une thérapie auto-adaptative, ciblée et multimodale, avec des applications en vns. Dans le cadre de ce projet, le CEA-Leti est associé à la fabri-cation des électrodes, à la mise au point de circuits d'enregistrement et de stimulation, et au traitement de signaux neurologiques.

Neurostimulation clinique CHU Grenoble et GIN

L'équipe stress et interactions neuro-digestives, du professeur Bruno Bonaz, a acquis une réputation internationale pour ses travaux dans le domaine des colites et des interactions entre le système nerveux et digestif, en particulier via la modulation du tonus vagal. Elle développe des approches transversales incluant des modèles animaux et des études cliniques chez l'Homme. Les recherches portent sur :

 les déséquilibres de la balance sympatho-vagale observés dans les maladies inammatoires, et les altérations de la personnalité corrélées ;

 la vns à visée anti-inammatoire.

L'équipe fonctions cérébrales et neuromodulation, du docteur Olivier David, possède une expertise en électrophysiologie per- et post- opératoire sur animaux et patients implantés, ainsi qu'en traitement et modélisation des signaux.

Ces deux équipes ont mis en place une collaboration depuis 2008 pour développer une approche expérimentale et clinique de la stimulation vagale. Leurs travaux ont abouti à la mise en place courant 2012 d'un essai clinique portant sur l'utilisation de la vns dans le traitement de la maladie de Crohn.

Le GIN dispose ainsi de personnel et de moyens d'expérimentations dans le domaine de la vns, que ce soit chez l'homme ou l'animal.

1.2.2 Spectroscopie et tomographie d'impédance électrique

Principe de mesure

L'eis et l'eit partagent le principe de la mesure d'impédance. Une tension sinusoïdale u(t) est ap-pliquée entre les bornes de deux électrodes. Son amplitude est choisie faible an de garantir le régime linéaire du système. Le courant résultant i(t) est alors caractéristique des paramètres électriques du mi-lieu. Ceci se traduit par la loi d'Ohm u(t) = Zi(t), avec Z l'impédance globale vue par le système de mesure, Fig. 1.7. Cette impédance peut également être déterminée en injectant un courant et en mesurant la tension résultante. Dans ce cadre, l'amplitude des signaux en courant et tension, ainsi que leur déphasage, sont supposés constants pour une fréquence donnée.

Figure 1.7  Principe de la mesure d'impédance : une tension est appliquée entre les bornes de deux électrodes. Supposant une réponse linéaire du milieu, le courant résultant, de même fréquence, est caractéristique de l'impé-dance vue par le système de mesure.

L'impédance vue par le système de mesure est déterminée à partir de la connaissance de trois para-mètres, Eqn. 1.1 : les amplitudes des signaux électriques en courant ∆i et en tension ∆u ainsi que de leur diérence de phase Φ, Fig. 1.7. Seules les composantes alternatives du signal sont prises en compte pour déterminer l'impédance.

Z(f ) = ∆u(f ) ∆i(f )e

Selon la conguration de mesure utilisée, l'impédance globale vue par le système de mesure doit considérer ou non l'inuence de la transduction. Pour les mesures sur le vivant, deux congurations sont classiquement utilisées : (i) l'eis avec deux électrodes ; (ii) l'eis avec quatre électrodes, Fig. 1.8. L'amplicateur opérationnel de mesure présente en théorie une impédance innie, i.e. un courant d'entrée nul. Dans le premier cas, il ne perturbe pas la mesure. Cependant, les impédances de contact des électrodes zE1 et zE2 introduisent un biais en raison des chutes de potentiel intervenant entre leurs bornes. Dans le

second cas, aucun courant ne circule dans les impédances de contact zE3 et zE4, la diérence de potentiel

uentre les électrodes E3et E4est représentative de la tension aux bornes du milieu. En conguration à quatre électrodes, le quotient u

i est dénommé transimpédance.

Figure 1.8  Distinction entre eis 2 électrodes (gauche) ou bien 4 électrodes (droite) et mise en évidence des impédances d'interface à prendre en compte dans l'impédance globale vue par le système de mesure ; les équi-potentielles sont représentées par des traits colorés pleins, selon la valeur du potentiel électrique, et les lignes de densité de courant par les èches bleues ; gure issue d'une modélisation sous Comsol Multiphysics .R

En pratique, l'amplicateur opérationnel présente une impédance d'entrée ZIN nie. Tant que cette dernière est très supérieure aux impédances de contact des électrodes, i.e. ZIN  zEi∀i, l'amplicateur

n'apporte pas de biais supplémentaire dans la mesure. Autrement, il crée un diviseur de tension, et la relation entrée - sortie doit être examinée avec attention.

L'eis consiste alors à tracer un spectre d'impédance, par balayage en fréquence ou en utilisant des signaux composites [202]. A partir de ces mesures globales d'impédance, non invasives, diérentes méthodes permettent de remonter aux propriétés électriques du milieu étudié. Certaines supposent de maîtriser la géométrie de la cellule de mesure, et de considérer des hypothèses sur les propriétés électriques (homogénéité, isotropie) [30]. L'eit exploite ces mêmes mesures. Elle cherche à reconstruire une image de la distribution spatiale interne de ces propriétés [137, 195, 236].

Processus de reconstruction d'images

Le processus de reconstruction en eit met en ÷uvre trois composantes, Fig. 1.9 : les données, le modèle (géométrie, position des électrodes) et la méthode de reconstruction. Des électrodes sont placées en surface de la zone d'intérêt et un champ électrique, de fréquence comprise entre quelques Hz et quelques MHz, est appliqué par leur biais ; la réponse du milieu traversé par le champ électrique est mesurée avec ces mêmes électrodes [279].

Figure 1.9  Schéma global du processus de reconstruction en eit.

A partir des mesures électriques, la reconstruction des propriétés électriques se déroule en deux étapes mathématiques : le problème direct et le problème inverse. Le problème direct consiste à construire un modèle numérique de la zone à imager capable de déterminer, pour une distribution donnée de propriétés électriques, les potentiels et les courants attendus au niveau des électrodes. Le problème inverse estime pour sa part les propriétés électriques de l'objet imagé, par l'intermédiaire d'une fonction d'optimisation qui ajuste la distribution de propriétés électriques pour minimiser l'écart entre les mesures expérimentales et les valeurs calculées par le modèle direct. Le modèle direct doit également être capable de prédire le champ électrique interne de la zone imagée puisque ces données sont utilisées par les algorithmes de reconstruction [169].

Imagerie statique, diérentielle

Deux approches d'imagerie en eit sont utilisées, Fig. 1.10 :

1. l'inversion statique s'attache à imager la distribution absolue des propriétés électriques d'un objet, avec des valeurs quantiées. Elle constitue le but ultime en eit. Sa mise en ÷uvre requiert une grande précision autant sur la construction d'un modèle représentatif de la situation que sur la maîtrise et la connaissance des conditions d'acquisition des données.

2. l'inversion diérentielle reconstruit une variation de la distribution des propriétés électriques, avec des valeurs qualitatives, à partir de deux jeux de données acquis à des temps (tdeit) ou des fréquences (fdeit) diérents. Elle est plébiscitée, en pratique, dans la mesure où elle permet de s'aranchir d'artefacts systématiques et de réduire le degré de précision requis sur le modèle et l'instrumentation.

Inversion statique quantitative Inversion diérentielle qualitative

1.2.3 Spécicités des applications à l'échelle submillimétrique

L'eit a été employée avec succès pour produire des images reproductibles et validées de variations de conductivité à large échelle du corps humain, par exemple le suivi en continu de la respiration au niveau du thorax et de la vidange gastrique au niveau de l'abdomen [137].

La spécicité de l'adaptation de cette technique à des échelles spatiales réduites pour des mcc im-plantées autour de nerfs périphériques vient notamment de la taille des contacts mis en jeu. Ces derniers assurent la transduction des propriétés électriques en signal exploitable. La diminution de taille inue sur l'interface entre l'électrode et le tissu.

Double couche électrique

La transduction implique un contact physique entre conducteur électrique, le métal de l'électrode du dispositif de mesure, et conducteur ionique, le milieu biologique étudié. A l'interface, sous l'action d'un champ électrique externe, se forme une double couche électrique (edl) entre la surface chargée de l'électrode et l'électrolyte. Le modèle le plus abouti à ce jour pour représenter l'edl est le modèle de Gouy-Chapman-Stern, Fig. 1.11 [112]. Ce modèle fait intervenir deux couches distinctes :

 la couche de Stern, ou couche compacte : composée de contre-ions immobiles au contact direct de la surface chargée, les contre-ions présents dans la solution subissent une attraction électrostatique par les charges de signe opposé à celui des ions de la paroi ; un condensateur plan est alors formé ;  la couche de Gouy-Chapman, ou couche diuse, au sein de laquelle la distribution des ions résulte de la compétition entre les forces électrostatiques et les forces de diusion brownienne des ions (agitation thermique).

Figure 1.11  Modèle de Gouy-Chapman-Stern pour la double couche électrique (edl) ; la couche compacte et la couche diuse constituent l'edl et contribuent à la décroissance du potentiel à l'interface selon deux régimes : linéaire puis exponentiel.

La décroissance du potentiel électrique dans l'edl suit deux régimes : une décroissance linéaire dans la couche compacte, puis une décroissance exponentielle dans la couche diuse. En première approximation, la chute de potentiel dans la couche compacte est négligée en considérant que le potentiel à l'entrée de la couche diuse est confondu avec le potentiel de l'électrode. De plus, l'absence de réaction d'oxydoréduction est supposée à la surface de l'électrode (électrode idéalement polarisable).

Modèles de double couche électrique

L'équation de Poisson-Boltzmann permet de décrire la chute de potentiel au sein de la couche diuse de l'edl [208]. Diérentes variantes permettent de prendre en compte l'encombrement stérique des ions, i.e. la gêne inter-molécules du fait de leurs volumes respectifs [156, 157]. Des modèles de capacitance

d'edl peuvent ainsi être déduits. L'épaisseur de l'edl est de l'ordre de grandeur de la longueur de Debye λD, soit environ 0.8 nm, Fig. 1.11. L'edl peut être modélisée, par l'approximation de couche mince, comme une condition aux limites. La densité de courant j normale (vecteur normal n sortant) au niveau d'une électrode chargée est alors déterminée par l'Eqn. 1.2, à partir de la capacitance CEDL=

εEDL

λD (F · m

−2_{)et de la chute de potentiel ∆v}

EDL à travers l'edl.

j · n = ωCEDL∆vEDL (1.2)

Toutefois, le modèle de l'interface capacitive ne permet pas de décrire convenablement les obser-vations expérimentales. Le modèle empirique appelé élément à phase constante (CPE) est employé pour tenir compte de la dispersion fréquentielle observée [26]. L'impédance eective d'interface ze(Ω · m2) n'est plus décrite par ze= _ωC1

EDL; elle fait intervenir deux paramètres Q et α dans l'Eqn. 1.3. L'ordre de

grandeur de ces paramètres pour des électrodes de taille millimétrique est α = 0.85 et Q = 1.10−5_uSI. ze=

1

(ω)α_Q (1.3)

L'impédance de contact d'une électrode zEi dépend ainsi du paramètre surfacique ze et de la surface

de l'électrode considérée kEikselon zEi =

ze

kEik, en supposant ze constant sur l'électrode. En particulier,

pour un paramètre zexé (matériau, aspect de l'électrode et électrolyte en regard), une diminution de surface entraîne une augmentation de l'impédance de contact.

1.3 Tomographie d'impédance électrique

L'eit tire ses origines de l'imagerie géo-électrique dès le début du XXème siècle. A l'époque, elle est employée pour étudier la résistivité électrique et utilise des courants continus [218]. Dans ce domaine, elle est plus connue sous la terminologie "Tomographie de Résistivité Electrique". L'eit géophysique est une technique de routine aujourd'hui et se révèle commercialement viable. Les géométries d'intérêt sont de type semi-innies. L'eit est appliquée dans l'exploration pétrolière, minière et hydrologique, dans l'investigation des phénomènes bio-physico-chimiques proches de la surface pour l'environnement et pour la caractérisation de l'hétérogénéité des matériaux dans les domaines de la construction et de l'étude du vieillissement de structures [175].

L'eit est également exploitée dans le domaine du contrôle non destructif pour des applications in-dustrielles [283]. Dans ce domaine, l'eit est dénommée "Tomographie de Résistance Electrique" ou "To-mographie de Capacitance Electrique", selon si elle vise à reconstruire respectivement la conductivité ou la permittivité électrique. La dénomination "Industrial Process Monitoring" est également courante. Les principales applications de l'eit industrielle concernent l'identication des défauts de structures, l'étude de la corrosion de matériaux et la visualisation du contenu de conduits ou de réacteurs [288].

Côté imagerie médicale, les premières publications datent des années 1980 [129]. Le premier système d'eit médicale, le Sheeld Mark 1 commercialisé par la société Maltron [50], a été développé par D. Brown et D. Barber en 1984. Aujourd'hui, l'eit médicale a démontré sa capacité à produire des résultats utiles pour le diagnostic clinique. Elle permet notamment le suivi en continu de la ventilation pulmonaire, Fig. 1.12, du fonctionnement cérébral par exemple pour la détection et le suivi de crises d'épilepsie, et du fonctionnement du tractus gastro-intestinal. L'eit est également utilisée pour la détection du cancer du sein. Mais elle n'est pas encore complètement admise dans le corps médical du fait de sa résolution spatiale qui n'est pas comparable à celle obtenue par l'irm (Imagerie par Résonance Magnétique) ou le scanner ct (pour computed tomography) [29].