Métabolisme du glucose

De nombreuses voies de détoxication régulées par NRF2 ont une activité nécessitant un apport de glucose. Fait intéressant, en plus de réguler les enzymes de ces voies métaboliques, le facteur NRF2 module également leur apport en métabolites. En effet, l'activation de Nrf2 peut entraîner une augmentation de l'absorption du glucose dans les fibroblastes embryonnaires murins 543. En revanche, une interférence avec l'apport de glucose inhibe la détoxication des ROS par Nrf2 387. Ainsi, la reprogrammation du métabolisme cellulaire soutient la réponse anti-oxydante et l’état de prolifération incontrôlée

cette réponse au stress oxydatif, en induisant l’expression de nombreuses enzymes ayant un rôle dans la voie PPP [G6PD, PGD, TKT (Transketolase), TALDO1 (Transaldolase 1)], la voie de biosynthèse des nucléotides [PHGDH, MTHFD2 (Methylenetetrahydrofolate

Dehydrogenase 2), PPAT (Amidophosphoribosyl transférase)], la voie de glucuronidation

(UGDH), le cycle TCA [ME1 (Enzyme malique 1), IDH1] et des enzymes dans la voie de biosynthèse du glutathion (GLS, SLC7A11, GCLM, GCLC). De manière concomitante, NRF2 réprime la voie de biosynthèse des lipides [ACLY, ACC, FASN, SCD1 (Stéaroyl-CoA désaturase 1)] pour éviter les réactions de détoxication du NADPH. En fournissant les substrats nécessaires aux réactions enzymatiques, la voie NRF2 permet donc le bon fonctionnement des enzymes métaboliques dont elle induit les expressions (Figure 29) 387.

Figure 29: Implication de NRF2 dans le métabolisme du glucose.

En plus de moduler la voie de la glycolyse, le facteur NRF2 régule les voies de la glucuronidation, des pentoses phosphates (PPP), de la biosynthèse des nucléotides, de la glutathione ainsi que le métabolisme des lipides. NRF2 régule également la voie de la glutamine, non représentée ici. Figure adaptée de 387.

5.3.4.1.1. Voie des pentoses phosphates (PPP)

Au niveau de la voie des pentoses phosphates, NRF2 régule l’expression des enzymes de la branche oxydative (G6PD et PGD) et non-oxydative (TKT, TALDO1) 544, soutenant de ce fait la production de NADPH et de nucléotides (figure 29). Par exemple, une étude menée sur des cellules de glioblastome a montré que la surexpression de NRF2 provoque une augmentation des taux de transcriptase inverse de la télomérase humaine (hTERT), et l’expression de deux enzymes de la voie PPP, la G6PD et TKT, pouvant favoriser la progression de ce type de cancer 545. En outre, l’expression de la TKT par NRF2 neutralise le stress oxydatif cellulaire et conduit au développement tumoral 546.

Il a récemment été montré que la prolifération cellulaire engendrée par NRF2 est supportée par la voie PPP, qui produit le NADPH nécessaire au maintien du glutathion à l’état réduit 387,544,547.

La synthèse de novo des nucléotides puriques est réalisée à partir de R5P, en 10 étapes, pour produire de l'inosine monophosphate (IMP) ensuite métabolisée en AMP et GMP. En favorisant l'activité de la voie PPP et en augmentant les niveaux de R5P, NRF2 influence la production des purines et des pyrimidines. Ainsi, NRF2 soutient la biosynthèse des nucléotides par des mécanismes transcriptionnels directs et en modulant le métabolisme cellulaire pour distribuer les intermédiaires métaboliques dans ces différentes voies 387. De plus, ce facteur régule la voie de biosynthèse de la sérine en induisant l’expression des gènes ATF4 (Activating Transcription Factor 4) et PHGDH, et conduisant à une indépendance vis-à-vis des sources exogènes de sérine 393. L’activation de cette voie peut représenter une contribution significative à l’activité pro-tumorigène de NRF2. En effet, la glycine dérivée de la sérine favorise le métabolisme du glutathion, dont la composition en cystéine provient majoritairement d’une source exogène, dans un milieu riche en nutriments. Lors de conditions de privation en nutriments, la cystéine dérivée de la sérine joue donc un rôle primordial et réduit la dépendance des cellules envers les sources extracellulaires

387,393,548. En synergie avec la voie PPP, la glycine et les intermédiaires du cycle du folate

sont des sources de riboses pour la biosynthèse des nucléotides puriques et pyrimidiques. Pour résumer, en régulant la production des acides aminés sérine et glycine, mais aussi les enzymes les utilisant comme substrat, le facteur NRF2 influence le devenir de ces acides aminés et les dirige dans des voies de réponse à un stress oxydatif 387.

5.3.4.1.2. Voie de glucuronidation

Impliquées dans le processus de glucuronidation et régulées par NRF2, les UDP-glucuronosyltransférases, comme l'enzyme UGT1A1, transfèrent le composant acide

bilirubine et les hormones. Cela permet d’augmenter la solubilité de ces molécules pour favoriser leur excrétion. Enfin, l'UDP-glucuronate est synthétisé à partir d'UDP-glucose, par l'UDP-glucose déshydrogénase (UGDH), enzyme dont l´expression est régulée par NRF2 (Figure 29) 36,387,127.

Le facteur NRF2 favorise donc l'expression d'enzymes participant à la synthèse d’UDP-glucuronate, ainsi que l'absorption du glucose pour maintenir l'entrée du G6P dans cette voie.

5.3.4.1.3. Cycle TCA

Dans le cas des cellules en prolifération, la majorité du carbone entrant dans le cycle TCA ou cycle de Krebs est utilisée pour les voies biosynthétiques et la synthèse des lipides. De récentes études suggèrent qu’une activité accrue de NRF2 dans les cellules tumorales entraîne une élévation du flux de carbone à travers le cycle TCA, conduisant à la production d’acétyl-CoA, qui, avec le NADPH, contribue à une augmentation de la biosynthèse des macromolécules 387. Parmi les enzymes du cycle TCA régulées par NRF2, sont retrouvées les enzymes ME1 et IDH, toutes deux génératrices de NADPH. Afin de produire ce composé, l’enzyme mitochondriale ME1 convertit le malate en pyruvate, alors que l’enzyme cytosolique IDH1 transforme l’isocitrate en α-KG (figure 29). De plus, la pyruvate carboxylase, catalysant la carboxylation du pyruvate en oxaloacétate, a été identifiée comme gène cible potentiel de NRF2-MAFG 387,550.