Hôpitaux AP-HP
rattachés > Saint Louis
> Lariboisière
> Fernand Widal
Responsable : Pr. Eric VICAUT Adjointe : Pr. Sylvie CHEVRET Localisation : Hôpital Saint-Louis et Hôpital Fernand Widal
Pr. Eric VICAUT - Coordonnateur URC Pr. Sylvie CHEVRET - Coordonnatrice adjointe Véronique JOUIS Iryna JABER (> nov 2013) Nabil BROUK
Julie BUSSONE Amel CHAMAM Fazia CHELLI * Carla DE STEFANO
Vinciane DUMAY (< mars 2013) Anaëlle GARDEUR ***
Lidia GRECO * (< oct 2013) Fatima Zohra HOUSNI * Djamila IKERBANE * Céline LEFOL (> sept 2013) Nathalie KINGUE ELESSA ***
Hélène MAURO
Adela MEKOUO (> juillet 2013) Marie-Cécile PASQUIER Vidhya RAGHAVAN ***
Chafi a ABBOU Elodie BEGUE *
Zohra DJOUADI * (< janvier 2013) Amel GABSI
Meryem GUECHI
Stéphanie MAGNE ** (< mai 2013) Fabienne PRIEUR
Nassima Affef TOLBI * Malika YAHMI *
Abdellah AIT BACHIR Hermione FOLAL*
Laurence GUERY (< nov 2013) Azizath KABIROU *
Virginie ROCHAUD (< mars 2013) Federica RASTELLI *
Wided MSKANI (> fév. 2013) Zohra TALIB ****
Martine TANKE
Monica TOBA (< août 2012) Albane VILLEGER ***** (> nov 2013) Riad BAAMEUR
Betty BOSC Monique CORDELLE
Elmountacer Billah EL ABBASSI ***
Dalila GHERAB Farouk LOUNI Nabil RAKED ***
Pernelle VAUBOIN
Samir MESSAOUDENE (> août 2012)
Marie-Eve ASSOSSOU Sophie ROMERO (> juin 2013) Tassadit SMAIL (< mars 2013) Corinne TCHOKOTHE (< oct 2013) Valérie ZALBERG
Halim BATAOUCHE *
Emmanuelle BOUTMY **** (< octobre 2013) Morgane DE MOUCHERON Samia FEYFANT Lakhdar MAMERI ***
Yann NEDELEC Emilie VALLEE-WILLIEN * Riad LOURGHI (> août 2012) Stéphane CASSOMET (> fév. 2013) Amélie MAROUANE (> fév. 2013) Walid BEGHDADI (> juin 2013)
104
Chiffres clefs
Evolution du nombre de PHRC déposés et acceptés
0
dont nombre de PHRC acceptés Nombre de PHRC déposés
2007
2006 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Evolution du nombre de nouvelles études suivies par l’URC
11
2006 2008 2009 2010 2011 2012 2013
10 20 30 40 50
Evolution du nombre d’études suivies par l’URC, tous promoteurs confondus
0
2006 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Etudes en cours en 2013
Etudes en cours en 2013 : 169 dont promotion AP-HP : 157
Etudes en cours en 2013 : 169 dont phase I/II : 16
Etudes en cours en 2013 : 169 dont multicentriques : 149
Etudes en cours en 2013 dont : recherches biomédicales : 147 recherches en soins courants : 6 recherches non interventionnelles : 12
Etudes en cours en 2013 : 169 dont promotion AP-HP : 157
Etudes en cours en 2013 : 169 dont phase I/II : 16
Etudes en cours en 2013 : 169 dont multicentriques : 149
Etudes en cours en 2013 dont : recherches biomédicales : 147 recherches en soins courants : 6 recherches non interventionnelles : 12 recherches sur données : 4
Nombre d’études suivies par l’URC en 2013 par thématique de recherche* Urgences / Urgences céphalées 7 Dermato 7
Endocrinologie 6 Psychiatrie / Psychologie 6 Réanimation 6
Médecine physique et réadaptation 4 Physiologie et
* Une étude peut avoir trait à plusieurs thématiques. Seule la thématique principale est pré-sentée ici.
Depuis sa création en 2002, nous avons cherché à promouvoir un développement équilibré de l’activité de l’URC sur deux sites hospitaliers principaux, Lariboisière-Fernand Widal d’un côté et Saint-Louis de l’autre. En effet, le but premier de l’URC étant de mettre au service de l’investigateur les connaissances indispensables à la qualité et au succès des recherches, sur le plan méthodologique et notamment biostatistique, cette double implantation a permis tout d’abord une proximité maximale avec les investigateurs cliniciens de chaque site. Par ailleurs, elle a permis une utilisation optimale des compétences et des ressources existantes antérieurement sur les deux sites, responsables d’une orientation spécifi que à chacun d’entre eux.
A l’heure où les moyens accordés à la recherche clinique diminuent, il est important de rappeler quelques réalités :
Les études menées par une institution publique comme la nôtre sont réalisées avec des coûts de l’ordre de 10 à 20 fois inférieurs à celles menées par des structures privées. Mais, nous avons toujours défendu l’idée que les économies ne devaient pas se faire au détriment de la qualité des données et donc considéré l’idée que :
- toute étude doit être monitorée pour ses critères d’évaluation les plus importants ; - la validation des critères d’évaluation par un comité indépendant doit être privilégiée.
Ces principes, nous avons pu les mettre en application pour des études nationales ou internationales de très grande taille (ARCTIC et ARCTIC II n = 2 500 patients, ALBATROSS n = 1 600 patients, ANTARCTIC n = 9 00 patients, PEITHO n = 1 000 patients pour ne citer que celles de cette année).
Avec six publications dans le New England Journal of Medicine dans les 18 derniers mois, nous avons montré que ces principes et les liens de confi ance très forts, entre l’URC et les investigateurs qui font appel à nous, ont permis de porter les projets issus de la recherche publique au plus haut niveau dans la compétition internationale.
Le mot du responsable de l’URC
AGEPS – ECO – AVC-JVR-RMB – RDB – ABC-BCT-PBR – HEGP-CCL-VGR – APR-RPC-BRK-SPR – SLS-LRB – BCH-BJN-BRT-LMR-CRC – SAT-TNN-TRS-RTH – PSL-CFX – HMN-ERX-DPR-GCL – NCK – CCH-HTD-BRC
Evolution du nombre de patients inclus dans l’année
6 470
* NB : Données consolidées au 01/04/2013 et corrigées des inclusions RNI 2010 et 2011.
Nombre de centres recruteurs impliqués dans les études en cours suivies par l’URC en 2013 : 453
Nombre de projets par type de financement en 2013
PHRC Interrégionaux 20
ARCTIC ARRET (Pr. J-P. COLLET, en collaboration avec l’association ACTION) : Il s’agit de la deuxième partie de l’essai ARCTIC après avoir évalué par un essai randomisé l’intérêt d’une adaptation des traitements antiagrégants sur la base d’une analyse individuelle de la réponse aux antiplaquettaires par un test spécifique (Verify-Now) chez des patients coronariens pendant la première année de suivi post angioplastie, les patients étaient randomisés une deuxième fois pour évaluer l’intérêt d’une prolongation de la bithérapie au-delà d’une année. Cette étude avait recruté 2 500 patients dans les 24 mois prévus pour la période d’inclusion.
La première partie de cette étude a été publiée dans le New England Journal of Medicine en 2012. Une analyse complémentaire a été acceptée dans Circulation en 2014 et l’analyse princeps est actuellement soumise au Lancet. Une étude ancillaire (PHRC ARCTICGENE) permettra aussi de relier les caractéristiques phénotypiques et les résultats cliniques aux caractéristiques génétiques des patients.
PEITHO (Pr. G. MEYER, Pr. S. KONSTANTINIDES) : Cette étude se proposait d’évaluer l’impact du traitement par ténectéplase dans le traitement de l’embolie pulmonaire avec défaillance droite. Première expérience de promoteur international pour l’AP-HP, elle a été menée grâce à un montage complexe pour permettre de résoudre les problèmes réglementaires dans les 15 pays de l’étude. Il faut souligner l’importance des liens entre le représentant du pôle promotion internationale du DRCD (Philippe GALLULA) et l’URC dans le succès de cette étude.
Par ailleurs, ce succès démontre également que, lorsque la population cible est petite, il faut bien admettre un temps de recrutement suffisamment long. Cette étude a été publiée dans le New England Journal of Medicine.
ARUBA (Pr. C. STAPF, Pr. J-P. MOHR) : Essai randomisé qui compare le suivi médical à l’intervention (neurochirurgie, embolisation, radiotherapie) dans la prise en charge des anévrismes cérébraux non rompus. Il s’agit d’un essai collaboratif international Europe (URC/DRCD 30 centres 6 pays) / Etats-Unis (Columbia University) (financement NIH) dont le service de Neurologie de l’hôpital Lariboisière (Pr. STAPF) avec l’URC est le centre coordinateur pour l’Europe. Après les discussions passionnées qu’elle a suscitées (en particulier dans la presse médicale U.S.) au moment de la mise en place, les résultats en faveur du suivi médical sans intervention ont amené le DSMB de l’étude à recommander l’arrêt de l’étude à la suite de la seconde analyse intermédiaire. Cette étude a été publiée dans le Lancet.
ALLOFORB (Investigateur coordonnateur : Pr. Anne BERGERON ; Numéro EUDRACT : 2007-004484-22/ ClinicalTrials.gov Identifie : NCT00624754/
Code projet : P 070116 / Code financement : AOR 07079) : Evaluation prospective de l’efficacité du Budésonide/Formotérol (Symbicort®) chez des patients ayant développé un syndrome obstructif bronchique fixé au décours d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ACSH).
L’objectif primaire de l’étude était d’évaluer l’efficacité à court terme telle que mesurée sur FEV 1 mois, de l’association Budésonide / formotérol (Symbicort®) administrée en aérosol chez les patients allogreffés ayant développé un BOS en post-greffe. Après un début des inclusions le 25 juillet 2008, les 32 malades requis ont été inclus au 31 mai 2012.
L’analyse a permis de montrer l’efficacité du Symbicort® sur le critère principal. Un article a été soumis au Lancet en février 2014.
HYBERNATUS (Investigateur coordonnateur : Dr Stéphane LEGRIEL ; ClinicalTrials.gov Identifier : NCT01359332/ Code projet : P081249/ Code financement : AOM 09 180) : lntérêt de l’hypothermie thérapeutique dans l’état de mal épileptique convulsif de l’adulte en réanimation.
L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité de l’application d’une procédure d’hypothermie thérapeutique modérée, entre 32 et 34°C pendant 24 heures, à diminuer la morbi-mortalité à 3 mois (+/- 1 semaine) des patients hospitalisés en réanimation, placés sous ventilation mécanique, et présentant un état de mal épileptique convulsif.
Pour répondre à cet objectif, une étude multicentrique, nationale, prospective, randomisée en deux groupes parallèles. Au 31 décembre 2013, 199 patients étaient inclus dans l’étude.
AZAPLUS (Investigateur coordonnateur : Pr. Pierre FENAUX ; n° EudraCT : 2009-017746-31/ClinicalTrials.gov Identifie : NCT01342692/Code projet : P081225/Code financement : AOM 09233) : Essai thérapeutique randomisé de Phase II à la recherche de l’association la plus prometteuse avec l’azacitidine (AZA) dans les syndromes myélodysplasiques de haut risque. Après un début d’inclusion au 15 juin 2011, les 120 malades devant être inclus pour l’analyse intermédiaire l’ont été au 26 mars 2013. Après observation et monitoring rapide de leur critère de jugement principal (réponse à 6 mois), l’analyse intermédiaire a été présentée au DSMB de l’étude. Sur des bases de tolérance et d’efficacité, celui-ci a conclu à la nécessité de poursuivre les inclusions.
NILOMEL (Investigateur coordonnateur : Pr. Céleste LEBBE ; N° EudraCT : 2009-016733-10/ ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01168050/ Code projet : P081237/ Code financement : AOM09248) : Essai de phase II non contrôlé multicentrique (national) évaluant l’intérêt du Nilotinib dans le traitement des mélanomes primitifs ou stade III inopérables et stade IV avec mutations ou amplifications de cKIT. L’objectif de l’essai était de déterminer le taux de réponse à 6 mois de traitement par Nilotinib 800 mg/j chez les patients ayant un mélanome muté sur c-KIT ou ayant une amplification de c-KIT (en l’absence de mutation de B-Raf ou N-Ras). L’essai a été planifié selon un schéma en une étape de Fleming. Avec un risque d’erreur de type I de 0.05 (formulation unilatérale) et une puissance de 0.9, le nombre de patients à inclure était de 25 sujets. Après un début des inclusions au 27 juillet 2010, les inclusions requises ont été obtenues en août 2012 (soit plus rapidement que les 2,5 années prévues dans le protocole). Les réponses à 6 mois ont été évaluées puis monitorées, ce qui a permis l’analyse en 2013 et soumission d’un abstract à l’ASCO. Un article est en cours de rédaction.
Faits marquants en 2013
D’un point de vue scientifique, c’est bien sûr le maintien du haut niveau de publications que l’on peut mentionner.
Sur le site Lariboisière, le couplage entre URC et Centre de Recherche Clinique (CRC) a pu montrer la forte complémentarité entre ces deux types de structure permettant aux investigateurs locaux de bénéficier de soutien à la collection de données dans les études cliniques en situation d’urgence. Les retards existants sur un certain nombre de PHRC ont pu ainsi être entièrement rattrapés, ce qui optimise aussi les travaux des ARC de l’URC pour leurs activités de monitoring ou de préparation des comités de validation des événements critiques.
D’un point de vue organisationnel :
• Adaptations organisationnelles, liées d’une part à des événements de vie heureux, avec plusieurs congés de maternité parmi les ARC, source d’absences de ces personnels sur 4 à 6 mois, et d’autre part, à la mise en place de plusieurs postes supplémentaires de coordinateurs d’études cliniques sur le site.
• Développement de la base de données permettant à tout moment d’accéder à l’historique et à l’état d’avancement de l’étude, outil indispensable aussi bien pour l’ARC en charge (ou les ARC) que pour les responsables du projet. Une mise à jour mensuelle de cette base de données interne permet des requêtes rapides.
• L’équipe d’assurance qualité interne, mise place l’année dernière, a permis d’optimiser le respect des procédures. Nous avons renforcé cette activité en faisant une part importante de l’activité du Praticien Hospitalier du site Lariboisière.
• Nous avons, cette année encore, souligné la nécessité d’optimiser les communications entre les différents partenaires impliqués dans la gestion administrative des recherches cliniques (cellule de gestion de la recherche clinique locale et cellule gestion du DRCD, personnel de gestion de l’URC). Les exemples existants dans d’autres URCs démontrent que la marge de progression est encore importante pour permettre d’éviter les situations de blocage et les retards dans la mise en œuvre des études cliniques.
Par ailleurs, la création de la plateforme nationale de recherche clinique F-CRIN PARTNERS (responsables : C. ALBERTI - E. VICAUT) sera un outil important pour tous les essais de grande taille menés par l’URC, et en particulier pour les essais internationaux qui utiliseront la connexion de F-CRIN avec le réseau européen ECRIN.