Les différents lipides sont représentés de manière inégale au sein des membranes en termes de proportion mais également en termes de localisation, entraînant ainsi une asymétrie à plusieurs niveaux.
L’asymétrie transversale et la régulation de la charge membranaire
Les lipides présentent une distribution inégale entre les deux feuillets de la bicouche lipidique, formant une asymétrie transversale au sein des membranes, en particulier dans la membrane plasmique. Ainsi, en conditions normales, la PC et la SM sont majoritairement exposés sur le feuillet externe de la membrane plasmique, tandis que la PE et la PS sont localisés en proportion beaucoup plus importante sur le feuillet cytoplasmique (figure 5A). Le PA et les PIP, présents à des niveaux faibles en condition basale, sont synthétisés en réponse à de nombreux stimuli au niveau du feuillet cytoplasmique. Le maintien de l’asymétrie lipidique entre les deux feuillets des membranes cellulaires dépend de l’action de plusieurs familles d’enzymes spécialisées dans le transport des lipides : les flippases et floppases, ainsi que les scramblases (Holthuis et Levine, 2005) (figure 5B). L’activité des flippases et des floppases est dépendante de l’hydrolyse d’adénosine triphosphate (ATP), car les lipides sont transférés d’un feuillet lipidique à l’autre contre leur gradient de concentration. Les flippases transportent les phospholipides tels que la PE et la PS du feuillet externe vers le feuillet interne, alors que les floppases effectuent le transport en sens inverse, par exemple de la PC. En revanche, les scramblases sont des transporteurs ATP-indépendants, qui peuvent effectuer un transfert bidirectionnel des phospholipides sans spécificité. Elles permettent notamment de transférer la PS du feuillet interne sur le feuillet externe de la membrane plasmique lors d’une augmentation de la concentration cytosolique de calcium (Ikeda et al., 2006).
L’asymétrie transversale a pour conséquence de modifier les propriétés physiques entre les faces interne et externe des membranes, notamment en termes de fluidité et de charge électrique. Cette asymétrie joue un rôle majeur au sein de la membrane plasmique pour maintenir
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un niveau de perméabilité faible. Plusieurs études ont également démontré l’importance du maintien de la distribution asymétrique des phospholipides entre les feuillets au cours des mécanismes de trafic membranaire (Pomorski et Menon, 2006 ; Devaux et al., 2008). Par exemple, l’asymétrie membranaire de la PS et de la PE semble importante au cours de la formation de vésicules de sécrétion, ainsi que pour le processus d’endocytose. Des modifications localisées de cette répartition asymétrique des lipides jouent également un rôle majeur dans différents processus tels que la mort cellulaire par apoptose, la coagulation sanguine et la phagocytose (Fadeel et Xue, 2009). L'exposition de nouvelles têtes polaires sur un feuillet membranaire par un processus de transfert pourrait représenter un signal spécifique de reconnaissance de certaines protéines. Ainsi, la distribution de lipides chargés négativement tels que la PS, le PA et les PIP serait notamment un moyen de contrôler la localisation de certaines protéines solubles, via la génération de domaines chargés négativement au niveau du feuillet cytosolique. En effet, celles-ci peuvent être recrutées à la membrane par des interactions électrostatiques lorsqu’ils sont exposés sur le feuillet cytosolique. À l’inverse, l'altération de leur concentration dans ce feuillet réduit l'attraction électrostatique, ce qui peut engendrer une redistribution des protéines recrutées de la membrane vers le cytosol(Yeung et al., 2008).
Figure 5 : Hétérogénéité transversale des membranes
A) Asymétrie transversale des phospholipides de la membrane plasmique (Adapté de Fadeel et Xue, 2009)
Dans les cellules eucaryotes, la membrane plasmique est caractérisée par une asymétrie dans la distribution des phospholipides entre les deux feuillets de la bicouche. La SM et la PC se trouvent majoritairement au niveau du feuillet externe, tandis que la PE et la PS se concentrent dans le feuillet interne.
B) Mécanismes de translocation enzymatique des phospholipides membranaires (Adapté de Daleke, 2003)
L’asymétrie membranaire est maintenue grâce à trois types de translocases : les flippases et floppases, dont l’activité nécessite de l’ATP et qui effectuent un transport unidirectionnel, et les scramblases, qui se chargent d’un transport bidirectionnel de façon ATP-indépendante.
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L’asymétrie latérale et le rôle des microdomaines lipidiques
Comme décrit précédemment, il existe des zones précises appelées microdomaines lipidiques où certains lipides membranaires se retrouvent concentrés. Ces zones de compactage entraînent ainsi une asymétrie latérale dans la bicouche lipidique (Simons et Ikonen, 1997 ; Pike, 2003). Les microdomaines sont des structures hautement dynamiques qui se forment en fonction des besoins de la cellule et compartimentent les processus cellulaires. Ils servent de plateformes de tri sélectif et de signalisation pour l’adressage d’un compartiment à l’autre et jouent alors un rôle important dans le trafic membranaire. D’une part, car leurs propriétés physiques particulières forment localement un environnement dense en charges où la fluidité est réduite, ce qui permet de diminuer la tension exercée avec la membrane avoisinante et ainsi de favoriser la courbure membranaire. D’autre part, car cette organisation lipidique spécifique au sein de la membrane permet de contrôler la localisation et l’activité de certaines protéines. En effet, la formation des microdomaines lipidiques permet la séquestration et/ou l’agrégation de protéines spécifiquestelles que des récepteurs transmembranaires, des protéines à ancre GPI ou encore des molécules de signalisation. Le rassemblement et la concentration de récepteurs en des endroits spécifiques de la membrane plasmique permettent d’amplifier un signal et par conséquent, de moduler la signalisation intracellulaire qu’ils induisent. Enfin, la localisation de certaines protéines dans les microdomaines lipidiques peut entraîner un changement de conformation de celles-ci, et par conséquent activer ou inhiber leur fonction (Sezgin et al., 2017). Les microdomaines lipidiques favorisent aussi l’assemblage de complexes multimoléculaires nécessaires aux phénomènes de formation de vésicules d’exocytose et d’endocytose. Il apparaît par exemple que la mise en place de microdomaines lipidiques est essentielle à la formation des sites d’exocytose dans les cellules neuroendocrines (Chasserot-Golaz et al., 2005 ; Gabel et al., 2015).
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II. Le trafic vésiculaire
Il existe au sein des cellules un intense trafic vésiculaire qui permet des interactions entre les divers compartiments intracellulaires (figure 6). Les différentes étapes de ce transport impliquent des organites tels que le RE granuleux (REG) et l’appareil de Golgi, ainsi que le cytosquelette, et sont contrôlées par de nombreux régulateurs.