Etude théorique

L'ensemble des calculs théoriques a été réalisé par Jean-Luc Stigliani au sein de notre équipe.

Pour faciliter les calculs, nous avons utilisé des modèles simplifiés des 1,4-DHP (Figure

31) où les résidus CH2COOCH2CH3 ont été remplacés par des CH3 (les composés 134 à 142 Figure 32). N _{N N} NH NH NH2 O Ar O CH3 CH3 CH3 O Ar O Ar HO H H H HO 4 7

Chaîne _{(+ énantiomère)}Cycle cis _{(+ énantiomère)}Cycle trans

134 Ar = Ph 137 Ar = 3Cl-Py 140 Ar = Py 135 Ar = Ph 138 Ar = 3Cl-Py 141 Ar = Py 136 Ar = Ph 139 Ar = 3Cl-Py 142 Ar = Py

Figure 32 : Analogues simplifiés pour l'étude théorique.

La structure tautomérique chaîne de ces composés peut exister dans différentes conformations, dépendant de l'orientation du carbonyle cétonique. L'analyse conformationnelle faisant varier les angles des liaisons H-C4-C7-O a montré deux conformations énergétiquement favorables (Figure 3 de l'article). La première est une conformation "repliée", où le groupement aromatique est orienté vers le cycle dihydropyridine, la seconde est une conformation "étendue" où ces deux groupements sont orientés à l'opposé l'un de l'autre. Pour chaque tautomère chaîne, ces deux conformations ont été étudiées.

En phase gaz, ce sont les composés chaînes dans une conformation "repliée" qui ont été prédits les plus stables. Entre les deux formes cycliques, le diastéréoisomère issu de l'étape de réduction du sel de pyridinium c'est-à-dire la forme cis est toujours la moins stable. La différence d'énergie entre les tautomères cycliques trans et les tautomères chaînes "repliés" pour les composés avec un benzoyle (134) et un m-chloroisonicotinoyle (135) comme groupement aromatique, a indiqué qu'ils n'ont pas tendance à se cycliser, c'est ce qui a été observé expérimentalement. Pour le composé 140 (Ar = Py), qui devrait être majoritairement sous forme cyclique 142, la différence d'énergie entre la forme cyclique et la forme chaîne est plus faible mais reste positive (E forme cyclique > E forme chaîne), ce qui ne permet pas d'expliquer la

préférence pour la forme cyclique.

Dans le DMSO, ce sont les composés chaînes dans une conformation "étendue" qui ont été préférentiels. La stabilisation relative des formes "étendues" par le DMSO peut être

133 expliquée par leur plus grande surface accessible pour le milieu polaire de solvatation. Les différences d'énergie entre les formes cycliques trans et chaîne ont été moins marquées pour le benzoyle 134 et le m-chloroisonicotinoyle 137 que dans le vide. En ce basant sur ces différences d'énergie, les abondances de chaque tautomère ont pu être déterminées théoriquement en utilisant l'équation de Boltzman à 298K. Les populations calculées pour les formes chaînes (les plus stables) des composés 134 et 137 sont de 99,8% et 93% respectivement. Ces valeurs sont en accord avec les données expérimentales (voir article). Cependant, les différences d'énergie calculées pour les analogues pyridines 142/140 n'ont pas reflété les résultats obtenus expérimentalement.

Pour compléter cette approche thermodynamique, nous nous sommes intéressés à l'analyse des orbitales frontières. Le processus de cyclisation peut être décrit comme une attaque nucléophile de l'atome d'azote de l'amide sur l'atome de carbone du carbonyle, suivie par un transfert de l'hydrogène de l'amide sur l'atome d'oxygène. Ceci peut se réaliser si un fort coefficient de la HOMO (orbitale moléculaire la plus haute occupée) est retrouvé sur l'azote et si un fort coefficient de la LUMO (orbitale moléculaire la plus basse inoccupée) est trouvé sur le carbone du carbonyle. Plus la différence entre ces deux orbitales sera faible, plus la cyclisation sera facile. La LUMO a présenté, en effet, un fort coefficient sur le carbone du carbonyle. Par contre la HOMO n'a pas présenté de coefficient significatif ni sur l'azote ni sur l'oxygène. Cependant, ces coefficients sont plus importants sur la deuxième et encore plus sur la troisième orbitale moléculaire occupée. Il faut tout de même noter que ces trois HOMO ont des énergies très proches. La différence d'énergie entre la LUMO et les trois premières HOMO est plus importante pour le dérivé 134 puis 137, cette différence est notablement plus faible pour le composé 140 ce qui suggère qu'il soit plus propice à une cyclisation intramoléculaire. Ces résultats sont en accord avec les observations expérimentales obtenues pour les dérivés correspondants 131, 91 et 65.

IV. Article

"Ring-Chain Tautomerism of Simplified Analogues of Isoniazid-NAD(P) Adducts: an Experimental and Theoretical Study." Tamara Delaine, Vania Bernardes-Génisson, Jean-Luc Stigliani, Heinz Gornitzka, Bernard Meunier and Jean Bernadou, Eur. J. Org. Chem, 2007, 10, 1624-1630.

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V. Conclusion

L'étude de l'isomérie tautomérique chaîne-cycle existant en solution a été réalisée sur une série d'analogues simplifiés des adduits INH-NAD.

Dans le DMSO, il a été montré que cet équilibre n'est pas observé pour les 1,2-DHP et les analogues sels de pyridinium possédant les carbones α et β de l'enchaînement γ-céto-amide avec une hybridation sp2. Ils sont retrouvés exclusivement sous forme cyclique.

Au contraire, les analogues réduits 1,4-DHP sont présents sous forme chaîne et/ou cyclique en fonction de la nature du groupement aromatique. Ceci a été montré aussi bien par les données expérimentales que par les résultats théoriques. Les 1,4-DHP benzoyle et m- chloroisonicotinoyle sont préférentiellement sous forme chaîne céto-amide en solution. Par contre, l'analogue isonicotinoyle, le plus proche de l'adduit INH-NAD, est en équilibre tautomérique entre la forme cyclique majoritaire et la forme ouverte, dans les solvants polaires et apolaires, la proportion de la forme cyclique augmentant avec la polarité du solvant.

Comme c'est la forme chaîne des adduits INH-NAD qui est retrouvée au sein du site actif d'InhA, la synthèse de composés majoritairement sous forme chaîne semble donc favorable pour de nouveaux inhibiteurs d'InhA. Mais les dérivés sous formes cycliques peuvent aussi être considérés comme des prodrogues capables de s'ouvrir in vivo pour donner la forme active par un équilibre tautomérique chaîne-cycle.

CHAPITRE IV : ETUDE THEORIQUE DE