Encapsulation de molécules actives

Avant d’aborder les techniques d’encapsulation utilisées pour des matériaux solides tels que les MSN, il est nécessaire de s’attarder sur les problèmes liés à la stabilité des nanoparticules chargées en principe actif. En effet, la stabilité est l’un des points critiques concernant la sécurité et l’efficacité de médicaments. Celles-ci sont affectées par plusieurs facteurs : la forme posologique, les conditions de conservation, la technique de production, et bien entendu la nature du médicament. Dans le cas particulier des nanosuspensions à usage thérapeutique, la distribution de taille des particules et des agglomérats doit être surveillée de près durant la fabrication, le stockage et le transport afin d’éviter des conséquences graves lors de leur utilisation (Patravale et al. 2004, Wu et al. 2011). Les problèmes de stabilité physique et chimique de nanoparticules en suspension ont été étudiés et l’un des problèmes les plus récurrents concerne l’agglomération de particules. Il est donc primordial de connaître l’influence des paramètres physico-chimiques et hydrodynamiques sur la stabilité du système afin de contrôler l’agglomération éventuelle de particules. Cela a par exemple déjà été étudié au LGC pour des suspensions de silice dense et de nano-apatites (Tourbin et Frances 2008, Tourbin et al. 2014). Afin d’éviter l’agglomération des particules, la stratégie la plus couramment mise en place consiste à introduire des molécules stabilisant la formulation, mais la biocompatibilité de ces additifs

25 doit être prise en compte (Gao et al. 2008, Van Eerdenbrugh et al. 2008). Une autre possibilité afin de s’affranchir de ces problèmes concernant la stabilité de particules en suspension est de les conserver sous forme de poudre solide sèche, constituée d’agglomérats stables, tout en ayant la possibilité de les redisperser facilement en solution au moment de leur utilisation (Schilde et al. 2011).. Ainsi, l’élimination du solvant de dispersion dans l’objectif d’obtenir une forme solide sèche est une solution alternative intéressante pour la conservation des (nano)particules en préservant leurs propriétés qui pourraient facilement être altérées lors d’une agglomération en suspension.

I.2.1.1 Principes de l’encapsulation

Le processus d’encapsulation est utilisé dans beaucoup de domaines (l’agriculture pour les engrais, la cosmétique pour les parfums, la pharmacie pour les médicaments, pour citer quelques exemples), et on trouve de nombreuses définitions pour le décrire. La plus générale que l’on pourrait donner est le piégeage d’un composé dans un matériau, dans l’objectif de le protéger, de l’immobiliser, de le structurer, de le fonctionnaliser, et/ou de contrôler sa libération.

Dans le domaine de la pharmacie galénique, le terme d’encapsulation fait référence à de nombreuses technologies qui ont toutes pour but de formuler des particules chargées en substance active, afin d’obtenir des particules fonctionnelles (Vandamme et al. 2007). Lorsque l’on parle de microencapsulation, les particules générées font entre 1 et 1000 µm, et dans le cas de la nanoencapsulation, les particules mesurent plutôt entre 1 et 1000 nm. Les produits issus de l’encapsulation peuvent être :

- Des micro- ou des nanocapsules : systèmes cœur-coquille où la membrane solide continue enrobe un noyau liquide ou solide. Les capsules peuvent être de type mononucléé, ou polynucléé (si plusieurs cœurs actifs sont enfermés dans la coque).

- Des micro- ou des nanosphères, ou particules : systèmes matriciels formés d’un matériau enrobant continu dans lequel les molécules actives sont dispersées sous forme de molécules, fines particules ou gouttelettes. Elles peuvent être formées d’une matrice poreuse dans laquelle les molécules actives s’insèrent (Jyothi et al. 2012).

- Des liposomes : la membrane est lipidique (constituée de phospholipides ou autres molécules amphiphiles par exemple), unie ou multilamellaire, contenant la molécule active en son centre (si hydrophile) ou entre les couches (si hydrophobe).

Les capsules, particules ou liposomes ont pour finalité de délivrer une quantité précise de médicament, lentement et de manière contrôlée, au sein de l’organisme. On retrouve ainsi de nombreux avantages à utiliser le principe d’encapsulation en oncologie (Ré 1998, Singh et al. 2010):

- Empêcher le principe actif de réagir à cause d’actions extérieures (radiation UV, chaleur, réactions chimiques, interaction avec d’autres molécules),

- Augmenter la durée de vie du principe actif en évitant des réactions qui le dégraderaient (déshydratation, oxydation),

- Masquer certaines propriétés indésirables du principe actif (odeur ou goût),

- Eviter que la substance active ne soit soumise à des conditions physico-chimiques indésirables (risque de volatilité, activité à un certain pH, …),

- Protéger l’environnement de l’éventuelle toxicité du produit encapsulé pour une manipulation plus sûre,

- Contrôler la libération d’ingrédients actifs dans les conditions souhaitées (systèmes à libération déclenchée ou prolongée).

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I.2.1.2 Les procédés d’encapsulation

Afin de former un vecteur chargé en principe actif, il existe de nombreux procédés d’encapsulation, qui sont notamment utilisés dans l’industrie. Ces méthodes d’encapsulation peuvent être réparties en trois classes : les procédés physico-chimiques, les procédés mécaniques, et les procédés chimiques. La technique utilisée dépend de plusieurs facteurs, parmi lesquels on peut citer : le domaine d’application, la taille des vecteurs chargés que l’on veut former, les propriétés physico- chimiques des vecteurs et du principe actif, le mécanisme de libération désiré, et enfin l’échelle de production (laboratoire, pilote ou industrielle) (Ré 1998). Pour les procédés chimiques, le matériau enrobant est synthétisé durant l’encapsulation (par polymérisation par exemple), tandis qu’il est préformé en amont quand on utilise des procédés physico-chimiques ou mécaniques.

Les procédés d’encapsulation physico-chimiques sont basés sur la variation de solubilité et les conditions de changement d’état (fusion et solidification). Dans cette catégorie de procédés, on peut notamment citer : l’encapsulation dans un fluide supercritique, l’extraction/évaporation de solvants, la gélification thermique, ou encore le principe de coacervation (Singh et al. 2010, Jyothi et al. 2012). Également appelée encapsulation par séparation de phase, cette dernière méthode consiste à piéger la totalité de la matière dans la matrice en séparant une phase colloïdale d’une phase aqueuse par précipitation. On retrouve cette technique dans l’industrie alimentaire (protéines de lactosérum, gommes d’acacia) (Ach 2014).

Les procédés chimiques tels que la polycondensation interfaciale, se basent sur la formation in‐situ du matériau enrobant ou l’utilisation d’agents enrobants préformés polymériques ou lipidiques, permettant ainsi d’enrober la substance active. Les réactions chimiques mises en jeu peuvent être des polycondensations, des polymérisations radicalaires ou anioniques.

Enfin, les procédés mécaniques sont basés sur la mise en œuvre de techniques de pulvérisation, de formation de gouttes ou d’extrusion. Ils sont nombreux, et sont le plus souvent utilisés industriellement. Il existe notamment :

- Le pan-coating, ou enrobage en tambour : le principe actif est enrobé d’un film. La surface peut être recouverte d’une ou plusieurs couches de mélanges de substances diverses. Cette technique est très utilisée dans l’industrie pharmaceutique (Singh et al. 2010).

- La co-extrusion : basée sur l’utilisation d’une extrudeuse qui permet d’effectuer un mélange thermo-mécanique, elle est surtout utilisée pour charger des molécules volatiles, et des arômes relativement instables (Desai et Park 2005).

- L’enrobage en lit fluidisé. Les particules solides sont mises en suspension à température et humidité contrôlées dans une chambre à flux de gaz important, où le matériau d’enrobage est nébulisé. On applique ainsi une couche de matière sur les particules solides pour former une coque (Desai et Park 2005, Poshadri et Kuna 2010).

- Le procédé d’atomisation : il peut être associé à une étape de refroidissement ou de séchage afin de former un vecteur chargé. Le refroidissement par atomisation permet de transformer des produits de l’état fondu en poudre. Le séchage par atomisation permet quant à lui d’évaporer le solvant dans lequel se trouvent les produits (Grenha et al. 2007, Vehring 2008, Poshadri et Kuna 2010, Sosnik et Seremeta 2015) pour obtenir une poudre composite enrobant/molécule active. Cette méthode d’encapsulation sera détaillée par la suite dans le cas du séchage ; son principe sera développé en I.2.3.1.

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