A. PHILIPPE
RÉSUMÉ :Facteurs génétiques dans les troubles spécifiques du développement du langage.
Les Troubles spécifiques du développement du langage (TSDL) sont des troubles complexes ayant une composante génétique. La recherche de ces facteurs génétiques est compliquée du fait des imprécisions concernant les limites du phénotype, des incertitudes sur le mode d’hérédité et de l’hétérogénéité génétique. Cependant, les progrès de la biologie moléculaire et les nouvelles méthodes d’analyse de liaison génétique développées pour l’étude de traits complexes, ont permis de localiser quatre loci sur les chromosomes 7, 13, 16 et 19 dans les TSDL et un gène, FOXP2 dans un trouble sévère du langage caractérisé par une dyspraxie oro-faciale.
Mots clés: Génétique — Troubles spécifiques du développement du langage.
SUMMARY : Genetic factors in developmental speech and language disorders.
Familial aggregation studies and twins studies showed that developmental speech and language disorders have a genetic component. Elucidation of genetic causes is complicated by a lack of consensus on diagnosis, complex patterns of inheritance and genetic heterogeneity. Genomewide scan identified four loci on chromosomes 7, 13, 16 et 19. In addition, molecular genetic studies found a mutation in FOXP2, which encodes a putative transcription factor, involved in a severe speech and language disorder (verbal and orofacial dyspraxia).
Key words :Genetics — Developmental speech and language disorders.
RESUMEN:Factores genéticos de los trastornos funcionales del habla y lenguage.
Los TFHL son trastornos complejos que tienen una componente genética. Los estudios genéticos resultan complicados por el hecho de las incertidumbres relativas a los límites del fenotipo, de las incertidumbres sobre el modo de herencia y de la heterogeneidad genética. Sin embargo, los adelantos de la biología molecular y los nuevos métodos de análisis de los ligamentos genéticos desarollados para el estudio de características complejas, permitieron de localizar cuatro loci sobre los cromosomas 7, 13, 16 y 19 en los TFHL y un gene, FOXP2 en un trastorno grave del lenguage caracterizado por una dyspraxia oro-facial.
Palabras clave : Genética — Trastornos funcionales del habla y lenguage.
L
es troubles spécifiques du développement du lan-gage (TSDL) sont considérés actuellement comme des troubles neuro-développementaux d’étiologie complexe avec une composante génétique. L’hypothèse d’une origine génétique dans ces troubles repose sur les études de jumeaux et les études familiales. La recherche de ces facteurs génétiques bénéficie d’une part, des progrès de la biologie moléculaire et de nouvelles méthodes d’analyse de liaison génétique développées pour l’étude de traits complexes et d’autre part, d’une collaboration étroite entre neuropsychologues et généticiens.Les études de jumeaux permettent d’établir la part de la contribution génétique et de l’environnement pour diffé-rents traits ou maladies en comparant les taux de concor-dance c’est-à-dire le rapport entre le nombre de paires de jumeaux où les deux sont atteints et le nombre total de
paires, des jumeaux monozygotes qui partagent le même patrimoine génétique et des jumeaux dizygotes qui n’ont que la moitié de leur patrimoine génétique en commun.
Sous l’hypothèse que les deux types de jumeaux partagent un environnement identique, un taux de concordance plus élevé chez les jumeaux monozygotes par rapport aux jumeaux dizygotes sera attribué, en première approxima-tion, à des facteurs génétiques.
Dans les TSDL, le taux de concordance est plus élevé chez les jumeaux monozygotes par rapport aux dizygotes, indi-quant l’existence de facteurs génétiques dans ces troubles [3, 18]. Les études de jumeaux peuvent aussi apporter des indications sur le phénotype transmis. Ainsi, l’examen des paires de jumeaux discordantes montre que le cojumeau
« non atteint » présente fréquemment des difficultés du langage. En utilisant des critères moins stricts que ceux du
A.N.A.E.,
2004 ; 76-77 ; 34-37 A. PHILIPPEFACTEURS GÉNÉTIQUES DANS LES TROUBLES SPÉCIFIQUES DU DÉVELOPPEMENT DU LANGAGE
A. PHILIPPE
DSMIIIR pour définir les troubles du langage, Bis -hop[3]montre que la différence entre le taux de concor-dance entre les jumeaux monozygotes et les jumeaux dizy-gotes atteint un seuil de signification encore plus élevé, ce qui suggère que la transmission génétique ne se limite pas aux TSDLstricto sensu,mais qu’elle concerne des troubles du langage moins sévères et/ou moins spécifiques.
Le caractère héréditaire de ces troubles a été démontré par les études d’agrégation familiale qui montrent que le risque de TSDL est deux à quatre fois plus élevé chez les apparentés de sujets atteints par rapport aux apparentés de sujets contrôles[17].
Le mode de transmission n’est pas univoque dans ces trou-bles. Un mode transmission autosomique dominant a été rapporté dans plusieurs grandes familles [2, 6, 17], ainsi qu’un mode de transmission autosomique récessif[15]Les analyses de ségrégation étudiant le mode de transmission d’une génération à l’autre ne permettent pas de trancher entre un modèle avec un gène majeur et un modèle polygé-nique[9].
LE PROBLÈME DE LA DÉFINITION DU PHÉNOTYPE
POUR LES ÉTUDES GÉNÉTIQUES La recherche des gènes impliqués dans les troubles spécifi-ques du langage implique de pouvoir identifier sans ambi-guïté des sujets atteints d’une famille. Or, cette étape se heurte à la validité étiologique de la définition actuelle de ces troubles. En effet, ceux-ci sont définis sur un mode négatif, par l’usage de critères d’exclusion qui leur don-nent précisément leur caractère spécifique c’est-à-dire se produisant chez des enfants d’intelligence normale ne souf-frant d’aucune défaillance neurologique, sensorielle, psy-chiatrique ou socioculturelle avérée. Cette définition ne précise pas, en particulier, si ces troubles représentent des entités cliniques discrètes (approche catégorielle) ou s’ils correspondent à l’extrémité inférieure de la variabilité nor-male de ces fonctions cognitives (approche dimension-nelle). En effet, dans ce dernier cas, la distinction entre les sujets atteints et les non-atteints se fera à partir de seuils aux tests cognitifs, choisis de façon arbitraire (habituelle-ment –2 DS) et n’ayanta prioriqu’une faible validité étio-logique.
De plus, ces troubles spécifiques sont rarement isolés. Ils peuvent être associés à des difficultés touchant les domai-nes de la motricité, des aptitudes visuo-spatiales, de l’organisation séquentielle, de la mémoire, conduisant à une importante hétérogénéité clinique et à discuter s’ils ont un caractère unitaire ou s’ils correspondent à un ensemble de fonctions cognitives, chacune étant déterminée par un facteur étiologique (génétique) distinct.
Enfin, le caractère développemental de ces troubles fait que certaines caractéristiques cliniques peuvent évoluer chez un même sujet avec l’âge, pouvant rendre difficile l’évaluation diagnostique à l’âge adulte.
Ces considérations ont amené à utiliser différentes straté-gies visant à améliorer la validité étiologique des critères d’inclusion des sujets dans les recherches génétiques.
Ainsi, la plupart des études actuelles tendent à considérer les troubles du langage, non plus comme une variable
qua-litative mais comme une variable quantitative et utilisent des méthodes particulières d’analyse génétique dévelop-pées pour détecter des gènes possédant un effet quantitatif détectable sur un paramètre quantitatif, appelés QTL (quantitative trait locus).
De même, une approche consiste à distinguer les différen-tes variables phénotypiques constituant la nature de ces troubles et à les analyser chacune de façon indépendante dans les études génétiques. La validité de ces variables phénotypiques s’appuie sur les recherches en psychologie cognitive et sur une bonne concordance chez les jumeaux monozygotes.
STRATÉGIES UTILISÉES
POUR IDENTIFIER LES GÈNES DES TSDL On distingue deux approches pour identifier les gènes en cause : l’une correspondant aux méthodes traditionnelles par clonage positionnel, l’autre développée pour les trou-bles à hérédité complexe dont le mode de transmission est inconnu, correspondant aux méthodes non paramétriques.
Clonage positionnel
L’approche par clonage positionnel consiste tout d’abord à localiser le gène responsable dans une région chromoso-mique donnée soit à partir d’analyses de liaison génétique dans des familles avec un mode de transmission mendé-lien, soit à partir de sujets porteurs de remaniements chro-mosomiques, puis à rechercher des mutations dans les gènes candidats localisés dans la région précédemment identifiée.
Identification d’un gène, FOXP2, dans un TSDL En 1990, Hurst [6] rapporte une famille (famille KE) où sur 3 générations, la moitié des sujets (16/30) présentaient une dyspraxie verbale, compatible avec un mode de trans-mission autosomique dominant. Une étude de liaison dans cette famille a pu localiser une région candidate de 5,6 cM sur le chromosome 7 dans la région 7q31[5]. La taille de la région candidate a pu être réduite à 6,1 Mb par l’étude d’un sujet présentant le même trouble du langage que la famille KE et une translocation réciproque entre les chro-mosomes 5 et 7, impliquant la région 7q31 [7] La recherche directe de mutations dans les gènes localisés dans cette région a permis d’identifier une mutation dans l’exon 14 du gène FOXP2 qui ségrégeait parfaitement avec les sujets atteints dans cette famille[8]Ce gène code pour un facteur de transcription appartenant à la famille des gènes FOX, caractérisée par un domaine de liaison à l’ADN appelé forkhead-box, intervenant dans la régula-tion de l’expression de certains gènes durant l’embryo-genèse. Le phénotype clinique se traduit par un trouble sévère de l’articulation, des atteintes plus générales des fonctions linguistiques, une diminution des capacités intel-lectuelles (avec un QI verbal et un QI de performance infé-rieurs à celui des membres non atteints de la famille) et un déficit général des praxies bucco-faciales.
Les familles comme la famille KE sont rares et soulèvent la question de savoir si les mutations identifiées dans ce type de familles sont impliquées dans les TSDL de sujets
n’ayant pas d’antécédents familiaux similaires. L’impli-cation de FOXP2 semble faible dans les TDSL tous types confondus puisque aucune mutation n’a été retrouvée en étudiant la totalité des 19 exons du gène chez 43 sujets[12] et en séquençant l’exon 14 chez 366 sujets[11, 13] Cepen-dant, il semble nécessaire de poursuivre l’étude de ce gène chez des sujets présentant le même type de trouble du lan-gage que la famille KE afin d’évaluer son implication dans les troubles du langage.
Méthodes non paramétriques
La méthode des paires de germains atteints et les études d’association sont les plus utilisées parmi les méthodes non paramétriques.
Méthode des paires de germains
Le principe de la méthode des paires de germains c’est-à-dire des paires de frères et/ou sœurs, repose sur l’hypothèse suivante : si un marqueur génétique est lié au trouble, les paires de germains atteints auront un allèle identique à ce locus plus souvent que ne le voudrait le hasard. Pour tester l’existence de liaison, il faut comparer la distribution observée de paires de germains atteints ayant en commun 0, 1 ou 2 allèles identiques avec la distri-bution attendue en l’absence de liaison c’est-à-dire 1/4, 1/2, 1/4, par un test statistique. Cette méthode peut être utilisée pour localiser les gènes en étudiant un grand nombre de marqueurs (300-400) répartis sur l’ensemble du génome (étude systématique du génome) ou se centrer plus particu-lièrement sur un chromosome ou une région chromoso-mique.
Deux études systématiques du génome ont été réalisées dans les TSDL : l’une[16]identifiant 2 loci sur le chromo-some 16q et sur le chromochromo-some 19q, le locus en 16q est lié à un déficit de la mémoire phonologique alors que le locus en 19q semble être particulièrement lié aux capacités expressives ; l’autre[1]identifiant 2 loci situés sur le chro-mosome 13q et sur le chrochro-mosome 7q. Les divergences de résultats entre les deux études peuvent être dues à une hétérogénéité génétique (familles anglaises dans la pre-mière étude, familles canadiennes initialement recrutées dans le cadre d’une étude sur la schizophrénie dans la deuxième étude).
Du fait de la multiplicité des tests statistiques due au grand nombre de marqueurs étudiés dans ces études du génome, la possibilité qu’il s’agisse de résultats faux-positifs ne peut être exclue tant que le gène candidat n’a pas été identifié ou que ces résultats n’ont pas été répliqués sur d’autres échantillons indépendants.
Étude d’association
Le principe de cette méthode est de comparer la fréquence d’un marqueur génétique chez les sujets atteints et chez les témoins. Une différence significative de fréquence allélique suggère que le marqueur est soit directement impliqué, soit très proche de la mutation causale. Cette méthode peut être appliquée à des marqueurs dans des gènes candidats, c’est-à-dire des gènes dont on suppose que le produit d’expression est impliqué dans la physiopathologie des troubles du langage.
À ce jour, seul le gène FOXP2 a été étudié. Deux études n’ont pas retrouvé d’association entre les TSDL et des
marqueurs polymorphiques intragéniques de FOXP2 [12, 13]. Par contre, il existe une forte association avec un marqueur du gène CFTR et le marqueur D7S3052, adja-cents au gène FOXP2 suggérant que d’autres gènes impli-qués dans les troubles du langage se trouvent dans le voisi-nage de FOXP2.
SYNDROMES GÉNÉTIQUES AVEC UN TROUBLE DU LANGAGE
COMME SYMPTÔME MAJEUR
Certains syndromes génétiques peuvent présenter comme symptôme majeur un trouble du langage, même si celui-ci n’est pas isolé. C’est le cas, par exemple, d’un syndrome microdélétionnel (délétion 22q13 . 3), d’une maladie méta-bolique affectant la dégradation du GABA (déficit en suc-cinique semi-aldéhyde deshydrogénase) et de certaines mutations du gène Mecp2.
Microdélétion 22q13 . 3
Ces microdélétions chromosomiques sont détectées uni-quement par les techniques d’hybridationin situ(FISH) et ne sont pas visibles sur un caryotype. Elles ont été mises en évidence initialement de façon fortuite alors que l’on recherchait chez des enfants une délétion interstitielle (délétion 22q11) correspondant au syndrome de DiGeorge, et chez qui la sonde témoin située en 22q13 . 3 ne s’hybridait pas, indiquant une délétion de cette région.
Elles se traduisent par un trouble sévère du langage prédo-minant sur le versant expressif, associé à un léger décalage des acquisitions motrices et à des troubles de la coordina-tion psychomotrice, un déficit de l’attencoordina-tion et un retard cognitif léger ou modéré. Il n’y a pas de signes dysmorphi-ques dans les délétions de petite taille (100 kb) [10]. Déficit en succinique
semialdéhyde deshydrogénase
La succinique semi-aldéhyde deshydrogénase (SSADH MIM 271980) est une enzyme qui intervient dans la voie de dégradation du GABA. Un déficit de cette enzyme entraîne une augmentation du GABA et de l’acide 4-hydroxybutyrique dans le système nerveux central. Les symptômes cliniques sont variables. Le retard de dévelop-pement prédominant sur le langage est le symptôme le plus fréquent, pouvant être associé à une hypotonie, un retard mental, des convulsions, un trouble de l’attention et des troubles du sommeil [14]. Le diagnostic est suspecté par la présence d’acide 4-hydroxybutyrique dans la chro-matographie des acides organiques urinaires réalisée en chromatographie gazeuse couplée à la spectroscopie de masse, et est confirmé par le dosage de l’activité enzyma-tique de la SSADH. Le mode de transmission est autoso-mique récessif.
Mutations du gène Mecp2
Les mutations du gène Mecp2 sont retrouvées chez la majorité des filles ayant un syndrome de Rett. D’autres mutations dans ce gène sont responsables de retard mental
A. PHILIPPE
chez les garçons. Récemment, une mutation de ce gène a été rapportée chez un garçon de 12 ans présentant un trouble spécifique du langage de type réceptif montrant que le spectre clinique des mutations Mecp2 est très large et reste à préciser [4].
RÉFÉRENCES
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