La découverte des lymphocytes comme agents du rejet et l’œuvre de James Murphy

Il fut rapidement noté que le greffon, dans le cadre de l’allogreffe, est progressivement infiltré par les lymphocytes du receveur, qui en opèrent la destruction. Carrel avait noté le phénomène. Loeb le décrit encore plus nettement.

The direct destruction of the graft by the host is a very characteristic feature after homoiotransplantation. It is however, not so much the activity of the fibroblasts as of the lymphocytes which brings about this result. They begin to appear as early as five and seven days after transplantation. However, they become more prominent only about nine or ten days after transplantation, and from then on they rapidly increase in number in many cases. They approach the transplant mainly by way of the lymph vessels, and in consequence in the homoiotransplant the lymph vessels may become as prominent as if they had been injected. All these lymphocytes surround, invade and destroy the thyroid tissue directly after homoiotransplantation and they are, therefore, the chief agent of destruction. In the strange host the body fluids are not completely adapted to the transplanted gland structures. In consequence their metabolism is to a certain extent altered. This alteration, however, is not of sufficient intensity to cause a direct destruction of the transplanted glandular structures. This alteration in metabolism attracts the lymphocytes, diminishes the vascularization of the transplant and increases the invasion of the graft by fibroblasts202.

201 Charles Todd, “On the Recognition of the Individual by Haemolytic Methods”, op. cit., 129. 202 Leo Loeb, “Transplantation and individuality”; art. cit., p. 147-9.

85 On peut néanmoins douter qu’ici les lymphocytes se voient reconnaître un rôle fondamental déjà, et de nature pleinement immunologique. Medawar à l’issue de la seconde guerre mondiale interprétera encore en premier le rejet de greffe comme un phénomène dû aux anticorps de la réponse immunitaire humorale, les infiltrats dans le greffon n’étant pour lui qu’une forme d’ « anaphylaxie »203.

On fait traditionnellement remonter la reconnaissance la plus complète du rôle des lymphocytes dans le processus du rejet de l’allogreffe au travail de James B. Murphy, de 1911 à 1926 au Rockfeller Institute où il fut donc le collègue de Carrel²⁰⁴. L’œuvre de Murphy pose néanmoins deux questions : a-t-il perçu pleinement la fonction immunitaire des lymphocytes, ou les a-t-il seulement perçus comme un « facteur » nécessaire de « résistance » à la prolifération des tumeurs cancéreuses qu’il greffe ? Et s’il a véritablement découvert leur fonction immunologique, pourquoi a-t-il été si peu entendu, au point que la fonction immunitaire des lymphocytes n’a été pleinement établie que dans les années 1960 ? Comme le souligne Fleck, il convient pour faire une contribution réelle à la science d’être entendu, et pour cela de faire partie d’un collectif de pensée ; c’est peut-être ce qui manquera à Murphy, d’autant que les intérêts premiers de celui-ci ne sont pas la transplantation et qu’il considérera lui-même cette découverte comme anecdotique.

A vrai dire l’histoire de la science décrit aussi des actions héroïques autonomes, pour ainsi dire personnelle. […] L’inutilité d’un travail dénué de connexions est démontré de manière frappante par Léonard de Vinci, le grand annonciateur d’idées excellentes, qui, cependant, n’a laissé aucune contribution positive à la science.205

La pleine reconnaissance de la fonction immunologique des lymphocytes par Murphy est contestée par Löwy²⁰⁶, Miller²⁰⁷ et Simonsen²⁰⁸. Elle est soutenue au contraire par Silverstein²⁰⁹. L’argument de Löwy est que Murphy, en parlant de « résistance » par les lymphocytes, ne parlait pas un langage strictement immunologique²¹⁰. Pour Miller, seule une lecture rétrospective de l’œuvre de Murphy permet de lui attribuer une reconnaissance de la fonction immunologique des lymphocytes qu’il n’avait pas à l’époque, eu égard à ses résultats et surtout aux questions qui se posaient alors sur le lymphocyte²¹¹. Voir en Murphy un précurseur reviendrait pour Miller à commettre la faute la plus

203 Arthur M. Silverstein, “The lymphocyte in immunology: from James B. Murphy to James L. Gowans”, Nature

Immunology 2 (7), 2001, p. 569-571.

204 Thomas Schlich, The Origins of Organ Transplantation, op. cit., p. 221-2. 205 Ludwik Fleck, Genèse et développement d’un fait scientifique, op.cit., p. 83.

206 Ilana Löwy, “Biomedical research and the constraints of medical practice: James Bumgardner Murphy and the early discovery of the role of lymphocytes in immune reactions”, Bulletin of the History of Medicine 63, 1989, p. 356-391. 207 Jacques Miller, “How important was Murphy ?”, Nature Immunology 2 (11), 2001, p. 981 (l’article est une lettre en réponse au premier article de Silverstein cité).

208 Morten Simonsen, ‘Graft-versus-Host-Reactions: The History that never Was, and the Way Things Happened to Happen’, Immunological Reviews 8, 1985, pp. 5-23.

209 Silverstein, art. cit. et “Response [to Miller] ”, Nature Immunology 2 (11), 2001, p.981. 210 Silverstein, “The Lymphocyte in Immunology…”, art. cit.

86 grave, mais aussi la plus tentante, pour l’historien, celle de l’anachronisme, qui consiste à lire le passé comme exprimant déjà notre manière contemporaine de comprendre les choses. “Viewing the past armed with present knowledge may not be the ideal way to evaluate such work.”²¹² Faire de l’histoire des sciences suppose au contraire de restituer la manière dont les questions se posaient à l’époque, à quels problèmes les expérimentations cherchaient à répondre, qui ne sont plus tout à fait les nôtres.

The crucial question is: if we did not know what we know now, but only had Murphy’s work to go on, would we be any wiser about the function of small lymphocytes? To evaluate Murphy’s work critically, one should first explain what the problem was in understanding the lymphocyte at the time and then evaluate Murphy’s data213.

Il n’est pas certain en effet qu’on puisse traduire les découvertes les plus anciennes dans les concepts modernes, car il y a une redéfinition de l’objet même de la recherche au cours des découvertes (Canguilhem). On peut même douter que les textes anciens nous soient compréhensibles (Fleck), parlant d’un monde qui n’est plus le nôtre. Pourtant, faire de l’histoire consiste bien à s’efforcer de raconter une histoire relativement continue, même à travers ses ruptures, dans une intention à la fois continue et qui se révèle aussi de plus en plus à elle-même et par là se trouve modifiée, réorientée. Ce danger de l’anachronisme est solidaire du deuxième défaut majeur possible de l’historien, celui du raisonnement téléologique, qui comprend les réalités passées comme des prémisses d’une suite que nous seuls connaissons et qui était ignorée bien sûr des contemporains. On risque alors de présenter l’évolution historique comme le déploiement strictement nécessaire d’une réalité contenant en elle-même tous ses développements futurs, oblitérant les réaménagements réels qui ont eu lieu au cours du temps. C’est ce danger que souligne avec une grande netteté l’historienne Arlette Jouanna à propos de « l’énigme du surgissement de la monarchie absolue en France »²¹⁴ :

Une opinion reçue chez beaucoup d’historiens voudrait que les germes de l’évolution de la royauté française vers une forme absolue soient perceptibles dès le Moyen Âge et déjà clairement repérables sous François Ier ; les guerres de Religion ne seraient alors qu’une parenthèse malencontreuse qui n’aurait fait que retarder la réalisation inéluctable d’un système dont la perfection surviendrait sous Louis XIV.

Pour se prémunir contre cette tendance à lire l’histoire de façon téléologique, qui suppose inévitable ce que l’on sait être arrivé, il est nécessaire de se poser cette question : l’avènement de l’absolutisme était-il fatal en France ? Y avait-il la possibilité d’une autre issue, c’est-à-dire d’une monarchie limitée constitutionnellement ? Si oui, pourquoi cette autre issue s’est-elle fermée alors que dans des pays voisins, qui ont connu eux aussi des troubles

212 Id. 213 Id.

214 Arlette Jouanna, « Expliquer l’absolutisme français », Commentaire, n° 148, Hiver 2014-2015, p. 908 (l’article est une présentation de son ouvrage Le pouvoir absolu. Naissance de l’imaginaire politique de la royauté, Gallimard, 2013).

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de religion – comme les Provinces-Unies ou l’Angleterre -, c’est une république qui se fit jour ou une monarchie tempérée par le Parlement ?

Si l’on tente de répondre à ces interrogations, si l’on refuse la lecture déterministe qui consisterait à voir en quelque sorte l’absolutisme inscrit dans les gènes de la monarchie française, alors il faut interpréter les guerres de Religion comme une véritable rupture, la rupture d’un idéal politique prédominant au Moyen Âge et encore bien vivant dans la première moitié du XVIe siècle215.

Pour faire de l’histoire des sciences il faut de la même manière se garder de voir constamment chez les précurseurs des formulations approchées de ce que nous savons depuis, des promesses uniquement dans la bonne direction. Il faut comprendre ainsi que leurs découvertes étaient aussi en partie des impasses, ou riches d’autres potentialités que celles qui ont été exploitées depuis – et qui ne sont peut-être pas elles-mêmes les pistes les plus prometteuses. C’est ce que nous semble suggérer Miller en refusant de faire de Murphy un prophète qui aurait vu bien avant son temps ce qui sera établi définitivement seulement au début des années 1960. Simonsen, qui découvrira la réaction du greffon contre l’hôte (Graft-versus-Host-Disease) en parallèle des collaborateurs de Medawar, Brent et Billingham, à l’issue de la seconde guerre mondiale, souligne que Murphy fut le premier à décrire le phénomène en implantant des cellules immunocompétentes matures, extraites de l’adulte, chez des embryons et nouveaux-nés dont le système immunitaire immature est non seulement incapable de détruire le greffon, mais se trouve même attaqué par ces mêmes cellules immunocompétentes. Murphy décrit ce phénomène immunologique capital qu’on retrouve dans les greffes de cellules souches hématopoïétiques (ou greffe de moelle osseuse), mais ne parvient pas à en trouver la cause dans l’action des lymphocytes eux-mêmes, qu’il voit pourtant à l’œuvre dans le phénomène inverse de rejet du greffon par un receveur au système immunitaire mature216.

Silverstein de son côté défend l’œuvre de Murphy. Pour lui il est certain que Murphy, tout en l’exprimant dans un vocabulaire qui n’est pas encore fixé selon les normes de l’immunologie actuelle, a bien l’idée qu’il étudie avec les lymphocytes et leur action face au greffon, dans la GvHD ou contre la tuberculose, un phénomène de nature immunitaire.

[…] To imply that if Murphy had spoken “real immunology”, as Löwy does, or to suggest that if Murphy had realized the significance of the GVH reaction, as Simonsen does, the field might have changed and been farther along at the time is overstating the case. In the 1920s immunology was not prepared to integrate the findings of a Murphy […].

It is difficult not to believe that Murphy knew that he was studying the immunological factors that account for the resistance of the host to tumor (and other tissue) grafts. He would use the terms “resistance” and “immunity” almost interchangeably in many of his papers. Finally, in the grand summary of his work on the role of

215 Id.

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lymphocytes, he could say: “It has been suggested that the cellular reaction [of lymphocytes] is in the nature of an associated phenomenon and not the primary resisting force, but until some other efficient factor is shown to operate this opinion does not seem justified in view of the experimental facts presented above.”217

Il reste alors à comprendre pourquoi Murphy n’a pas été entendu par les immunologistes de l’époque dans sa découverte de la fonction immunitaire des lymphocytes. A tel point qu’Arnold Rich peut s’étonner de cette ignorance encore en 1951. “The lack of more adequate information regarding the function of the lymphocyte is one of the most lamentable gaps in medical knowledge.²¹⁸” L’hypothèse de l’existence d’une immunité cellulaire en plus de l’immunité humorale a été objet de controverse dès la naissance de l’immunologie. Les travaux de Loeb, qui comme Murphy souligne l’importance des lymphocytes dans le rejet d’allogreffe, ont longtemps été déconsidérés pour leur caractère trop métaphysique – c’est une des raisons pour lesquelles Medawar résistera à reconnaître leur intervention dans l’allogreffe219.

De plus Murphy fait ses découvertes dans le cadre d’études qui portent principalement sur le cancer avec la transplantation de tumeurs, et il fera toute sa carrière dans la recherche sur le cancer, ce qui n’invite pas à lire ses articles comme des recherches fondamentales en immunologie à l’époque. Pour Löwy, c’est l’incapacité de Murphy à « parler immunologie » qui l’a rendu inaudible, ainsi que le cloisonnement entre recherche clinique et science fondamentale à l’époque. Pour Silverstein, c’est à cause d’une séparation universitaire trop étanche entre disciplines que Murphy n’a pas réussi à atteindre l’oreille des immunologistes – comme ce sera le cas pendant un temps pour Medawar, zoologiste de formation - ; ces frontières disciplinaires n’étant pas encore franchies par l’établissement d’objets communs. “The tumor researchers were talking immunology, even if the immunologists were not listening. In view of this, […] I believe that [Murphy] was in fact “speaking real immunology”.” En plus de cela, l’immunologie de l’époque était extrêmement centrée sur le paradigme humoral, et était effectivement orientée vers l’étude biochimique des phénomènes immunitaires, plus que leur étude in vivo, plus centrée sur l’expérimentation et une collaboration avec la clinique. Il y avait ainsi peu d’intérêt réciproque entre les disciplines.

Immunological thinking was confined to the functions of humoral antibody. […] The increasingly chemically oriented immunologists of the day did not follow the tumor literature, did not read the Journal of Experimental

Medicine (as they would assiduously a generation later) and probably did not even speak with the oncology

researchers.[…] By World War I, immunology was shifting its interest to more chemical and less biological approaches, which would be characterized by the work of Karl Landsteiner, Michael Heidelberger, H. Gideon

217 Ibid., p. 571 puis 570.

218 Cité par Silverstein, “The lymphocyte in immunology”, art. cit., p. 569. 219 David Hamilton, A History of Organ Transplantation, op. cit., p. 160.

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Wells and J. R. Marrack. This generation of immunologists, even if they had read Murphy’s work, would have paid it little attention. […] If the period between World War I and the mid-1950s was the Age of Immunochemistry, that of the 1960s and beyond was the Age of Immunobiology, ushered in by the growing interest in autoimmune diseases, immunodeficiency diseases, transplantation and the phenomenon of tolerance220.

Que peut-on percevoir dans les textes de Murphy lui-même ?

Dans un article de 1914, Murphy, tout en prétendant ne pas entrer dans le débat, restitue en introduction l’opposition entre Ehrlich, qui comprend le rejet de xénogreffe comme dû à l’immunité « athreptique » (voir supra), et Bashford, qui y voit un phénomène immunologique obéissant aux règles classiques de la mémoire immunitaire et de la reconnaissance d’antigènes, communes en cela au rejet de greffe et à la résistance aux infections ou à la vaccination. Murphy montre que l’embryon de poulet accepte une greffe de tumeur de rat jusqu’à son éclosion, contemporaine de sa maturité immunitaire, qui provoque la destruction de la tumeur par l’intervention des lymphocytes. De même, la greffe de cellules immunocompétentes adultes chez l’embryon provoque la destruction rapide du greffon en le dotant d’une immunité acquise.

The tumor tissue of a rat, for instance, by transference from embryo to embryo could be kept growing in the chick for an indefinite period. The rat tissue underwent no marked change during its long sojourn in the chick embryo, as was shown by the fact that at any time during this period it could be replanted successfully into its native species but was promptly disintegrated when grafted into the adult chicken. It was later shown that a defensive mechanism developed rapidly in the embryo at about the time of hatching, quickly destroying any foreign tissue that might be present. The foreign species tissue growing in the embryo shows a total absence of a round cell reaction. The lymphoid cells around the graft first become evident at about the time that the defensive mechanism begins to show its effect²²¹.

Les lymphocytes jouent un rôle essentiel dans ces processus.

The occurrence of a lymphocytic reaction around tissue grafts in immune animals has been pointed out by numerous observers and arises whatever the type or source of the animal's immunity. […] The importance of these cells in the immunity reaction to tissue grafts would seem evident, yet they have received scant attention222.

220 Silverstein, art. cit., p. 570-1.

221 James B. Murphy, “Factors of Resistance to Heteroplastic Tissue-grafting”, art.cit., p. 515. 222 Ibid., p. 514.

90 D’où une conclusion nette, formulée en un vocabulaire nous semble-t-il clairement immunologique.

The adult spleen and bone marrow are capable of supplying a defensive mechanism to the chick embryo, which under ordinary conditions offers no resistance to the growth of foreign species tissue. Furthermore, the embryo bearing such grafts of spleen and bone marrow defends itself in the same way as the adult, if we may judge from the histological picture. The cells common to the graft of bone marrow and spleen, to the reaction around the foreign species graft in the adult, and to the embryo supplied with a defensive mechanism is the small lymphoid cell. It is therefore natural to suppose that this is an active agent in the defense223.

Ce qui est gênant est que Murphy ici fonde sa démonstration sur des expériences d’ « hétéroplasties », c’est-à-dire de xénogreffes, là où l’on reconnaît aujourd’hui que l’intervention des lymphocytes est la moins prononcée, pour une intervention majoritaire des processus immunitaires humoraux ; ce qui l’amène à conclure que l’intervention des lymphocytes dans l’ « homoplastie », c’est-à-dire l’allogreffe, reste une question ouverte… Mais le lien entre les deux procédures est fait dans un autre article de 1914.

Histologically there is a striking resemblance between the series of phenomena which take place about a failing tissue graft in a host of a foreign species, and an homologous cancer graft in an animal with a natural or induced immunity to transplanted cancer. A constant finding in both cases is a local lymphoid reaction which appears early in the process, and lasts till the destruction of the tissue or cancer graft is complete224.

Par là Murphy réunit en un phénomène immunitaire commun la situation qui a une dimension pathologique (l’organisme résistant à une tumeur) et un phénomène normal (l’organisme sain rejetant l’allogreffe) que Loeb avait tendance à comprendre comme une situation pathologique en postulant que les cellules greffées se mettent, une fois chez le receveur, à produire des « substances de contact » pathologiques pour le receveur, les « homoiotoxines ». Le parallèle entre ses expériences d’allogreffes de tumeurs cancéreuses et le phénomène du rejet dans le cadre de l’allogreffe d’un organe sain est encore souligné dans un article de 1918, avec une référence aux travaux de Loeb : “These specific points are further supported by the observations of Leo Loeb on the part played by the lymphocyte in respect to homoplastic grafts of normal tissue.”225 L’article de 1915 montre également que chez l’adulte, la destruction des organes lymphocytaires par les rayons X le rend aussi

223 Ibid., p. 520.

224 James B. Murphy and John J. Morton, “The Lymphocyte as a Factor in Natural and Induced Resistance to Transplanted Cancer”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1 (7), 1915, pp. 435-437, ici p. 435.

225 James B. Murphy and Herbert D. Taylor, “The Lymphocyte in Natural and Induced Resistance to Transplanted Cancer: III. The effect of X-Rays on Artificially Induced Immunity”, Journal of Experimental Medicine 28 (1), 1918, p. 1-9, ici p. 8.

91 tolérant qu’un embryon immunologiquement immature. Ainsi le lymphocyte est bien la cause suffisante et nécessaire du rejet d’allogreffe : l’embryon qui en est privé est tolérant et opère le rejet