La caractérisation du rejet

Medawar commence par faire du rejet des descriptions précises. Ces descriptions ont nous semble-t-il deux buts. Le premier, dans une perspective issue des habitudes de l’empirisme de la Royal Society, est de mettre le phénomène, l’expérience, le plus exactement possible sous les yeux. Le but est alors de faire une description détaillée, qui n’omette aucune dimension du phénomène, dans le style des comptes rendus d’expérience de la Royal Society. Cette exposition a pour but de rendre l’expérience indubitable, de l’attester, de l’explorer dans toutes ses dimensions. Mais aussi de permettre à d’autres de la refaire, peut-être de la faire varier, de la contrôler en tout cas, et éventuellement de l’améliorer. Il s’agit de constituer « une base adaptée pour de futures investigations, qui puisse être amplifiée ou corrigée le cas échéant ».375 Le rejet a bien à partir de Medawar toutes les dimensions d’un phénomène : à la différence de l’événement toujours singulier, contingent, imprévisible et qui ne peut être ramené à des causes suffisantes, le phénomène, régulier, se prête à la mesure ; il devient par là prévisible, ce qui permet à terme d’espérer le maîtriser, le produire à volonté et peut-être apprendre à l’empêcher de se réaliser ; sa régularité suggère qu’il est soumis à des lois dont la formulation devient l’objet d’une recherche et qu’il a des causes qui peuvent être explorées. Une deuxième dimension est celle du transfert d’expérience entre cliniciens : il s’agit par une description détaillée de permettre à

374 M. Simonsen J. Buemann, et al., “Biological incompatibility in kidney transplantation in dogs”, art.cit., p. 1.

375 “A suitable base-line for future investigations, to be amplified or corrected as the case may be.” T. Gibson, P. B. Medawar, “The fate of skin homografts in man”, art. cit., p. 305.

137 d’autres de mieux reconnaître le phénomène quand ils le rencontrent dans leur propre pratique. D’où des descriptions très minutieuses de la part de Medawar :

Animals are not immediately intolerant of skin grafted upon them from other members of their own species. Such "homografts", as they are called, behave at first just as if they had been transplanted from one part to another of the same individual. They heal on just as securely, they are as quickly and as richly infiltrated by new blood vessels, and they undergo just the same processes of reorganization and repair, perhaps even lasting long enough to grow new skin glands and hairs. Intolerance is provoked by the homografts themselves in the course of their residence: there is no ready-made immunity against them as there is against the red blood corpuscles of an individual of blood group A which have been transfused into an individual of group B.

The first outward sign that all is not well is a puffiness and inflammation of the grafted skin, leading to a weakening and then to ulceration of the skin surface, and finally to abject necrosis followed by a sloughing away. Just how soon this happens - perhaps after only ten days, or as long as two months - depends upon a number of variables, and in exceptional cases the homografts may last long enough to cause the surgeon to begin to hope that a natural law is about to be suspended in his favour. One of these variables is the quantity of foreign skin that is grafted: the more that is grafted, the shorter is [sic. its?] expectation of life. Another is the genetical relationship between donor and recipient, for the more closely the two are related the longer may the graft be expected to survive. (The limiting case, when donor and recipient are genetically identical, will be discussed later.) A third is the level of efficiency of the body's general defences, and it is a matter of some significance that homografts will last longer on a sickly animal than on a healthy one. However that may be, the homografts eventually succumb to the reaction they have provoked from their host, and the animal then becomes refractory over its whole body surface to any further grafts transplanted from the same donor.376

En plus des descriptions du rejet lui-même, ce texte contient donc les descriptions de son déclenchement retardé, et une mise en garde à l’égard du clinicien qui pourrait croire que les premières séquences du processus sont des signes que sa tentative pourrait exceptionnellement réussir.

On trouve une autre description du processus du rejet dans le premier article de Medawar sur la tolérance qu’il découvre avec surprise chez les veaux dizygotes, qui devraient rejeter les greffes de peau réciproques puisqu’ils ont un patrimoine génétique bien différent, comme le font frère et sœur normalement. Pour montrer l’absence de rejet entre ces individus, il lui faut d’abord décrire le phénomène qui serait attendu, dans une des premières sections de l’article intitulé « A note on the skin homograft reaction » :

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Their initial healing is as strong as with autografts; they are as quickly and as richly vascularised, and they show the same outburst of epithelial proliferation that follows the establishment of a blood supply; and, in general, they behave just like autografts until the reaction they elicit from their host begins to overtake them. […] The survival time of homografts exchanged between ordinary siblings or unrelated cattle has in our experience proved to be in the neighbourhood of ten days. […] The reaction that brings about such rapid breakdown is "acute," and it is associated with an inflammatory reaction of extreme violence. "Acute" breakdown may be watched and diagnosed with certainty by naked eye inspection377. The graft swells, because it is inflated with oedematous fluid and with frank haemorrhages, and changes colour from the delicate pink associated with ordinary vascularisation to various shades of dirty yellow, brown or black. Meanwhile it hardens, so that instead of being resilient it moves as a whole when palpated; its rim becomes free from the surrounding host tissue, to which it had earlier united; the surface epithelium weakens and becomes wet and pasty, instead of firm, shiny and dry, and may be stripped off to reveal the discoloured and pitted surface of the dermis below. In due course the graft simply becomes a dry and necrotic scab, which is undermined by the ingrowth of the host's own epithelium so that it eventually drops away. Histological examination of homografts in the period that precedes final breakdown reveals all the phenomena of acute inflammation. Lymphocytes are the dominant inflammatory cell; the presence of granulocytes in any abundance is a consequence of secondary infection.378

Dans une note de ce même passage, Medawar fournit des descriptions permettant de ne pas confondre les tissus cicatrisés suite à la perte du greffon avec ce même greffon qui se serait maintenu, pour ne pas croire là encore de manière illusoire à une réussite possible de l’opération d’allogreffe :

The growth of native epithelium over the collagenous remnant of a broken-down homograft forms a scar that may be quite easily mistaken for a surviving ear skin homograft, if regular inspections have not been carried out379. Three criteria distinguish such a scar from a genuine ear skin graft: it is always bald; its surface is smooth and shiny, instead of finely reticulate and matt; and it is rounded and raised up, whereas ear skin grafts are flat and, because of their thinness, recessed below the plane of the skin surface.380

De la multiplication des formes de greffe – des autogreffes de contrôle ; des allogreffes, des allogreffes de ‘second-set’ à partir d’un même donneur et à partir d’un autre donneur que la première

377 Ce qui s’oppose encore à Loeb auquel est reproché de recourir à la seule histologie, et sans observation des séquences du processus, seulement de son résultat final. “This interpretation [celle de Medawar] […] was quickly and almost universally accepted, though it was not yet the orthodox view which it later became. In retrospect it is not at all easy to say what the orthodox view was, but a different view had certainly been propounded by a prominent classical histopathologist who believed that the time-course and the underlying causes of pathological processes could be unraveled merely by histological study, that is microscopic investigations.” Peter Medawar, Memoir…, op. cit., p. 83.

378 E. Billingham, P. B. Medawar, “The use of skin grafting”, art.cit., p. 381-2.

379 Où l’on retrouve la nécessité de monitorer de manière régulière et soutenue l’évolution du greffon. 380 Ibid., p. 382.

139 fois, en des lieux variés de l’organisme de l’animal receveur et en croisant les 25 animaux disponibles -, Medawar tire les caractéristiques suivantes du rejet :

1/ Le rejet est inéluctable en cas d’allogreffe : aucun animal n’y échappe, même s’il met du temps parfois avant de se manifester. Medawar documente ce qu’il appelle le « temps médian de survie » des greffons, c’est-à-dire le temps au bout duquel 50% des greffons ont été rejetés par les animaux auxquels ils avaient été greffés, et l’établit à un peu plus de dix jours. Le rejet est ainsi établi comme un phénomène universel, incontournable, auquel aucune allogreffe ne saurait prétendre se soustraire. Il est un « fait empirique » - qui reçoit par là aussi sa dignité d’objet d’étude privilégié comme phénomène biologique fondamental,³⁸¹ et définit le cadre normal au sein duquel par contraste le phénomène exceptionnel de la tolérance pourra être constaté : « It is an empirical fact that skin grafts do non long survive transplantation between mammals of ordinary genetic diversity. »³⁸² Ce fait empirique a une portée très générale permettant à Medawar de parler de “the general rule that skin grafts exchanged between genetically dissimilar mammals are rapidly destroyed” 383 ou “the general rule that skin grafted on to genetically dissimilar animals would invariably be rejected.”³⁸⁴ Cette généralité du phénomène autorise Medawar à en parler comme d’une « loi de la nature » : “in exceptional cases the homografts may last long enough to cause the surgeon to begin to hope that a

natural law is about to be suspended in his favour.”385 Néanmoins Medawar verra par la suite dans le rejet, dont il a contribué à montrer le caractère inéluctable, un dogme qui devra lui-même être renversé et ne doit pas empêcher de percevoir le phénomène de la tolérance au nom d’une rigueur trop inflexible du phénomène. Dans ce contexte nouveau il parlera du rejet comme une « loi inductive », pour rappeler, dans la tradition poppérienne, qu’une loi inductive n’est qu’une généralisation qui n’a pas une validité absolue, puisqu’elle peut avoir laissé de côté des exceptions fondamentales à la règle. C’est ce qu’il dit dans un texte de 1958, sept ans après avoir découvert le phénomène de la tolérance qui échappe lui à la rigueur du rejet :

The failure of skin homografts in clinical practice has by sheer iteration come to acquire the standing of an inductive law, so that people are as unwilling nowadays to concede that homografts are ever successful as at one time they were to admit that they ever failed.386

381 Ce dont témoigne par exemple le texte “The homograft reaction”, qui en fait un phénomène biologique fondamental. 382 E. Billingham, P. B. Medawar, “The use of skin grafting”, art.cit., p. 379.

383 Ibid., p. 396.

384 Peter Medawar, Memoir…, op.cit., p. 112.

385 Peter Medawar, “A Biological Analysis of Individuality”, p. 633. C’est nous qui soulignons. 386 Peter Medawar, “The Homograft Reaction”, art.cit., p. 148.

140 Globalement, Medawar préfère donc parler du rejet comme une « loi générale », le désignant plus rarement comme une « loi de la nature », ce qui dénote d’emblée sa méfiance à l’égard des universalisations imprudentes, sur un modèle poppérien qui se méfie d’une science comprise comme seule collection de faits pour en tirer des lois inductives.

2/ Le rejet a encore comme caractéristique essentielle pour Medawar, comme on l’a vu, d’être un phénomène de nature immunitaire, ce que démontre particulièrement à ses yeux l’immunisation expliquant le rejet accéléré des greffes de ‘second-set’. Plus particulièrement, le rejet appartient à l’immunité acquise, et non innée, comme celle responsable des réactions sérologiques en cas de transfusion entre groupes sanguins incompatibles. L’immunité activement acquise (et non passivement, par transfert depuis un autre organisme de cellules ou tissus agents de l’immunité) suppose une réponse retardée, comme c’est le cas dans le rejet d’allogreffe, le temps que l’organisme reconnaisse l’antigène et « monte » la réaction adaptée à celui-ci – formation de la réaction au cours du temps qui sera dès lors à expliquer.

Immunity […] is said to be ‘innate’ when, as with blood antigens of the A, B, O group, the corresponding antibodies are ready-made; ‘actively acquired’ when the antibodies are manufactured de novo in direct response to an antigenic stimulus; and ‘passively acquired’ when antibodies are transferred in suitable form from one animal to another.387

Medawar insiste beaucoup sur cette catégorisation de la réaction d’allogreffe dans l’ensemble de l’« immunité activement acquise ». Voici comment il synthétise cette caractéristique dans une conférence de 1952 :

Animals are not immediately intolerant of skin grafted upon them from other members of their own species. […] Intolerance is provoked by the homografts themselves in the course of their residence: there is no ready-made immunity against them as there is against the red blood corpuscles of an individual of blood group A which have been transfused into an individual of group B. […] The grafts have elicited and succumbed to an "actively acquired immunity reaction." […] Ready-made immunity is absent or ineffective; resistance develops in the course of exposure, and […] is followed by a refractory or "immune" state.388

387 Peter Medawar, “The behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits”, art.cit., p. 190. 388 Peter Medawar, “A Biological Analysis of Individuality”, art.cit., p. 633.

141 Cette catégorisation était présente dès les premiers écrits de Medawar sur le sujet : l’article de 1943 refuse

the assumption that resistance to homografting is natural and not acquired; i.e. that the iso-antibodies are ready-made, as they are in the form of agglutinins in human blood, and do not have to be manufactured. If this is so, it is difficult to see why 2nd-set homografts should behave much differently from their predecessors.389

L’article de 1944 ajoute deux autres arguments contre une immunité innée à l’égard des greffes :

The fact that a serologically latent period exists shows that innate immunity cannot play a decisive part in the mechanism of breakdown. If, moreover, ready-made antibodies were present in the tissue or body fluids, […] lower-dosage grafts [would not] survive longer than the higher.390

D’où la conclusion, qui sont d’ailleurs les tout derniers mots de l’article de 1943 : “the destruction of foreign epidermis was brought by a mechanism of active immunization.”391

3/ Le rejet est un mécanisme systémique, global, central ; et non local comme le croyait par exemple Loeb – ce qui est un argument encore en faveur de sa nature immunitaire. En effet, une fois un organisme immunisé par une greffe à l’égard d’un autre organisme, une greffe de ‘second-set’ du même donneur sera rejetée efficacement où qu’on fasse cette seconde greffe, ce qui démontre une capacité acquise par la totalité de l’organisme, et non une pure réaction locale. Voici un des arguments que donne l’article de 1944 :

If the immune state were confined to the graft and its immediate neighbourhood, the homograft reaction […] should not vary, as [it] ha[s] been shown to do, with graft dosage. The dosage phenomenon also point to a systemic reaction.392

389 T. Gibson, P. B. Medawar, “The fate of skin homografts in man”, art. cit., p. 308. L’idée d’immunité activement acquise vient d’Ehrlich déjà : Nicholas Tilney, Transplant, op.cit., p. 93.

390 Peter Medawar, “The behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits”, art.cit., p. 194. Les greffes où le greffon est en plus petite quantité (‘lower-dose’ grafts) provoquent la même réaction que celles où il est en grande quantité mais la période de latence y est plus longue.

391 Ibid., p. 309. Voir aussi R. E. Billingham, P. B. Medawar, “The use of skin grafting”, art.cit., p. 381 ; Peter Medawar, “The behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits”, art.cit., p. 194 et 196.

142 De même, on peut alors greffer n’importe quelle partie de l’organisme préalablement greffé et la réaction sera la même, ce qui démontre que toutes les parties du corps sont également antigéniques et feront l’objet de rejet.

How far is it proper to argue from skin homografts to homografts of other tissues? […] the very thorough work of Dempster on homografts of kidneys in dogs reveals no difference of principle between the two. Doubts have often been expressed about the degree of vulnerability of endocrine tissue to the homograft reaction, but the experiments upon which these doubts are founded have often, from the standpoint of immunology, been ill designed.393

4/ Le rejet est enfin un phénomène d’une très grande spécificité. L’organisme réagit avec une très grande sensibilité à tout antigène étranger, et réagit d’une manière différente à chaque antigène étranger. Un organisme immunisé à l’égard d’un donneur ne le sera pas à l’égard d’un autre. La réaction est donc extrêmement spécifique de la rencontre entre un organisme donné et un autre :

Skin grafts of a genetically uniform population behave identically, even in the finest histological detail, when grafted simultaneously to a single recipient, and […] grafts transplanted from a variety of donors to a single recipient differ very widely in their survival times and in the violence of the reactions they provoke.394

The immune state eventually generated in response to the transplantation of skin homografts is very sharply specific to foreign tissue as such.395

A travers le rejet, Medawar a le sentiment de découvrir un pouvoir du corps jusqu’ici insoupçonné, et pourtant extrêmement performant : celui de discriminer de manière très précise le soi et le non soi. Ce pouvoir très puissant est bien sûr un obstacle redoutable à la réalisation d’allogreffes qui seraient si utiles ; mais il est aussi l’objet d’une admiration de la part de Medawar, qui dévoile par là tout un domaine encore inconnu. Cela fondera pour longtemps – en parallèle avec le travail de Burnet – l’idée, désormais remise en cause, que l’immunité est fondamentalement « discrimination du soi et du non soi ». Medawar s’étonne de ce pouvoir si fin :

393 Peter Medawar, “The Homograft Reaction”, art.cit.,p. 150.

394 R. E. Billingham, P. B. Medawar, “The use of skin grafting”, art.cit., p. 394. Voir Peter Medawar, “The behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits”, art.cit., p. 193.

395 Peter Medawar, “The behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits”, art.cit., p. 193. C’est nous qui soulignons.

143

The fact that the body rejects tissue that is genetically foreign to it is not really surprising. […] What is surprising, perhaps, is the extreme subtlety with which the body discriminates between what is foreign to it and what is not.396

Il parle plus loin de « such marvellous powers of discrimination³⁹⁷ », et déclare plus tard : “The resolving power of the homograft reaction-its power to discriminate between animals of different genetical composition - is unsurpassedly high.”398

Au contraire, tout individu est tolérant à soi ou à un être de constitution génétique identique –