Les contributions de l’HFD et de l'hormésis dans le débat sur les effets à faible dose et à faible débit de dose

Les phénomènes d’HFD et d'hormésis sont respectivement observés dans les cellules radiosensibles et radiorésistantes. Quelles sont les contributions relatives de ces deux phénomènes dans les modèles linéaires sans seuil (LNT) / non linéaires à seuil (NLT) ? Les phénomènes d'hormésis et d’HFD sont respectivement révélés par des courbes en forme de J et de L, dépendantes de la dose. À un débit de dose élevé (comme pour les bombardements d’Hiroshima et Nagasaki), l'hormésis et l’HFD se produisent à des gammes de dose distinctes ([20-75 mGy] pour l’hormésis (dhorm) et [100-800 mGy] pour l’HFD (dHFD) (figure 39).

Figure 39 : Illustration schématique des phénomènes d’HFD et d'hormésis en fonction de la dose. Lorsque l'effet biologique est tracé en fonction de la dose, les phénomènes HFD et d'hormésis sont respectivement révélés par une courbe en forme de J et une courbe en forme de L. Ces deux phénomènes de faible dose atteignent leur ampleur maximale à des doses différentes, dHORMmax et dHFDmax.

Il existe un certain nombre d'exemples de données montrant que ces deux phénomènes montrent un pic autour de 200 mGy et un pic inversé autour de 25 mGy. C'est notamment le cas du risque relatif de l'incidence des tumeurs solides chez les survivants d’Hiroshima376,470,471 (figure 40 A-D). Dans les données épidémiologiques obtenues auprès d'individus exposés à des doses plus faibles (comme pour les travailleurs du nucléaire), la pente générale du risque relatif diminue, ce qui correspond à un taux d'induction de CDB plus faible et à un temps plus long alloué à la réparation des dommages de l'ADN472 (figure 40E). Toutefois, dans ces cas, on constate que le pic reflétant l’HFD est décalé vers des valeurs plus faibles (environ 150 mGy dans

et du modèle cellulaire390. Par conséquent, plus le débit de dose est faible, plus la dose dHFD est faible. À partir de ces hypothèses, nous pouvons donc proposer un modèle général dans lequel le risque diminue avec le débit de dose en même temps que la dose à laquelle l'effet HFD est maximal (figure 40F). Il est intéressant de noter que notre précédent article sur l’HFD prévoit que le dHFD est inclus dans gamme [20-75 mGy] pour les débits de dose inférieurs à 0,1 Gy/min390. En d'autres termes, l’HFD et l'hormésis peuvent se compenser mutuellement pour des débits de dose inférieurs à 0,1 Gy/min et un seuil horizontal devrait apparaître, ce qui peut rendre plus difficile une discrimination significative des deux phénomènes (figure 41F). Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour consolider ce modèle, c'est la première fois à notre connaissance que le débit de dose est inclus dans un modèle de risque dont l'interprétation mécaniste est proposée. Il est à noter que les données disponibles ne permettent pas encore de prédire l'hormésis avec des expositions répétées/chroniques.

Figure 40 : Exemples représentatifs de courbes dose-effet montrant à la fois les phénomènes d'hormèse et de HFD. A. Réponse à la dose de cancer solide chez les survivants de la bombe d'Hiroshima reproduite à partir de la figure 3 de ⁴⁷⁰ avec autorisation. La ligne continue épaisse est la moyenne linéaire ajustée de l’excès de risque relatif (ERR) à l'âge de 70 ans après exposition à l'âge de 30 ans sur des données dans la gamme de dose de 0 à 2 Gy. Les points sont des estimations non paramétriques de l'ERR dans les catégories de dose. La ligne en pointillés épais est un lissage non paramétrique des estimations spécifiques à la catégorie et les lignes en pointillés fins sont une erreur type au-dessus et au-dessous de ce lissage470. B. Courbe de réponse à la dose de cancer du sein chez les femmes ayant survécu à la bombe d'Hiroshima et reproduite à partir de la figure 14 de ⁴⁷⁰ avec autorisation. Mêmes caractéristiques que le panel A⁴⁷⁰. C. Courbe de réponse à la dose des cancers solides chez les survivants de la bombe d'Hiroshima reproduite à partir de la figure 4 de ³⁷⁶ avec autorisation. ERR pour tous les cancers solides en relation avec l'exposition aux radiations. Les cercles noirs représentent le TRE et l'IC à 95 % pour les catégories de dose, ainsi que la tendance estimée sur la base de modèles linéaires (L) avec un IC à 95 % (lignes pointillées) et du modèles linéaires-quadratiques (LQ) utilisant la gamme complète des doses, et le modèle LQ pour les données limitées à la dose < 2 Gy. D. Courbe de réponse à la dose des cancers solides des survivants de la bombe d'Hiroshima et reproduite à partir de la figure 1 de ⁴⁷³ avec autorisation. Les cancers spécifiques à l'âge ont été évalués sur la période de suivi 1958-1994 par rapport à ceux d'une personne non exposée, moyenné sur la période de suivi, le sexe, et l'âge à l'exposition. Les courbes en pointillés représentent l'erreur-type ± pour la courbe lissée. La ligne droite est l'estimation linéaire du risque, calculée à partir de la fourchette 0-2 Sv. En raison de la distinction apparente entre les taux de cancer distal et proximal à dose zéro, la ligne de base unitaire correspond aux survivants à dose zéro situés à 3 km des bombes. La ligne pointillée horizontale représente la ligne de base alternative si les survivants distaux n'ont pas été omis. L'encadré montre les mêmes informations pour la gamme de doses plus complète⁴⁷³. E. Courbe de réponse à la dose des leucémies de l'étude du registre national britannique des travailleurs du nucléaire, reproduite à partir de la figure 1 de ⁴⁷² avec autorisation. Estimations du TRE de la leucémie non lymphatique et de la catégorie de dose cumulative externe décalée de deux ans de l'IC à 90 % avec estimation linéaire du TRE/Sv et lignes de référence associées de l'IC à 90 %472. F. Illustration schématique de la double occurrence de l'hormésis et de l’HFD et de son évolution théorique jusqu'à la diminution du débit de dose (flèches grises). La ligne en pointillé montre les données théoriques pour un débit de dose inférieur à celui indiqué par la ligne pleine. La ligne pointillée correspond aux données théoriques de débit de dose inférieur à 0,1 Gy/min avec lesquelles l'hormésis et le HFD se compensent dans un seuil horizontal. Dans tous les panneaux, les flèches rouges et vertes indiquent respectivement l'effet maximal de l’HFD et de l'hormésis

Nous avons ensuite examiné les conditions d'apparition des phénomènes d'hormésis et d’HFD dans le cadre des modèles LNT/NLT. Il est intéressant de noter qu'en simulant des sous-populations radiosensibles et radiorésistantes, le modèle LNT semble numériquement incompatible avec les phénomènes d'hormésis et de HFD, tandis que les modèles NLT semblent plus permissifs (figure 41). Par conséquent, s'il existe des sous-populations significatives d'individus radiorésistants hormésis-positifs et d'individus radiosensibles HFD-positifs, le NLT peut les prendre en compte dans la mesure où l'erreur statistique est acceptable. Là encore, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour documenter cette hypothèse.

Figure 41 : Simulation d'un effet biologique de l'irradiation sur une population composée d'individus radiorésistants et radiosensibles. Nous avons considéré un modèle LNT pour la sous-population radiorésistante (fixé à 80 % de la population totale) et un modèle NLT pour la sous-population radiosensible (fixé à 20 % de la population totale). De plus, nous avons considéré que plus de 20 % des individus radiorésistants présentent une hormèse (panel A) et 20 % des individus radiosensibles présentent une HFD (panel B). Le panneau C montre la somme pondérée des courbes des panneaux A et B. Le panneau D montre l'illustration schématique que la double occurrence de l'hormésis et de la HFD ne peut être correctement ajustée par le LNT.

5.1.5 Conclusions

L'hormésis, l’HFD et la RA sont des phénomènes radiobiologiques validés expérimentalement avec de nombreux protocoles, observés avec divers modèles cellulaires, paramètres moléculaires, cellulaires et cliniques et qui décrivent des courbes dose-effets différentes. À ce jour, aucune explication mécanistique décrivant ces trois phénomènes spécifiques aux faibles doses n'avait encore été proposé. De plus, pour la première fois à notre connaissance, ils peuvent être considérés ensemble dans un même modèle (figure 42)