La barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique, qui sépare la circulation sanguine du tissu cérébral, est une véritable bar- rière physique à laquelle s’additionnent des transports et métabolismes sélectifs, des molécules et ions cir- culants. Cette sélection fine permet d’assurer l’homéostasie du système nerveux central, ainsi que sa protec- tion contre d’éventuels composés toxiques ou pathogènes. En effet, les barrières cérébrales sont très effi- caces, puisque près de 98% des molécules candidates en neurologie ne parviendraient pas à atteindre le parenchyme cérébral (Pardridge, 2007).Elles sont également un lieu d’élimination des déchets métaboliques cérébraux et autres substances exogènes, par transport dans le sens inverse.

1. Circulation sanguine cérébrale

L’apport sanguin au cerveau est assuré par les deux artères carotides internes et les deux artères vertébrales qui fusionnent en une seule artère, le tronc basilaire. Ces artères s’anastomosent à la base du cerveau pour former le polygone de Willis. De ce dernier sont issues les artères cérébrales avec des branches profondes (perforantes) à destinée centrale et des branches corticales à destinée superficielle. L’artère cérébrale moyenne (l’artère sylvienne) irrigue ensuite une grande partie du cortex cérébral, en se divisant en un réseau d’artères piales et d’artérioles pénétrantes (Figure 44). Celles-ci s’amincissent en nombreux capillaires, qui donnent enfin des veinules et veines, assurant le retour veineux.

Figure 44 : Anatomie schématique de l’arborisation cérébrovasculaire. ICA : artère carotide moyenne ; MCA : artère cérébrale moyenne (artère sylvienne). Les pourcentages indiquent la résistance vasculaire au niveau des différentes sections, permettant la régulation du débit sanguin (Iadecola, 2017).

2. De l’artère à la veinule : structure des parois vasculaires

La structure anatomique des vaisseaux change selon leur nature. Ainsi, les artérioles sont-elles être tapissées de nombreuses cellules musculaires lisses, leur conférant une bonne élasticité. Au niveau de leur transition en capillaires, ces cellules musculaires sont remplacées par des cellules de soutien appelées péricytes, encore capables de moduler le flux cérébral, mais en moindre proportion. Ces péricytes recouvrent environ 30% de la surface vasculaire (Iadecola, 2017).

La communication parenchyme cérébral – sang se fait toujours via des prolongements cytoplasmiques de cellules gliales : les pieds astrocytaires. Ceux-ci viennent ainsi tapisser les vaisseaux sur la quasi-totalité de leur surface.

Les astrocytes reposent sur une matrice extracellulaire qu’ils synthétisent : la membrane basale parenchy- mateuse. Les cellules endothéliales, quant à elles, synthétisent leur propre membrane basale endothéliale, à laquelle les péricytes contribuent également. Ces deux matrices sont de composition et localisation bien distinctes au niveau des artères et artérioles. Elles se situent en effet de part et d’autre d’un espace périvas- culaire béant, l’espace de Virchow-Robin (qui est controversé, comme nous le verrons plus loin), par lequel le LCR peut circuler jusqu’au parenchyme situé plus en profondeur. Au niveau des capillaires, ces deux mem- branes vont fusionner en une seule, faisant donc disparaître l’espace de Virchow-Robin et venant enrober les péricytes (Zhang, 1990 ; Iadecola, 2017). Elles se distinguent à nouveau autour des veinules, laissant place de nouveau à un espace périvasculaire béant. La Figure 45 représente ces modifications structurales vascu- laires.

Figure 45 : Représentation des modifications structurales des vaisseaux cérébraux et de leurs cellules de soutien, selon qu’il s’agit d’artères, d’artérioles, de capillaires ou de veinules. Les coupes transversales des vaisseaux indiquent la composition des lames basales parenchymateuse (bleu clair) et endothéliale (bleu foncé). A : astrocyte ; P : péricyte ; E : cellule endothéliale ; PVS : espace périvasculaire (espace de Virchow-Robin) (Thomsen, 2017). L’espace périvasculaire est également présent au niveau des artérioles (non représenté ici).

L’approvisionnement cérébral en nutriments est réalisé au niveau des capillaires, qui couvrent un réseau étoffé, de près de 600 km de long chez l’Homme, offrant ainsi une surface d’échange de 15 à 25 m². Ainsi, on estime que chaque neurone ne se trouve jamais à plus de 20 µm d’un capillaire (Wong, 2013).

L’ensemble cellule endothéliale – membrane basale – péricyte – pied astrocytaire constitue l’unité neuro- vasculaire, ainsi que la barrière hématoencéphalique.

3. L’unité neurovasculaire

Le concept d’unité neurovasculaire est récent et il précise la notion de barrière hémato-encéphalique. Il in- tègre non seulement les cellules endothéliales et les astrocytes périvasculaires, mais aussi les péricytes. Cet ensemble est en contact avec des projections neuronales, ce qui permet aux neuromédiateurs de réguler le débit sanguin régional et probablement aussi de moduler les échanges sang-cerveau.

d’abord, les cellules endothéliales cérébrales sont reliées entre elles par des jonctions serrées et adhérentes, ne laissant rien passer de façon paracellulaire (Bazzoni et Dejana, 2004; Wong, 2013). Les composants san- guins sont donc nécessairement soumis aux mécanismes de transport à travers l’endothélium. Ils rencontrent une lame basale accolée à l’endothélium, matrice extracellulaire composée de laminines, de collagène IV, et de protéoglycanes, principalement l’héparane sulfate (Thomsen, 2017). Cette membrane basale permettrait le passage par diffusion d’ions, de neurotransmetteurs et d’ATP (Muoio, 2014), mais constituerait tout de même une barrière sélective, puisque son altération entraîne un dysfonctionnement de la barrière héma- toencéphalique, accompagnée de l’infiltration de leucocytes, un phénomène d’ailleurs observé dans plu- sieurs pathologies neurologiques (Daneman, 2015).

Puis interviennent les péricytes. Ces cellules de soutien participent également à la synthèse et au maintien de la membrane basale, régulent l’angiogenèse, le débit sanguin et l’infiltration de cellules immunitaires. Elles constitueraient aussi une réserve de cellules souches multipotentes du système nerveux central (Armu- lik, 2010 ; Sweeney, 2016).

Les différents solutés sanguins, s’ils ont pu arriver jusque-là, accèdent ensuite aux astrocytes, par les pieds astrocytaires. Ces prolongements cytoplasmiques qui viennent tapisser les vaisseaux, constituent la dernière étape du processus. Les astrocytes maintiennent ainsi l’intégrité de la BHE, régulent l’homéostasie ionique et l’apport en glucose et en eau, via les canaux aquaporines 4 (AQP4), largement exprimés aux extrémités des pieds cytoplasmiques (Muoio, 2014 ; Keaney, 2015). Ils sont également impliqués dans la régulation de la contractilité des vaisseaux, et dans la clairance des neurotransmetteurs (Wong, 2013). C’est souvent par communication étroite entre astrocytes et neurones, que ceux-ci subviennent à leur besoins en nutriments et énergie. La Figure 46 représente ces différents éléments de l’unité neurovasculaire. Les astrocytes produi- sent la protéine acide fibrillaire gliale (de l'anglais « glial fibrillary acidic protein » ou GFAP), un important biomarqueur de ces cellules (Yang et Wang, 2015) dont nous parlerons ultérieurement.

Figure 46 : Organisation de l’unité neurovasculaire, constituant la barrière hématoencéphalique, en coupes transversale (a) et longitudinale (b) (site internet 11).

Enfin, soulignons qu’au niveau de l’unité neurovasculaire et plus précisément de l’interface entre les pieds astrocytaires et les artérioles, l’augmentation transitoire de la concentration du calcium conduit à l’activation de canaux potassiques Ca2+_{-dépendants, conduisant à une dilatation des artérioles. Ce phénomène semble-}

rait d’ailleurs à la fois nécessaire et suffisant pour expliquer les changements dans le signal BOLD (« blood oxygenation level dependent ») en IRM fonctionnelle (Wang, 2009).

4. Types de transport à travers la BHE

Le mode de transport à travers les cellules endothéliales de la BHE dépend de la nature des substances con- cernées (Figure 47). La diffusion paravasculaire des petites molécules solubles est très restreinte, du fait de la présence des jonctions serrées. Les molécules liposolubles de petite taille (< 180 Da) peuvent diffuser pas- sivement à travers la bicouche phospholipidique de l’endothélium, selon un gradient de concentration (Kea- ney, 2015). Des protéines de transport situés à la fois sur les côtés abluminal et luminal assurent des trans- ports spécifiques et régulés de molécules hydrosolubles (telles que le glucose, les acides aminés et les pu- rines). Des phénomènes de transcytose, induits ou non par des transporteurs, permettent le passage de cer- taines protéines et d’hormones circulantes.

Figure 47 : Représentation des différents modes de transport à travers les cellules endothéliales capillaires. AZT : azathioprine (site internet 11).

5. Efflux actif par les transporteurs ABC

Une catégorie de transporteurs, appelés « famille ABC » (pour ATP-Binding Cassette), assurent des transports actifs et contrôlés de certaines substances vers le sang, leur interdisant l’accès au parenchyme cérébral. En plus des transporteurs d’ions (OATP, pour Organic Anion Transporting Polypeptide), cette famille comprend la glycoprotéine P, qui transporte des molécules jusqu’à 4 kDa (Miller, 2008). Elle est notamment responsable de l’expulsion de chimiothérapies, d’opioïdes, d’antibiotiques, d’immunosuppresseurs, d’antagonistes des canaux calciques (Ford et Hait, 1993). On trouve aussi, parmi les transporteurs ABC, les MRP (pour Multidrug Resistance-associated Proteins), et les BCRP, (pour Breast Cancer Resistance-associated Proteins) (Deeken,

Les capillaires sanguins expriment particulièrement ces transporteurs, qui y sont nombreux à la surface des cellules endothéliales, du côté luminal. On en trouve aussi aux extrémités des pieds astrocytaires (Schlachetzki et Pardridge, 2003).