Les agents de contraste d’imagerie par résonance magnétique 29 

Les produits de contraste sont des agents chimiques utilisés pour rehausser le signal des milieux biologiques dans lesquels ils sont injectés (tissus, sang…). Ils influent sur les temps T1 et T2, ce qui modifie

superparamagnétiques. Les premiers permettent un rehaussement de signal en pondération T1, les seconds

permettent un rehaussement de signal en pondération T2.

En IRM clinique, les agents de contraste paramagnétiques sont les plus utilisés. Ce sont soit des ions gadolinium (Gd3+_{), soit des ions manganèse (Mn}2+_{). Les agents de contraste paramagnétiques modifient la} relaxation des protons du milieu dans lequel ils sont injectés, ce qui va changer le signal reçu.

1.2.2.1. Interaction entre les protons d'hydrogène et les éléments paramagnétiques

Le gadolinium modifie la vitesse de relaxation des protons par deux mécanismes : le mécanisme de sphère interne et le mécanisme de sphère externe.

Le mécanisme de sphère interne concerne les molécules d'eau qui se lient au gadolinium grâce à son électron non apparié libre (le gadolinium possède sept électrons non-appariés, mais six sont pris par la chélation). La réduction des temps T1 et T2 est liée à la concentration en gadolinium ( ) :[128]

1 1 1 1 milieu biologique 1 1 Gd Équation 5    1 2 1 2 milieu biologique 1 2 Gd Équation 6 

Le mécanisme de sphère externe modifie les propriétés relaxométriques des molécules d'eau distantes du gadolinium. Il est lié au champ magnétique local produit par le gadolinium. Ce champ va contribuer à la réduction du temps T2. Les agents de contraste paramagnétiques modifient les propriétés de relaxométrie,

principalement par le mécanisme de sphère interne, tandis que les agents de contraste superparamagnétiques, eux, le font principalement par le mécanisme de sphère externe. Ces derniers n'étant pas utilisés pour ces travaux, ce mécanisme ne sera pas explicité d'avantage.

1.2.2.2. Notions de relaxivité et mesure des temps de relaxation

On appelle

1Gd et ₂Gd (Équation 5 et Équation 6) la relaxivité du gadolinium (respectivement notée r1 et r2). Le rapport r2/r1 est une valeur caractéristique des agents de contraste. Plus cette valeur est proche de 1, plus l'agent de contraste aura un effet de rehaussement de signal en pondération T1. Pour un agent

paramagnétique, c'est donc la valeur de r1 qui est la plus importante et qui doit être la plus élevée possible (sachant que r2 est toujours supérieur à r1). Expérimentalement, la relaxivité est calculée en mesurant les valeurs de T1 et de T2 en fonction de la concentration en gadolinium d'une suspension aqueuse. Les droites

1/T1 et 1/T2 sont ensuite tracées en fonction de la concentration en gadolinium et les pentes de ces deux droites

correspondent respectivement aux valeurs de r1 et r2.

1.2.2.3. Le gadolinium comme agent de contraste

Le gadolinium (Gd) est un élément chimique de la famille des terres rares. Lorsqu'il n'est ni complexé, ni oxydé, il se trouve sous la forme d'ions Gd3+_{. C'est un élément paramagnétique, c’est-à-dire qu'il ne possède} pas d'aimantation spontanée mais qu'il acquiert une aimantation sous l'effet d'un champ magnétique externe. En effet, sa couche électronique extérieure n'est pas complète ([Xe] 6s² 4f7 _5d1_{) et il possède donc des électrons} non appariés. Ses sept électrons non appariés en font l'élément le plus paramagnétique (Tableau 6) et donc un agent de contraste très utilisé. En interagissant avec les protons et en faisant fluctuer localement le champ magnétique, l’agent de contraste paramagnétique va accélérer la relaxivité des spins.

Tableau 6. Moment magnétique de quelques éléments paramagnétiques, exprimé en magnéton de Bohr.[129]  Élément Ni2+ _Mn2+ _Co2+ _Co3+ _Gd3+

µ [µB] 5.59 5.92 6.63 6.71 7.94

La relaxation des protons d'hydrogène dépend de leur nombre (q) lié au gadolinium (sphère interne), de leur taux d'échange (kex) et du taux de rotation (R) du gadolinium.

Figure 20. Paramètres physiques du gadolinium influençant l’efficacité de la relaxation à un niveau moléculaire.  

La relaxivité r1 du gadolinium est donnée par l'équation suivante :

1 Équation 7 

avec la concentration en eau (en mM), l'inverse de kex et 1 le temps de relaxation des

protons liés au gadolinium, défini par l'équation :

1 1 2 15 1 7 2 1 ² 2 3 1 1 ² 1 Équation 8 

avec le rapport gyromagnétique du proton, le facteur de Landé pour l'électron, le magnéton de Bohr, le nombre quantique de spin, la distance entre l'ion gadolinium et le proton, la fréquence de Larmor pour l'électron (658 ), la fréquence de Larmor pour le proton et ₁ et ₂ les taux de corrélation définis par les équations suivantes :

1 et 2 _Équation 9 

Les valeurs pour , , et kex ont été mesurées par RMN (Résonance Magnétique Nucléaire), RPE (Résonance Paramagnétique Électronique) et NMRD (Nuclear Magnetic Relaxation Dispersion) par Powell et al.[130] _{et sont résumées dans le Tableau 7.}

Tableau 7. Paramètres moléculaires pour le gadolinium. 

(10-12 _{s) (Å) kex (10}6 _s-1₎

[Gd(H2O)8]3+ 41 1 3.13 804

Ces valeurs font du gadolinium un excellent agent de contraste paramagnétique. Approuvé par la FDA en 1988, [Gd(DTPA)(H20)]2- fut le tout premier complexe de gadolinium utilisé comme agent de contraste. Depuis, il a été estimé que 30 tonnes de gadolinium ont été injectées à des patients, à travers le monde.[128] _Le fait de complexer l'ion gadolinium apparie la plupart de ses électrons libres (en fonction du complexe choisi), ce qui lui fait perdre de son efficacité. En effet, nous avons vu précédemment que l’efficacité d’un agent de contraste paramagnétique dépendait de son interaction avec l’eau. En appariant la plupart des électrons libres du gadolinium, le nombre d’interactions entre le gadolinium et l’eau est nettement réduit, souvent à une ou deux molécules d’eau. Pour limiter cet effet, de nombreuses stratégies ont été développées,[16] _{en synthétisant des} complexes qui se lient à moins d'électrons libres ou en jouant sur les paramètres moléculaires du gadolinium. L'une des stratégies consiste à réduire le temps de rotation du gadolinium en le complexant à des macromolécules ou en greffant les complexes sur des nanoparticules.

1.2.2.4. Hydrogels paramagnétiques contenant du gadolinium comme agent de contraste

Il est parfois nécessaire de visualiser les hydrogels par IRM, après implantation dans le corps. Deux exemples précis seront développés dans la mise en contexte du chapitre 1 et du chapitre 1. Il existe deux méthodes pour développer des hydrogels paramagnétiques : greffer l'agent de contraste directement sur le polymère ou piéger l'agent de contraste dans son réseau tridimensionnel. Karfeld et al. a développé des hydrogels de protéines avec du gadolinium chélaté dans du DOTA (acide 1,4,7,10-tetraazacyclododécane-

1,4,7,10-tetraacetique), lui-même greffé sur l'hydrogel par réaction avec de l'EDC (1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide) et du sulfo-NHS12 _{(N-hydroxysuccinimide).}[131, 132] _Ces hydrogels apparaissent clairement contrastés en IRM par rapport au milieu environnant. L'auteur rapporte des relaxivités r1, par monomère, entre 8.8 mM-1 s-1 et 14.6 mM-1 s-1, pour un nombre de Gd(III) par monomère allant respectivement de 8 à 32. Néanmoins, l'étude de ces hydrogels est plutôt axée sur les aspects biologiques (conjugaison de protéine et biocompatibilité) que sur les performances relaxométriques, ce qui ne permettra pas, ensuite, de comparer les travaux réalisés au cours de ce projet avec ceux déjà présentés dans la littérature par Karfeld et al.

Le piégeage des complexes de gadolinium dans l'hydrogel se fait généralement au moment de la formation de l'hydrogel, ce qui permet de former rapidement le réseau autour de l'agent de contraste, piégeant ainsi efficacement ce dernier. Courant et al. a développé une méthode pour piéger des complexes DOTA-Gd dans des hydrogels composés de chitosane et d'acide hyaluronique, en obtenant un rapport r2/r1 de 2.46.[133] Des nanoparticules de cet hydrogel ont été formées en mélangeant les polymères et les complexes DOTA-Gd dans un réacteur avant d'ajouter du sodium (Na+_{) pour réticuler l'hydrogel de chitosane et d'acide hyaluronique} par gélification ionotropique13_{. Les images IRM montrent un rehaussement du signal menant à un contraste} clairement perceptible à l'œil nu pour des concentrations en gadolinium de 0.15 mM dans les nanoparticules d'hydrogel.