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Aspects immunologiques et
immunosuppression en transplantation rénale, transplantations rénales ABO et HLA-incompatibles 夽
Immunology and immunosuppression in kidney transplantation. ABO and HLA incompatible kidney transplantation
F. Kleinclauss
a,b,c,∗, A. Frontczak
a,b, N. Terrier
d, R. Thuret
e,f, M.-O. Timsit
g,haServiced’urologieettransplantationrénale,CHRUdeBesanc¸on,3,boulevardA.-Fleming, 25000Besanc¸on,France
bUniversitédeFranche-Comté,25000Besanc¸on,France
cInsermUMR1098,25000Besanc¸on,France
dServiced’urologieettransplantationrénale,CHUdeGrenoble,38700Grenoble,France
eServiced’urologieettransplantationrénale,CHUdeMontpellier,34090Montpellier,France
fUniversitédeMontpellier,34000Montpellier,France
gServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,AP—HP,75015Paris,France
hUniversitéParisDescartes,75006Paris,France
Rec¸ule15juillet2016 ;acceptéle22aoˆut2016 DisponiblesurInternetle23septembre2016
MOTSCLÉS
Réponseallogénique; Allogreffe;
Immunosuppression; Transplantation ABO-incompatible; TransplantationHLA incompatible
Résumé
Objectifs.—Réaliserunétatdel’artsurlesaspectsimmunologiquesentransplantationrénale, lesdifférentsimmunosuppresseursetleursmécanismesd’actionainsiquelestransplantations
«immunologiquement»àrisquecommelestransplantationsABOetHLA-incompatibles.
Matérieletméthodes.—Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) etEmbase (http://www.embase.com)aété réaliséeen uti- lisantlesmotscléssuivants(MeSH)seulsouencombinaison:«allogenicresponse;allograft;
immunosuppression;ABOincompatibletransplantation;donorspecificantibodies;HLAincom- patible; desensitization; kidney transplantation ». Les articles obtenus ont ensuite été
夽 Cetarticlefaitpartieintégrantedurapport«Lesurologuesetlatransplantationrénale»du110econgrèsdel’Associationfranc¸aise d’urologierédigésousladirectiondeFranc¸oisKleinclauss.
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:francois.kleinclauss@univ-fcomte.fr(F.Kleinclauss).
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2016.08.015
1166-7087/©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
sélectionnéssurleurméthodologie,leurlanguedepublication(anglais/franc¸ais),leurperti- nenceparrapportausujettraitéetleurdatedepublication.Seuleslesétudesprospectiveset rétrospectivesenanglaisetenfranc¸ais,articlesderevue,deméta-analyseouderecomman- dationsontétésélectionnés(4717articles).Aprèssélectionenfonctiondutitreetdurésumé, 141articlesontétéanalysésetinclus.
Résultats.—En transplantation rénale des progrès considérables ont été réalisés ces der- nièresannéesdanslaconnaissancedelaréactionallogéniquepermettantuneoptimisationde l’immunosuppression,etl’apparitiondenouvellesmolécules.Dansunepremièrepartiedecet article,lemécanismedelaréponseallo-immuneestschématiquementdécrit.Lesdifférentes classes d’immunosuppresseurs sont ensuite présentées. Enfin, sont exposées les modalités d’associationdecesmoléculesainsiquelestendancesactuellesdel’immunosuppression.Les modalitésetrésultatsdestransplantationsABOetHLA-incompatiblessontdécrits.
Conclusion.—Laconnaissanceetlecontrôledelaréactionimmunitairevis-à-visdugreffon, appeléréponseallogéniqueontpermisl’essorconsidérabledelatransplantationrénale.
©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
KEYWORDS Allogenicresponse;
Allograft;
Immunosuppression;
ABOincompatible transplantation;
HLAincompatible transplantation
Summary
Objectives.—Toperformastateoftheartaboutimmunologicalfeaturesinrenaltransplanta- tion,immunosuppressivedrugsandtheirmechanismsofactionandimmunologicallyhighrisk transplantationssuchasABOandHLA-incompatibletransplantation.
Material and methods.—An exhaustive systematic review of the scientific literature was performed in the Medline database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) and Embase (http://www.embase.com) using different associations of the following keywords (MESH):
‘‘allogenicresponse;allograft;immunosuppression;ABOincompatibletransplantation;donor specificantibodies;HLAincompatible;desensitization;kidneytransplantation’’.Publications obtainedwereselectedbasedonmethodology,language,dateofpublication(last10years)and relevance.Prospectiveandretrospectivestudies,inEnglishorFrench,reviewarticles;meta- analysis andguidelines were selected andanalyzed. This searchfound 4717articles. After readingtitlesandabstracts,141wereincludedinthetext,basedontheirrelevance.
Results.—Theconsiderablestepincomprehensionandknowledgeallogeneicresponsethislast fewyearsallowedabetterusedofimmunosuppressionandthediscoverofnewsimmunosup- pressivedrugs.Inthefirstpartofthisarticle,theallogeneicresponsewillbedescribed.The differentclassesofimmunosuppressivedrugswillbepresentedandtheactualmanagementof immunosuppressionwillbediscussed.Eventually,themodalitiesandresultsofimmunologically high-risktransplantationssuchasABOandHLAincompatibletransplantationswillbereported.
Conclusions.—Theknowledgeandthecontrolofallogeneicresponsetoallogeneicgraftallowed thedevelopmentofrenaltransplantation.
©2016ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction
Laprincipale fonctiondusystèmeimmunitaireest depro- tégerl’individuprincipalementcontrelesinfections.Cette fonctionindispensable àla vieimplique donclanécessité de pouvoir distinguer les antigènes du soi et du non-soi (ditsallo-antigènes)afin demettreenœuvreuneréponse dedéfensevis-à-visdecet«envahisseur».Cesystèmede reconnaissance, très élaboré, est particulièrement spéci- fiqueetpermetainsid’orienterlescelluleseffectricesde laréponseimmunitaireversl’élémentagresseur(bactérie, virus...) mais aussi d’empêcher une réponse immunitaire vis-à-vis de cellules appartenant à son propre organisme [1,2].Ainsi,ungreffontransplantévaêtrereconnucomme n’appartenant pas « au soi » et va donc être considéré
comme une agression. Une réaction immunitaire, appelé réponseallogénique,vadoncêtremiseenœuvreetdirigée contrelegreffonaboutissantsansinterventionmédicamen- teuseaurejetdugreffon.
Matériel et méthodes
Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com) a été réalisée en utilisant les mots clés suivants (MeSH) seuls ou en combinai- son : « allogenic response; allograft;immunosuppression;
ABO incompatible transplantation; donor specific anti- bodies; HLA incompatible; desensitization; kidney
transplantation ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnéssur leur méthodologie, leur langue de publi- cation (anglais/franc¸ais), leur pertinence par rapport au sujet traité et leur date de publication. Seules les études prospectives et rétrospectives en anglais et en franc¸ais, articlesderevue,deméta-analyseouderecom- mandations ont été sélectionnés (4717 articles). Après sélection enfonction du titre et du résumé,141 articles ontétéanalysésetinclusdanslesdifférentessous-sections (aspects immunologique 43 articles ; immunosuppression 47articles;transplantationABOincompatible34articles; transplantationHLA-incompatible14articles).
Résultats
Réponse allogénique
La réponse allogéniquea longtemps ralentile développe- mentdelatransplantationrénaleenentraînantdeséchecs etdes pertes de greffonnon liésà la techniquechirurgi- cale(cf.chapitrehistoire)maislacompréhensiondecette réponseallogéniqueetladécouvertedemoléculespermet- tantdecontrôlerouabolircette réponseimmunitaire ont permissonessordanslesannées1970[3].
Laréponseimmunitairecomporteschématiquementtrois phases:
• phasedereconnaissancedesallo-antigènesdugreffon;
• phased’activationdeslymphocytesTeffecteurs;
• phasederejetdugreffon.
Reconnaissance des allo-antigènes
Aspectsgénétiquesdelaréactionallo-immune:le complexemajeurd’histocompatibilité
L’importance de la génétique en transplantation a été rapidement suspectée notamment grâce aux travaux de laboratoires de Billingham et al. [4,5] et Medawar [6,7].
Cetteimplicationaétéconfirméed’unpointdevueclinique aveclespremierssuccèsàlongtermedelatransplantation rénalechezlesjumeauxhomozygotes,seulespossibilitésà l’époqued’échapperàunrejetaiguaboutissantàlaperte rapide du greffon. Ainsi, l’équipe de Joseph Murray, prix Nobeldemédecineen1990,a réalisédès1958 destrans- plantationsrénaleschezdesjumeauxhomozygotesavecdes résultatsexcellents[8—10].
L’élément clédu systèmeimmunitaireest le complexe majeur d’histocompatibilité,aussi appelésystème Human LeukocytesAntigen(HLA) chezl’homme. Sonexistenceet sonrôledanslaréponseimmunitaireentransplantationont étédécouvertparunfranc¸ais,JeanDausset quiobtiendra pour cettedécouverte le prix Nobelen1980 [11,12]. Ces moléculesontunrôlefondamentaldanslareconnaissance des éléments du soi et du non-soi et ont la capacité de présenterunpeptideantigénique.
Les loci codant le HLA sont localisés sur le bras court duchromosome6etincluslesgènescodantpourlesmolé- culesHLAdeclasseI(HLA-A1,HLA-BetHLA-C)expriméesà lasurfacedescellulesnucléésetlesgènescodantpourles moléculesdeclasseII(HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR)exprimées àlasurfacedescellulesprésentatricesd’antigène(CPA)pro- fessionnelles.
Cesystèmeàdeuxparticularités.D’unpart,ilestcodo- minant,c’est-à-direquechaqueindividuexprimelesallèles des2chromosomespourchacundes6loci.Ainsi,legénotype HLAd’un individucomporte12 molécules HLAdifférentes (2 allèles pour chacun des 6 loci). L’autre particularité du système HLA est d’être polymorphique. Ainsi chaque locus HLA peut exprimer plusieurs dizaines de molécules différentes.Cepolymorphismeetlecaractèrecodominant expliquentlatrèsgrandevariétédegénotypesHLApermet- tantainsilareconnaissancedunon-soi,indispensabledans laluttecontrel’infection,maiscréantainsiunobstacleà l’acceptation d’un greffon lors d’une transplantation. En effet,endehorsdejumeauxmonozygotes ayant lemême génotypeHLA,latransplantationseheurteau«mismatch» entrele génotype du donneur et celui du receveur. Pour minimiserlesrisques d’allo-reconnaissanceetderéaction immunitaire,unappariementplusoumoinsprécisentreHLA dudonneuretdureceveurestindispensablepourlasurvie dugreffon [13—15]. Lesprincipaux lociimpliqués dans la réponseallo-immune entransplantationsont leslociHLA- A,HLA-B, HLA-DRetDQ.L’impactdes lociHLA-C, HLA-DP semblemoindreetn’estpasprisencompteenroutine.
Rôledesantigènesmineursd’histocompatibilité Lesantigènesmineursd’histocompatibilitépeuventjouerun rôledanslerejetd’allogreffe.Ilssontnotammentimpliqués danslerejetdegreffonavecCMHreceveursetdonneuriden- tiques.Laréponseimmunitairedéveloppéestuneréponse identique à la réponse antibactérienne avec un mode de présentationindirecte,lesCPAdureceveurprésentantaux celluleseffectricesdureceveurdesfragmentspeptidiques provenantdesantigènesmineursd’histocompatibilité.
Reconnaissancedesallo-antigènesdugreffon Laréponseimmunitairefaitappelàdeuxtypesd’immunité particulière. L’immunité innée et l’immunité acquise ou adaptative[16,17].
L’immunitéinnée,nonspécifiqued’unallo-antigèneest lapremièreétapedelaréponseimmunitaire.Elle estliée austress chirurgicaletaux lésionsd’ischémiereperfusion (cf.chapitre...).Enréponse auxlésionstraumatiques liés auprélèvement du rein,àla transplantation etau méca- nisme d’ischémie reperfusion, de nombreuses cytokines pro-inflammatoires(Il-1,IL-12)sontrelarguéesdanslacir- culationsanguineentraînantlerecrutementdenombreuses cellules immunitaires (macrophages, polynucléaires, cel- lules « natural killer » cellules dendritiques...) vers le greffon.Cemécanisme,décritsouslenom«Homing»des leucocytescomprendtrois étapes[18].Lapremièreétape impliquelescellulesdel’endothéliumdesvaisseauxdugref- fonquiexprimentsuiteauxlésionsd’ischémiereperfusion denombreusesmoléculesd’adhésioncommeLFA-1(CD11a, leukocytes factor antigen) ou ICAM-1 (CD154, intracellu- laradhesionmolecule)quiensefixantsur leursligandsà lasurfacedesleucocytesinduisentleurralentissement.La deuxièmeétapefaitintervenirdeschémokinesquiattirent les leucocytes sur la zone inflammatoire et favorisent la fixation forte des cellules immunitaires à la surface de l’endothéliumactivé,notammentpar LFA-1 etICAM-1.La dernièreétapeest celledel’extravasation desleucocytes verslegreffonpourledéveloppement delaréactionallo- génique.Sous l’effetdescytokinespro-inflammatoires,les CPAvontêtreactivéesetexprimentalorsfortementàleur
surfacele complexemajeurd’histocompatibilité(CMH)de classeI, ainsique lesmolécules de co-stimulation(CD80, CD86) indispensables au développement de la réponse immunitaire acquise ouadaptative. Ainsi tous les acteurs d’une réponse allogénique sont présents sur le site du greffonquidevientlacibled’uneréponseimmunitaireadap- tative,c’est-à-diredirigéecontrelegreffon.
Présentationdel’antigène
Lesdeuxacteurs principaux decetteréponse adaptatives sont les CPA qui vont par l’intermédiaire du complexe majeurd’histocompatibilité(CMH)activerleslymphocytes TCD4+diteffecteurs[19].
Lepointdedépartdelaréponseimmunitaireestlapré- sentation aux cellules immunitaires d’antigène considéré commeétrangers.Ilexisteplusieursmodesdeprésentation del’antigèneauxCPA.LelymphocyteTdureceveuraainsila capacitédereconnaîtreleMHCdesCPAdudonneurprésent dans legreffon dufait del’important polymorphismedes molécules du MHC etainsi développé une réponse immu- nitaire vis-à-vis des cellules du donneur portant ce MHC.
Cemécanismeestappeléprésentationdirecte.Cemodede présentation estparticulièrement impliqué dans le méca- nismederejetaigu.
LesCPA du receveurpeuvent aussi présenter des anti- gènes perdus par les cellules du donneur au lymphocyte T du receveur. Ces antigènes, fragments peptidiques des antigènesde surface sont perdus parles cellules dudon- neur, intégré par les CPA et présentés par les molécules duMHC sous formede peptide. Cette présentation appe- léeprésentationindirectestlaprincipalevoied’activation des lymphocytesT CD4 etest particulièrementimpliquée danslemécanismederejetchronique[20].
Activationdeslymphocytes
L’activationdulymphocyteTnaïfrequiert3signaux,indis- pensableaudéveloppement delaréponseallogénique.En absencedel’undecessignaux,laréponseallogéniqueest alorsincomplèteoumoduléecequiexpliquequelecontrôle decessignauxd’activationsoituneciblethérapeutiquede l’immunosuppression.
Premiersignal
Le premier signal naît de la reconnaissance d’un déter- minant antigénique du donneur, porté par une cellule présentatriced’antigènegrâceauCMH parlerécepteurT (TCR)dulymphocyteTnaïf.CeTCRestexpriméàlasurface des lymphocytes Tassocié au complexe CD3+ permettant aprèsliaisonentreleTCRetlecomplexeCMH-antigénela transmissiond’unsignalintracellulaire[2].Cesignalmolé- culaire dit « 1er signal »aboutit par différentes voies de signalisationàl’activationdesfacteursnucléairesdetrans- criptionsNFB,NFATetAP-1.2responsabledestimulationet delarégulationlaproliférationdelymphocytesT[21,22].
Une des voies connues d’activation de facteurs de trans- criptionpasseparl’augmentationducalciumintracellulaire activantdesphosphatasesnotammentlacalcineurine.Cette phosphatase entraîne une déphosphorylation de NFAT qui peutainsiêtretransloquéeverslenoyaucellulaireouelle se fixe sur les gènes codant pour l’IL-2. Cependant pour aboutiràlaproliférationdecellulesimmunocompétentes, undeuxièmesignal ditde«co-stimulation»estindispen- sable.Enabsencedecedeuxièmesignal,le1ersignalpeut
aboutirà des états d’anergie (étatde tolérance immuno- logique réversibledans lequel le lymphocyte Treste sans réponse)oud’apoptose(mortcellulairepropresansréaction inflammatoire)dulymphocyte.
Deuxièmesignalousignaldeco-stimulation
Lesecondsignalcorrespondàl’engagementdesmolécules d’adhésioncommeLFA-AsurlelymphocyteTsefixantfor- tement àICAM-1 sur laCPA. Cette adhésionforte permet l’engagementdemoléculesdecosignalcommeCD40-L(ou CD154)ouCD28surleslymphocytes,quipermettentgrâceà leurliaisonavecleursligandsprésentsàlasurfacedesCPA (CD40,CD80,CD86)lerenforcementdupremiersignal[23].
LaliaisonCD40entreCD40-Ljoueenrôledansl’activation des lymphocytes B,des CPA et des monocytes. La liaison CD28avecCD80ouCD86activelecomplexeAP-1quiaprès translocationinduitl’activation,etlaproliférationlympho- cytaire.Cedeuxièmesignalaboutitàlasynthèseengrande quantitéd’interleukine2(IL-2)parlelymphocyte,cytokine entraînantdefac¸on autocrineetparacrinelaprolifération des lymphocytes. Ce deuxième signal est habituellement défini commeunsignal «Danger ». Eneffet,l’expression membranaire des molécules decoactivation est générale- mentstimuléeparlescytokinespro-inflammatoiresetdonc conditionnée par l’activation des cellules par les lésions d’ischémie-reperfusion[17,24].Enabsencedecedeuxième signal,l’activationdulymphocyteestincomplèteetaboutit àunétatd’anergiepouvantêtrefavorableàlatolérancedu greffon.
Troisièmesignalousignaldeprolifération
Le troisièmesignal naîtdelaliaison del’interleukine2 à sonrécepteur(IL-2R)conduisantàlaproliférationcellulaire deslymphocytesparunmécanismed’expansionclonale, à l’expressiondesgènesanti-apoptotiques(bloquantlamort cellulaireprogrammée) età la sécrétiondes cytokineset chémokines.Lafixationdel’IL-2sursonrécepteur(IL-2Rou CD25)aboutitàl’activationdelavoiePi3KetdekinaseAkt quiactivelaprotéinemTORimpliquéedanslamitoseetdans le cycle cellulaire[25]. La prolifération de lymphocyte T activésvaentraînerlerecrutementdecellulesimmunitaires effectrices,commeleslymphocytesCD8,lescellulesNKles lymphocytes B oules macrophagesqui vont participer au rejetdugreffon.
Lerecrutementdecesdifférentseffecteursdelaréponse immunitairesefaitparl’intermédiairededifférentescyto- kines. Il existe deux profils distincts de lymphocytes T CD4activés selonletypedecytokinesproduites.Leslym- phocytesTTh1(Type1Thelper)quiparlasécrétiond’IL-2, d’Interféron-g(IFN-g)etdeTumornecrosisfactor(TNF)sti- muleleslymphocytesTcytotoxiqueetlesmacrophagesde l’immunitécellulaire[26].LeslymphocytesTTh2(Type2T helper)stimulentl’immunité humoraleparl’intermédiaire del’IL-4,IL-5etIL-10.L’impactrespectifdecesdeuxpro- filsdesécrétionsdanslemécanismederejetcommedela surviedugreffonaulongcoursrestedébattu.
Mécanismes de destruction du greffon
Les lymphocytes T CD4 activés sont la clé de voûte de la réaction allogénique envers le greffon. Alors que la réponseimmunitaireinitialeàl’inflammationetauxlésions d’ischémie-reperfusionestantigèneindépendant(immunité
innée), la réponse médiée parles lymphocytes TCD4 est antigènedépendant(immunitéadaptative).Parsonactiva- tion, le lymphocyte exprime à sa surface, des molécules de MHC, de costimulation et sécrète des cytokines qui permettent lerecrutement d’autrescellules immunitaires ciblantlesantigènesdugreffon.Lorsdesonactivation,le lymphocyteTCD4vaaussiexprimeràsasurfacelaprotéine SP-1(syphingosine1 phosphate)quiréguleletransfert du lymphocytedesganglionslymphatiquesverslegreffon.Le lymphocyteTCD4activéstimulel’activationetlaprolifé- rationdelymphocyteTCD8cytotoxiqueetdelymphocyte Bimpliquésdans lemécanisme durejet. Leslymphocytes TCD8aune actioncytotoxiquedirectenzymatique parla sécrétion de cytokine cytotoxique comme la perforine et lagranzyme.Leslymphocytes TCD8 favoriseaussila sur- expression de Fas-L (Fas ligand) qui en se fixant sur son récepteur Fas(CD95) àla surface des cellules du greffon entraîneleurapoptose.LeslymphocytesBsont aussiacti- vés par le lymphocyteT CD4.Ils vont ainsiaprèscontact avecl’allo-antigèneetactivationsedifférencierenplasmo- cytessécrétantdesanticorpsdehauteaffinitéanti-HLAdu donneur.CertainsdeceslymphocytesB,ditlymphocytesB mémoiresontuneduréedevielongueetsontcapabled’une proliférationrapideavecsécrétionpermanented’anticorps anti-HLA spécifique du donneur (Donor specific antibody [DSA]).Leslymphocytes Betlasécrétiond’anticorpssont responsablesderejetshyperaigusaujourd’huirendusrares parl’évaluationimmunologiquedudonneuretdureceveur.
Il existe principalement trois différents typede rejets définisselonleurchronologied’apparitionmaisaussiselon leslésionshistologiquesrencontrées.
Rejethyperaiguhumoral
Cerejetestliéàlaprésenced’anticorpsanti-HLAdudon- neurprésentschezlereceveursoitnaturellementsoitaprès immunisation anti-HLA (par la grossesse, les transfusions sanguines ou une précédente transplantation). Ce rejet survient dansles minutesoulesheuressuivantla réalisa- tion des anastomoses vasculaires et le déclampage. D’un point devue clinique,legreffon devientrapidementcya- notique, violacé, œdémacié sans reprise de diurèse. Sur le plan histologique, il se caractérise par une thrombose intravasculaire massive des capillaires et artérioles intra- rénales. Une nécrose cellulaire majeure survient du fait de l’ischémie avec infarctus rénal complet en quelques heures [27]. Sur le plan immunologique, le rejet hyper- aigu est lié à la présence d’anticorps antidonneur (DSA) aumomentdelatransplantation [26,28].Cesanticorpsse fixent sur les cellules endothéliales du greffon et active la cascade du complément aboutissant à la sécrétion de facteur de coagulations responsables de l’apparition de thrombus intravasculaire. L’analyse immunohistochimique dugreffon retrouvela présence d’immunoglobulineet de fragmentC3ducomplémentnotammentdanslescapillaires sanguins.Cesrejetshyperaigusontaujourd’huiquasiment disparusdufaitdel’évaluationimmunologiquedudonneur etdureceveurenparticulierparlarechercherégulièreet systématiqued’anticorpsanti-HLA etpar laréalisationdu
«Crossmatch»avantlatransplantation.
Rejetaigu
Lerejetaiguintervient danslespremièressemainesdela greffemaispeut survenirplus tardivement.Ilexiste deux
typesderejetaigu.Leplusclassique,lerejetaigucellulaire estinduitpasleslymphocytesTalorsquelerejetaiguhumo- ralestmédiéparleslymphocytesB,lesimmunoglobulines IgGetlecomplément[28].
Le rejet aigu cellulaireest le plus fréquent des rejets aigus. Il est médié par les lymphocytes T CD 4 et est caractérisé par l’infiltration intrarénale de leucocytes et monocytesau seindes tubules oudesglomérules.Le dia- gnosticesthistologiquesurlaponctionbiopsiedugreffon.
Leslésionshistologiquesdoiventrépondreàlaclassification deBANFFquiassociedes lésionsmorphologiques(infiltrat inflammatoire dans capillaires péri-tubulaire, thrombose des capillaire glomérulaires), des critères immunohistolo- giques (marquages pour le fragment C4d positif) et des critèressérologiques(anticorpscirculantantidonneur)[29].
Rejetchronique
Letermederejetchroniqueestaujourd’huiremplacépar celuide néphropathie chroniqued’allogreffe. Celleci est définie par une perte de fonction du greffon progressive aboutissantàunedégradationdudébitdefiltrationglomé- rulaireetuneprotéinurie.Àtermelareprisedestechniques desuppléance ou à unenouvelle transplantation peuvent êtrenécessaire.Lediagnosticesthistologiquesurpiècede ponctionbiopsiede greffonquimontreunépaississement de l’intima des capillaires avec prolifération de cellules myofibromateuses dérivant de la différenciation des cel- lulesendothéliales(transitionépithélio-mésenchymateuse) sous l’effet delésions d’ischémie reperfusion etdu rejet chronique.Il existe aussi des lésions d’atrophie tubulaire associées à une fibrose interstitielle, appelées lésions de FIATavecinfiltratinflammatoiredelymphocytesetdeplas- mocytes[29,30].Uneclassificationhistologique,leChronic Allograft Disease Index (CADI) a été développé [31] et a étéintégrédansdifférentsscored’évaluationdelafonction rénaledesgreffonàlongterme[32,33].
Lanéphropathiechroniqued’allogreffeimpliquedesfac- teursimmunologiques etnonimmunologiques (Tableau1).
Parmilesfacteurs immunologiques,les épisodesde rejets
Tableau1 Facteurs de risque de néphropathie chro- niqued’allogreffe.
Facteursimmunologiquesdenéphropathiechronique d’allogreffe(CAN)
Épisodederejetaigu IncompatibilitéHLA Immunisationanti-HLA
Immunosuppressioninsuffisante Épisodederejethumoraux
Facteursnonimmunologiquedenéphropathiechronique d’allogreffe(CAN)
Retarddereprisedefonction Âgedudonneur
Hyperfiltration
Néphrotoxicitédesanticalcineurines Dylipidémie
Hypertension Tabac Protéinurie
aigus principalement lorsqu’ils surviennent tardivement (après 3 mois) sont prédictifs du développement ulté- rieure d’une néphropathie d’allogreffe [34]. De même, une forte incompatibilité HLA entre donneur et receveur commel’existenced’anticorpsanti-donneuraumomentde la transplantation altère la survie à long terme des gref- fons.Ainsiuneimmunosuppressionoptimalepermettraitde diminuerlerisquedenéphropathied’allogreffe.Cependant, l’introductiondelaciclosporinedanslesannées1990sielle apermisd’améliorerlasurviedesgreffonsà1an,n’apas permisd’amélioration delasurvieàlong terme.Lesinhi- biteursdes calcineurines (ciclosporine ettacrolimus) sont aussi responsables d’une néphrotoxicité qu’il est difficile dedifférencier de la CAN d’un point de vue histologique [19,35]. En effet, les lésions glomérulaires et tubu- lairessont assezsemblables etseule l’absenced’atteinte vasculaire peut orienter vers une néphrotoxicité des anticalcineurines. L’optimisation de l’immunosuppression notamment par l’utilisation du mycophénolate mofétil dans la première année post-transplantation à montrer son intérêt en entraînant une diminution de l’incidence deCAN.
Parmi les facteurs non immunologiques, le retard de reprisedelafonctiondugreffon[36,37],l’âgedudonneur [38],l’hyperfiltrationetlanéphrotoxicitédesimmunosup- presseursjouentunrôlemajeursurlasurvenued’uneCAN.
Méthodes d’évaluation de la réponse immunitaire prétransplantation
Endehorsladéterminationdugroupesanguin,l’évaluation immunologique prégreffe comportela recherche des fac- teursd’immunisation(antécédentsdetransfusionsanguine, de transplantation ou de grossesse), la réalisation d’un typageHLApour leslocusA, B,DRetDQ, une recherche d’anticorpsanti-HLAappelésDSApourDonorspecificanti- genainsiqu’un cross-match,épreuved’histocompatibilité ultimeavanttransplantation.
Si le typage HLA a longtemps été réalisé selon la technique décrite parTerasaki et McClelland de microcy- totoxicité[39],ilestmaintenantréaliséparséquenc¸agede l’ADNparPCR.
Ilexistedifférentesméthodesdedépistageetdedéter- mination de DSA [40]. La technique historique, utilisée encoreaujourd’hui pour la réalisationdu cross-match est celledelamicrolymphocytotoxicitéoulymphocytotoxicité dépendanteducomplément(CDC).Ellepermetderecher- cherauseindusérumdureceveurlaprésenced’anticorps anti-HLAdirigéscontre unpanelde lymphocytescongelés représentatifdelarépartitionHLAdanslapopulationgéné- rale (tenant compte des variations régionales du typage HLA).Laprésenced’unelysecellulairedéterminelapositi- vitédelaCDCetconfirmelaprésenced’anticorpsanti-HLA.
Cesanticorps sont appelés Panel reactiveantibody (PRA) et sont exprimés en pourcentage représentant le pour- centage de lyse cellulaire sur le nombre de cellules du panel.CepourcentagedePRAreprésentelenombrededon- neurnonutilisabledufaitdelaprésenced’anticorpsDSA.
L’inconvénientdecettetechniquehistoriqueestprincipale- mentsonmanquedesensibilité.
D’autrestechniques de détectionetd’individualisation des DSA ont été élaborées comme la technique Elisa
utilisantdesantigènesHLAdéterminésfixésdanslesplaques d’analyse [41], la technique de microarrays utilisant des micropuces portantlesantigènesHLA.Cestechniques ont pouravantageunemeilleuresensibiliténotammentpourles anticorpsdirigéscontredesHLAraresmaisaussidepouvoir traiterungrandnombredesérumsdanslemêmetemps.
La technique de référence aujourd’hui est une tech- niquediteLuminex®,prochedelatechniqueparcytométrie en flux, utilisant des billes marquées par des antigènes HLA déterminés [42]. Cette technique très sensible per- metdetesterungrandnombredesérumcontreungrand nombre d’antigène HLA. Cette technique a pour avan- tage de distinguer les antigènes HLA permis, c’est-à-dire contrelesquels lepatientneprésentepasd’immunisation etquipourrontdoncêtreacceptélorsd’unepropositionde greffon.
Encasdepropositiondegreffon,laréalisationd’uncross- matchentechniquelymphocytotoxicitéresterecommandé [43].Cecross-match estl’épreuveultimedudépistagede DSA. Le principe est de vérifier l’absence de DSA dans le sérum du receveur (sérum du jour et sérums histo- riquesconservésaulaboratoired’histocompatibilité)dirigés contre les lymphocytes (issus des prélèvements de gan- glionsmésentériquesetdelaratedudonneurréaliséslors du prélèvement multi-organe). Une cytolyse des lympho- cytes du donneur au contactdu sérumdu receveur signe uncross-match positif,c’est-à-direlaprésence d’unanti- corpsanti-HLAdirigéscontreledonneurquicontre-indique latransplantationdufaitdurisquederejethyper-aigu.Le cross-match peutmaintenantêtreréaliséentechniquede cytométrieenfluxquipermetparsagrandesensibilitéune détectiondetrèsfaibletauxd’anticorpsdontlarelevance cliniqueestindéterminée.Saplacedanslastratégiediag- nostiqueestencoreincertainedufaitdecettetropgrande sensibilité.
En France, l’Agence de la biomédecine a élaboré des recommandationspourlebilanimmunologiquedespatients enattente de transplantation rénaleainsi quele suivi de l’immunisationdanslapériodeprécédantlatransplantation [43].Ainsi,ilestrecommandéavantl’inscriptionsurlaliste d’attente,untypageHLA,larecherched’anticorpsanti-HLA de classeI etII sur deux sérumsà trois moisd’intervalle parunetechniquesensible(micropuces,cytométrieenflux, LuminexouElisa)etunetechniquedelymphocytoxicité.En présenced’anticorpsanti-HLA,ladéterminationdesspéci- ficités des anticorpsdoit être réalisée par une technique sensible. Tout évènement immunisant (grossesse,transfu- sions) doit conduire àune nouvelle recherche d’anticorps anti-HLAàdeuxreprisesaprèsl’évènement.
Une fois le patient inscrit sur la liste d’attente, la recherche d’anticorps anti-HLA doit être faite régulière- ment(tous les3mois)partechniquesensible etau moins unefoisparanparlymphocytotoxicité.
En cas de proposition de greffon, le typage HLA du donneur doit être réalisé en urgence, de même qu’un prélèvementdesérumdureceveur.Uncross-matchenlym- phocytotoxicité, avec le sérum récent dureceveur et les sérumspostimmunisationsurleslymphocytesTetBdudon- neur,estrecommandé.Encasdepositivitéducross-match surleslymphocytesT,latransplantationestcontre-indiquée alorsqu’uncross-matchpositifenlymphocytesBnecontre- indiquepasforcementlatransplantation.
Immunosuppression en transplantation rénale
AgentsciblantlelymphocyteTAgentsciblantlepremiersignal
Anti-TCR : muromonab anti-CD3 (OKT3®). Le muro- monab a été le premier anticorps hybride monoclonal anti-CD3 approuvé dans le traitement préventif du rejet aiguë [44]. Il s’agit d’un anticorps monoclonal murin se liantau complexe CD3 associéau récepteur T,entraînant l’endocytoseducomplexeCD3etl’inactivationdulympho- cyte T. Les lymphocytes T désactivés sont alors déplétés par le système reticulo-endothélial. Son introduction ini- tiale peut aboutirà un relargage important de cytokines pro-inflammatoires(IL-2,TNF),responsable desymptômes cliniques sévères associant fièvre, sueur et œdème pul- monaire et appelé syndrome de relargage de cytokines.
Ce syndrome nécessite des règles de prévention avant l’introductiondutraitementparanti-CD3.Actuellement,en raisondesesproblèmesdetolérance,iln’estplusqu’utilisé exceptionnellementencasderejetcellulaireaiguësévère ourécidivant.
Anti-CD52:alemtuzumab(CAMPATH1®). L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD52 qui entraîneunedéplétion rapideetprofonde deslignéslym- phoïdesTetBpouvantinduireunelymphopéniependant6à
12mois.Entransplantationrénale,ilaétéutiliséenasso- ciationdansdesprotocolessanscorticoïdes.Actuellement, l’alemtuzumabn’estquasimentplusutiliséentransplanta- tionrénale[19].
Inhibiteurde lacalcineurine : ciclosporine ettacrolimus.
Lesinhibiteurs de la calcineurine (CNI) ont révolutionné la transplantation au début des années 1980. Ils consti- tuent,encoredenosjours,lapierreangulairedutraitement immunosuppresseurentransplantationrénalemalgréleurs nombreuxeffets secondaires:néphrotoxicité,hépatotoxi- cité,neurotoxicité, susceptibilitéaux infections etrisque accrudecancers[35].Lesinhibiteursdelacalcineurinese fixentsurleursrécepteursintracytoplasmiquesetinhibent l’action de la calcineurine, indispensable à la transloca- tionnucléairedufacteurNFAT(NuclearFactorofactivated T cells) (Fig. 2). Ce mécanisme inhibe ainsi l’expression desdifférentsgènesdesécrétiondecytokinesnotamment l’interleukine 2 [19]. Le tacrolimus (Prograf®, Advagraf®) sembleavoiruneefficacitélégèrementsupérieureàlaciclo- sporine(Neoral®,Sandimmun®)danslapréventiondurejet aigu[19,45].Lechoixentrecesdeuxmoléculesestguidépar lespectrede leurseffets secondaires métaboliques,prin- cipalement hypercholestérolémie, hypertension artérielle pour la ciclosporine, et diabète,et neurotoxicité pour le tacrolimus[45].L’undeseffetssecondairescommunsestla
Figure1. Réponseallo-immune.Lepremiersignalnaîtdelareconnaissanced’undéterminantantigéniquedudonneur,portéparune celluleprésentatriced’antigènedudonneur(présentationdirecte)oudureceveur(présentationindirecte),parlerécepteurT(TCR)du lymphocyteTnaïf.Cesignalaboutitpardifférentesvoiesdesignalisationàl’activationdesfacteursnucléairesdetranscriptionsNFB,NFAT etAP-1.Ledeuxièmesignalcorrespondàl’engagementdesmoléculesdecosignalCD40-L,CD28,ICOS-Lquipermettentlerenforcement dupremiersignal.Cedeuxièmesignalaboutitàlasynthèsed’interleukine2(IL-2)parlelymphocyte.Letroisièmesignalnaîtdelaliaison del’IL-2àsonrécepteur(IL-2R)conduisantàlaproliférationcellulairedeslymphocytes,àl’expressiondesgènesanti-apoptotiquesetàla sécrétiondescytokinesetchémokines.
Figure2. Mécanismed’actionetciblesmoléculairesdesprincipauximmunosuppresseursutilisésentransplantationrénale.
néphrotoxiciténécessitantlemonitoragerégulierdeniveau sanguin d’anticalcineurine ce d’autant plus que de nom- breuxtraitementspeuventmodifierleurabsorptionetleurs caractéristiquespharmacologiques.Àlongterme,lesanti- calcineurines sont aussi impliqués dans la survenue de la néphropathied’allogrefferesponsabledelapertedugref- fon.Denombreusesstratégiesd’immunosuppressionsansou enrelaisprécocedesanti-calcineurinesontainsiétédéve- loppées[46,47].
Agentsciblantledeuxièmesignal
BlocagedelavoiedecostimulationCD80-CD86/CD28. Le LEA29Y(Belatacept®),protéinedefusionCTLA4-Ig,inhibe l’activationdesLTparsafixationcompétitricesurlesligands CD80etCD86exprimésparlesCPA[48](Fig.2).D’apparition récente, il a montré une efficacité comparable à la ciclosporine dans la prévention du rejet aiguë [49], trois études de phases III confirment ce résultat avec une meilleurefonctionrénaledugreffon,ainsiqu’uneincidence plusfaiblederejetschroniquesplusfaibles[50—52].
D’après les résultats de ces essais de phase III, le Belatacept®aétéapprouvécommesubstitutdesinhibiteurs delacalcineurineparlaUSFoodandDrugAdministrationet l’Agenceeuropéennedumédicament(EuropeanMedicines Agency)chezlesreceveursavecunesérologieEBVpositive, enraisondel’incidenceplusimportantedesyndromelym- phoprolifératifchezles receveurs avec unesérologie EBV négative[53,54].Deplus,sonadministrationmensuellepar voiesystémiquepermettraitunemeilleureobservance.
Blocage de la voie de costimulation CD154/CD40. Le CD154 (ou CD40L) présent sur les LT activés, en se liant avecleCD40expriméparlesCPA,produitunerétroaction
positivedel’activationdesLTenstimulantl’expressiondes moléculesdecostimulation(CD80/86)parlesCPA(Fig.1).
ASKP1240(Astellas®)estunnouvelanticorpsmonoclonal anti-CD40encoursdedéveloppementdanslapréventiondu rejetaiguëlorsdelatransplantationrénale[55].Unessai cliniquedephase2chezlespatientstransplantésrénauxest actuellementencours(NCT01780844).
Agentsciblantletroisièmesignal
Antagonistes des récepteurs de l’interleukine 2.
L’interleukine 2 (IL-2) joue un rôle considérable dans la proliférationlymphocytaireresponsabledurejetcellulaire.
Le basiliximab (Simulect®), anticorps monoclonal chimé- rique, et le daclizumab (Zenapax®) anticorps monoclonal humanisé,tous deuxdirigéscontrele récepteurdel’IL-2, sont utilisésen traitement d’induction de la transplanta- tionrénale[56].Ilsentraînentuneréductionde30à40% du risque relatif de rejet aigu à six mois quelle que soit l’immunosuppresseurutiliséenassociation[56—59].D’autre part,ilspermettraientdediminuerlesdosesnécessairesdes immunosuppresseursutilisésenassociation,commelescor- ticoïdes[60]etlesCNI[61,62],etdoncdelimiterleurseffets secondaires.
AgentciblantlelymphocyteB Anticorpsmonoclonauxanti-CD20
Lerituximab(Mabthera®),estunanticorpsmonoclonalchi- mériqueciblantleCD20,expriméparleslymphocytespré-B, B naïfs et matures. Il induit une déplétion profonde des lymphocytesBparinductiondel’apoptose,delacytotoxi- cité dépendanteducomplémentetdes anticorps[19,63].
Actuellementl’utilisationdurituximabn’apasmontréson intérêt commetraitement d’inductiondans la prévention
du rejet aiguë [64—66]. Ses indications actuelles concer- nent la désensibilisation en greffe ABO compatible chez receveurs immunisésenassociationaux immunoglobulines polyvalentes,etdanslecadredegreffeABOincompatible enalternativeàlasplénectomie[64—67].Genbergetal.ont montréunesurviedepatientetdegreffonssimilairesentre les receveurs d’une greffe ABO compatible et receveurs ABOincompatibleayantrec¸uuntraitementd’inductionpar rituximab[68].
Cependant, l’indication principale du rituximab reste le traitement des syndromes lymphoprolifératifs post- transplantationenassociationàunepolychimiothérapiede typeCHOPavecuntauxderéponsede90%[69,70],etle traitementdurejethumoralassociéauxéchangesplasma- tiquesoules immunoglobulinespolyvalentesavecun gain desurviedesgreffonsde30%à2ans[71].
Agentsciblantlescytokines Lescorticostéroïdes
Les corticoïdes ont été utilisés dès le début de l’histoire de la transplantation rénale pour leur poten- tiel d’immunomodulation. Ils entraînent après fixation à leur récepteur intracytoplasmique une inhibition des facteurs de transcriptions nucléaires comme NF-B et AP-1 et inhibent ainsi la sécrétion des cytokines [19].
Ils induisent aussi une déplétion et l’apoptose des lym- phocytes T,bloquent leur différenciation Th1 et altèrent les fonctions des macrophages. Cependant, les nombreux effets secondaires liés à leur utilisation au long cours parmi lesquels, les troubles métaboliques (diabète), les modifications hormonales, la susceptibilité aux infec- tions, l’ostéoporose, troubles du comportement, retard de cicatrisation et complications esthétiques, en font limiterl’usageactuellement,ycomprisentransplantation rénale. De nombreux protocoles d’immunosuppression sans stéroïdesouavecarrêtprécoceont étédécrits [72].
Cesprotocoles permettent une surviedes greffons etdes patientsidentiquesauxprotocolesaveccorticostéroïdesau prixd’unrisquemodérémentaccruderejetaigu[72].
InhibitiondelavoieJanusKinase
LesJanusKinases(JAK)sontdestyrosineskinasesassurant latransductiondesrécepteursdecytokines.L’inhibitionde lavoieJAKentraînedoncl’inhibitiondel’actiondescyto- kinessurl’ADNnucléaire.Letofacitinibestuninhibiteurde JAK3,développécommeunealternativeauxCNI.Unessai cliniquedephase2comparantletofacitinibetlaciclospo- rine,enassociation àune inductionpar basiliximabetun traitementparcorticostéroïdesetmycophénolatemofétil, amontréuntauxsimilairederejetaigu,avecunemeilleure fonctionrénaleetuneincidenceplusfaibledediabètepost- transplantationenfaveurdutofacitinib.Cependantlestaux plus élevés d’infections à CMV et BK virus, ainsi que de syndromeslymphoprolifératifsretrouvésdanslebrastofa- citinibontconduitàsonarrêtdedéveloppement[73].
Agentsimmunosuppresseursnonspécifiques Lesinhibiteursdesbasespuriques
La prolifération cellulaire étape, indispensable de la réponseallo-immune,nécessitelasynthèsedenucléotides puriques. Les inhibiteurs des bases puriques agissent en ciblantlesenzymesnécessairesàleursfabricationslorsde lamitoseetontdoncuneactionantiproliférative.
Actuellement,l’azathioprine(Imurel®),aétésupplanté en termes d’utilisation par le mycophenolate mofétil (Cellcept®).En effet,plusieurs méta-analyses ont montré lasupérioritédumycophénolatesurl’azathioprinedansla prévention du rejet aigu, du risque de perte du greffon, etdela préservation dela fonctionrénale lorsqu’ils sont associés aux inhibiteurs dela calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine)[74—76].
Àl’inversedesCNI,lesinhibiteursdel’IMPDHsontdénués denéphrotoxicité et n’induisentpas detroubles métabo- liques. Leurs principaux effets secondaires sont hémato- logiques(cytopénie)etdigestifs (diarrhée).L’azathioprine est aussi impliqué dans la survenue de cancers cutanés post-transplantation ce qui n’a pas été retrouvé avec le mycophenolatemofétil[74,76].
LesinhibiteursdemTOR
LaprotéinemTORestimpliquéedansunecascadedephos- phorylationde kinaseaboutissant au passage de laphase G0 à G1 du cycle cellulaire. Son implication est donc majeuredanslemécanismedeproliférationlymphocytaire durejetaigu.Cependant,lavoiedesignalisationmTORest présentedans lesmonocytes, lesmacrophages etlescel- lules dendritiques. Les inhibiteur de mTOR ont donc une action anti-inflammatoire, anti-virale, antiproliférative et antitumorale [77,78]. Les inhibiteurs de mTOR, sirolimus (Rapamune®) etEvérolimus(Certican®) ont,parleurpou- voiranti-prolifératif,uneffetpréventifsurlasurvenuedu rejetaigu.Àpluslongterme,ilsontuneffetbénéfiquesur lanéphropathiechroniqued’allogreffe,etlesproliférations tumorales[79,80].Ilssemblentassociéàunmoindrerisque denéoplasiepost-transplantation [81,82]Leur association auxCNIamalheureusementrévéléunepotentialisationde leurnéphrotoxicité.Demême,ilsnepeuventremplacerles inhibiteurs de la calcineurine au décours immédiat de la greffedufaitdel’incidencedurejetaigu,etdestroubles delacicatrisationqu’ilsinduisent[83,84].
Ils sont donc le plus souvent utilisés comme trai- tement immunosuppresseur d’entretien, se substituant aux CNI [85]. Les principaux effets secondaires sont l’hyperlipidémie,lathrombocytopénieetdesarthralgies.
Lesanticorpspolyclonaux
Lesimmunoglobulinesantilymphocytaires. Lesanticorps polyclonaux(ATG-Fresenius®etThymoglobuline®)sontpro- duits par l’immunisation d’animaux contre des antigènes lymphocytaires humains. Ils sont utilisés comme agents d’induction durant trois à dix jours pour induire une importantedéplétiondeslymphocytesentémoignelalym- phopénie,pouvantdurerplusd’unan[86,87].Lesprincipaux effetssecondairessontlalymphopénie,lathrombocytopé- nietransitoire,unsyndromedelibérationdescytokineset occasionnellementunemaladiesérique,associantfièvreet arthralgies[88].
Principales stratégies d’immunosuppression et tendances actuelles
Le principe de l’immunosuppression en transplantation rénale est un traitement initial fort, dit traitement d’induction, efficace sur la prévention du rejet aigu, relayéparuneimmunosuppressiondemaintenanceefficace pourcontenirlapartie immunologiquedelanéphropathie
d’allogreffe [25,89,90].Sanéphrotoxicité, son impactsur les néoplasies de novo et les facteurs de risque cardio- vasculairesdoivent être limitésetson profilde tolérance acceptablepourenaméliorerl’observance.
En France, les traitements d’induction sont utilisés, soitde principe, soitencas de reprise retardée defonc- tiondugreffon,soitencasderisqueimmunologique. Les recommandationsen vigueur, préconisent l’utilisation des sérumspolyclonauxencasderisqueimmunologiqueélevé, etl’utilisationdesanticorpsmonoclonauxencasderisque immunologiquefaible[91].
Le schéma d’immunosuppression d’entretien classique associe un inhibiteur dela calcineurine, uninhibiteur de l’IMPDH,etdesstéroïdes.Lestendancesactuellessontune partcroissantedel’utilisationdutacrolimusparrapportà laciclosporine[45],del’acidemycophénoliqueparrapport àl’azathioprine[76],etsurtoutl’éliminationprécoce,voire lanon-introductiondesstéroïdes.
Encequiconcerneletraitementdemaintenance,l’enjeu actuel est de limiter l’usage des inhibiteurs de la calci- neurineenles remplac¸antquandcela estpossible par un inhibiteurdelam-TORouplusprécocementparleLEA29Y pour prévenir la survenue de la néphropathie chronique d’allogreffe, véritable enjeu de la transplantation rénale moderne.
Enjeux immunologiques et accès à la greffe : l’exemple des transplantations ABO
incompatibles et des patients hyperimmunisés
Transplantation rénale ABO incompatible
LespremierssuccèsdestransplantationsrénalesABOincom- patibleschezl’homme(ABOi)ontétérapportésàaumilieu desannées1980pardiverseséquipesasiatiques,belge[92], autrichienneounord-américaines[93—95].
Leprincipeétaitalorsdéjàétabli:
• unestratégiedetransplantationavecundonneurvivant;
• unedéplétiondeslymphocytesB(splénectomiepuisplus tard, le rituximab) chez le receveur pour éliminer la source des anticorps préformés anti-groupe erythrocy- taire;
• une éliminationde cesanticorps circulantsparplasma- phérèseouimmunoabsorption;
• uneprise encomptedes titresetdes typesd’anticorps antigroupesérythrocytairespourjugerdel’efficacitédu préconditionnementetautoriserlatransplantation;
• une stratégie agressive d’induction et d’immunosuppressiondontonverraqu’elleestdésormais discutée.
Parcequ’ellesreprésententunestratégiepuissantepour élargirlecerclepotentieldesdonneursvivants,cestrans- plantationsparticulières sesontsurtout développéesdans des pays (essentiellement asiatiques et orientaux) où les programmesdedonneursdécédésétaientanecdotiquesou inexistants[96—103], avantde connaître unessorspecta- culaireces5 dernièresannéesenEuropeetenparticulier enFrance.Ainsi,lestroispremièrestransplantationsrénales ABOincompatiblesenFranceontétéréaliséesentre2004et 2008;puis10ontétéréaliséesen2011,22en2013et46en 2014(donnéesextraitesdelabaseCristal).
Cedéveloppementexponentielestprobablementliéàla conjonctiondeplusieursfacteursparmilesquels:
• la publication de bons résultats de la greffe ABOi [104—109];
• l’efficacité de l’immunosuppression par le dévelop- pement des plasmaphérèses, de l’immunoabsorption Ag-spécifique[100,110—114],etl’apparitiondurituximab [111,68,115,116];
• lavolontéinstitutionnelleetmédicaledefavoriserledon duvivantetd’élargirlecercledesdonneurs(plangreffe del’agencedebiomédecine);
• l’implicationvolontaired’équipespionnières.
Dans une très récente revue systématique de la lit- térature [112], 83 études ont été rapportées soulignant le développement des transplantationsABOi ; néanmoins, 54 de ces études n’étaient que des case reports, alors que seulement 25 études de cohorte et 2 études cas- témoin [68,116] avaient été publiées à la date d’avril 2016(les2dernièresétudesétantdesétudesderegistre).
L’hétérogénéité des sériesn’avait pas permis aux auteurs de comparer les résultats des différentes stratégies d’immunosuppression defac¸on robuste, etlessurvies glo- bales du transplant rapportées, à 28 mois de moyenne, étaientderespectivement79,7 %,88 %,94,1 %et94,5 % aprèstraitementparsplénectomie,échangesplasmatiques, immunoabsorptionetrituximab.
Ainsi, ces deux dernières stratégies semblaient per- mettre l’obtention des meilleurs résultats mais avec un faibleniveaudepreuveetsurtoutunmanqued’information surleseffetssecondairesetcomplications(infections,can- cers,etc.).Parexempledanscetterevuesystématique,la splénectomiesemblaitêtreassociéeauxmoinsbonsrésul- tats(79,7%desurvie);maisenréalité,silasplénectomie était la technique de référencede déplétion B au Japon avantlesannées2000,elleestrestéenécessairepourcer- tainspatientsavecdestauxélevésd’anti-Aetanti-B.Aussi, ilexisteunbiaisévidentpuisquelespatientssplénectomisés peuventaussicorrespondreauxpatientslesplusimmunisés.
Par ailleurs, le type d’incompatibilité ABO doit être détaillé:transplanterunreind’undonneurA2àunreceveur présentantunfaibletitred’anticorpsanti-A,nereprésente pasunénormechallengeimmunologique,nenécessitepas delourdtraitementdedésensibilisation[117],etestassocié àunemorbiditémoindrequepourlesautresABOi[118].
Maisaudelàdelacomparaisondesdifférentesthérapies de«préconditionnementimmunologique»,cetterevuede littérature soulignelesexcellents résultats(surviepatient et transplant) globaux de la transplantation ABOi et la nécessaireintégrationdecettestratégiedanslesdifférents programmes mondiaux de transplantation. Ainsi, pour les sériesleplusrécentes,lasurvieà5ansdespatientsetdes transplantsdépassaitles90%[112].
Cetexcellent résultat doit bien sur être comparé aux résultats de la transplantation ABO compatible à partir dedonneursvivantsexclusivementpuisquelatransplanta- tion ABOi — de part la nécessaire préparation en amont du receveurdestinée à éliminer lesanticorpsantigroupes érythrocytaire—nes’intègreaujourd’huiquedansunestra- tégiededonneurvivant.
Alors que les débats se sont longtemps centrés sur la méthode d’élimination des anticorps préformés, de
nombreuxauteurss’attachentdésormaisàsimplifierlepro- tocoled’immunosuppressiond’inductionetd’entretienpour permettreàplusdepatients—i.e.despatientsplusâgés, plus fragiles— de bénéficier d’une transplantation à par- tird’undonneurvivantABOi[119].Eneffet,endehorsdes techniques d’élimination des anticorps préformés, aucun immunosuppresseurn’afaitlapreuvedesonefficacitépour traiterlerejetsuraigu:nilerituximab,inactifsurlesplas- mocytescirculants,nilesanticorpsantilymphocytaires(de surcroît associés à uneincidence élevéedecomplications infectieuses)nelepermettent.
Aussi,ilsemblequel’enjeudelatransplantationABOise joueessentiellementlorsdespremières semaines(d’oùla nécessitéd’épurerlesanticorpscirculants)avecunimpact négligeableparlasuitecomptetenudel’absencederejet médiéparlacomplémentobservé[120],liéàunmécanisme detolérancemalcaractériséetdécritcommeune«accom- modation».L’épurationdesanticorps,restenécessairesauf dans de rares cas de titres très faibles chez le receveur maismêmedanscettesituation,l’épurationducomplément restebénéfique[117].
Deuxéquipes américainesontdoncproposé unschéma thérapeutique reposant sur l’utilisation de l’épuration d’anticorps,avecuntraitementimmunosuppresseurdébuté 15joursavant lagreffe(MMFàdoseréduiteoutacrolimus pleinedose)sansutilisationderituximab[119,121].
L’objectif étant depermettreunplus grandaccès à la greffeABOiavecunediminutiondeseffetsindésirables,en particulierdusur-risqueinfectieux[122],chezdespatients déjà exposés à un sur-risque hémorragique, aujourd’hui démontré [123]. Le lien entre l’immunosuppression spé- cifique de ces transplantations ABOi et la sur-morbidité (infectieuseethémorragique)est aussirapporté dans une étudederegistrerécente[118].
L’exemple franc¸ais de l’équipe de Toulouse démontre bien que la transplantation ABOi de reins issus de don- neurs vivants permet un développement considérable de ce programme. Comme discuté dans le chapitre dédié, l’intégrationdes transplantations ABOincompatibles dans une stratégie«unbalanced »dedon croisépourraitaussi permettred’améliorerl’accèsàlagreffepourlespatients degroupeO.
Enconclusion, latransplantation ABOincompatible est une stratégie en plein essor, permettant d’augmenter le nombredetransplantationsavecdonneurvivant,avecdes résultatssimilairesàlatransplantationABOiauprixd’une sur-morbiditéimmédiate(saignements) etàmoyenterme (infections)demieuxenmieuxmaîtrisée.
Lesurcoûtd’unetransplantationABOiparrapportàune ABO compatible a été évalué, dans le système de soins nord-américain,à environ $29 000 pour laréalisation de l’interventionetàunsurcoûtannueld’entretiensignifica- tifde$25044lapremièreannée,$10496ladeuxièmeet
$7307latroisièmeannée[124].
Patients hyperimmunisés
Laproblématiquedespatientshyperimmunisés(grossesses, transfusions, précédentes transplantations) concerne non seulementladifficultéd’attributiond’untransplant(durée d’attente prolongée voire infinie) mais aussi le risque
d’échec de la transplantation, ou de survie diminuée du transplant.
Aussi, la transplantation d’un receveur présentant des anticorpscirculants contre les antigènes HLA du donneur (DSApour donor specific antibodies) représente un enjeu encoreplusdifficilequelestransplantationsABOi.Eneffet, ces receveurs présentent unesurvie dutransplantà 5ans diminuéeparrapportauxpatientssansDSA,enparticulier pourlesDSAdeclasseIIavecunesurviede62,6%rapportée (versus85,3%pourlesreceveurssansDSA)dansuneétude récentedelaMayoClinic[125].
Pour bien comprendre la question des patients hyper- immunisés, il est nécessaire de rappeler ici quelques définitionsutilesàl’urologue.
Letauxd’anticorpsparcytotoxicité(PRAoupanelreac- tiveantibodies)étaitauparavantutilisépourévaluerchez un receveur le taux d’anticorps entraînant une réaction cytotoxique.Mais cettemesure n’était passpécifique (on necaractérisait pasla spécificité dela réaction)et sous- estimaitlespatientstrèsimmuniséspuisquel’immunisation contrelesmoléculesdeclasseIIs’accompagned’uneréac- tiondecytotoxicitéfaible(peudelymphocytes Bdansles panels)etinférieureauxseuilsdedétection,alorsqueleur traductioncliniqueestréelle.
Onutilisedésormaisdestechniquesditessensibles(Elisa, Luminex®, cytométrie en flux, micropuces) pour détecter spécifiquement la présence d’anticorps anti-HLA classe I ouII danslessérums desreceveurs. Onréalise également annuellementuntest delymphocytotoxicité etencas de positivité,onétudieprécisément(avecunetechniquesingle antigen)lesspécificitésanti-HLAdesanticorpsdureceveur responsablesdecettepositivité.
Il est alors possible de définir les antigènes HLA pour lesquelsle receveurn’a pasd’anticorps spécifiqueréactif (antigènespermis)etceuxpourlesquelslaréactionestforte ouletitreélevé(antigènesinterdits).Lamajoritédesanti- gènesétantclassésintermédiairespourunreceveurdonné.
On utiliseaussi désormaisla notiondetaux degreffon incompatible(TGI): ils’agit à uninstant t, enisogroupe ABO,du%detransplantsprélevésaucoursdes5dernières années,portantaumoinsundesantigènesHLA(declasseI ouII)reconnusparlesanticorpsdureceveur(i.e.letauxde donneursinterditssurlabasedesspécificitésHLAA,B,DR etDQ).C’estlecrossmatch«virtuel»[126]:
• unpatientimmuniséestdéfinicommeunpatientayantun allo-anticorpsIgG dirigé contreun antigène HLA. Ainsi, la détection d’anticorps par cytotoxicité s’accompagne d’unedéterminationdelaspécificitédecetanticorps;
• un patient hyperimmunisé est un patient défini parun TGI≥85%.
CeTGItraduituneréalitéimmunologiquepourunindi- vidu quineprend pas encompte les autresreceveurs en attented’untransplant.
Danslecontextedel’allocationdesgreffons,leTGIest combinéàuneautredonnéequi,elle,prendencomptela démographierégionale des autresreceveurs et lacompé- tition sur la liste d’attente : l’indice de facilité d’accès à la greffe ou FAG. Il est calculé sur la base du nombre dedonneurs(enisogroupesanguin)prélevés,neprésentant pasplusde3incompatibilitésHLAA,BetDRaucoursdes 5dernièresannées,danslarégiond’inscriptiondureceveur.
Ainsi,pluslenombrededonneurscompatiblessur5ansest faible,pluslenombredepointsaccordésestimportanten casdepropositiond’ungreffoncompatible.
Commecelaavaittrèsbienété exposéparDenisGlotz dans l’ouvrage coordonné par Christophe Legendre[127], un receveur hyperimmunisé peut envisager d’être trans- planté soit en bénéficiant d’un aménagement prioritaire del’attribution des transplants rénaux (priorité nationale
«hyperimmunisé », priorité nationale «fullmatch »,pro- grammeantigènepermis),soitensubissantuneintervention médicalededésensibilisationencoreappeléedésimmunisa- tion.
Dans le premier cas, le patient est priorisé dans l’allocationafinderéaliserunetransplantationavecunrein issud’undonneurpourlequellereceveurn’apasdéveloppé d’anticorps.
Danslesecondcas,lepatientestdésensibilisépourpou- voirrecevoir,avecundélaid’attentemoindre,untransplant pourlequelilaprésentédesDSA.
Prioriténationale«fullmatch»
Elleconcernelespatientstouslespatientsimmunisés(donc même avecun TGI<85 %) pour ungreffon ne présentant aucuneincompatibilitéHLAIouII(0mismatchHLA).
Prioriténationale«hyperimmunisé»
Elle concerne lespatients en attente de transplantation, avecun TGI ≥ 85 %, qui sont priorisés pour tout greffon neprésentant pasplus d’une incompatibilité´HLA(A,B ou DR)aveclereceveuretrespectantlesspécificitésHLAA,B, DRetDQinterdites.Cesspécificitéssontautomatiquement transféréesdansCRISTALetleTGIestrecalculéquotidien- nement.
Programmeantigènepermis
Développé en France depuis avril 2005, ce programme s’adresseauxmêmespatientsquelapriorité«hyperimmu- nisé», c’est-à-direavecunTGI≥85 %,quisontpriorisés pourtoutgreffonrespectantlesspécificitésHLAA,B,DRet DQinterditesetneprésentantpasplusd’uneincompatibi- lité´HLA(A,BouDR)aveclereceveur(enayantretirédece calcullesantigènespermis).Ainsi,ladifférencerésidedans lefaitquelesallo-spécificitésHLAcontrelesquelleslerece- veurn’apasdéveloppéd’anticorpsnesontplusconsidérées commedesmismatch et sontdonc virtuellement« rajou- tées»autypageHLAdureceveur.Donccetartificepermet dediminuerlenombred’incompatibilitésHLAretrouvées.
Désensibilisation
Lebénéficedecettestratégiemédicaleestétayéeparun articlepubliéen2011dansleNEngJMeddémontrantque latransplantationrapidedecesreceveursaprèsdésimmuni- sationpermettaitunemeilleuresurvieglobalequel’attente endialysedel’obtentiond’untransplantcompatible[128].
Ladésimmunisationestobtenuepardiversesméthodes:
• immunoglobulines intraveineuses (IgIV). L’avantage des IgIVrésidedansl’absencederisquesinfectieuxouhéma- tologiques puisqu’il s’agit d’une immunomodulation et nond’une immunosuppression.Une étuderandomiséea montréquel’emploid’IgIVpermettaitdedoublerl’accès àla transplantationdes patientshyperimmunisés[129].
Danslecadredestransplantationsàpartird’undonneur
vivant,ilestpossibledecombinerlesIgIVàlaréalisation deplasmaphérèses;
• lerituximab.Cetanticorpsanti-CD20nepermetpas,seul, de diminuer le taux d’anticorps anti-HLA. Il peut être associéàdesplasmaphérèses[130]oudesIgIVavecdes résultats intéressants [116,130,131] mais au prix d’une toxicitéimportante;
• lebortézomib, uninhibiteurduprotéasome, peut aussi être utilisé en combinaison avec les plasmaphérèses [132—134]. Mais il faut admettre que les résultats d’étudessontparfoisdiscordants[135];
• l’éculizumab, anticorps monoclonal antifraction C5 du complément avait été présenté en2010 au congrès de l’ATCcommeprometteurdanscetteindication,confirmé parune étudeà 1an en association avecla splénecto- mie[136].Malheureusement, lesrésultats plusrécents, s’ils montrent une diminution du rejet aigu humoral, retrouventune persistance des DSAetlasurvenue pro- blématiquederejethumoralchronique[137],soulignant lanécessitéd’associerl’éculizumabàd’autresthérapies.
En l’absence de donneur vivant, des administrations répétées d’IgIV,etenassociation en casd’échec avecdu rituximab ou du bortezomib permettent l’obtention d’un crossmatchnégatif.
Si la transplantation du patient DSA+ s’inscrit dans le cadre d’une transplantation donneur vivant, la combi- naison plasmaphérèses+IgIV faible dose est privilégiée, même si le risque de rejet humoral impose un traite- mentimmunosuppresseurlourdetuneinductiondéplétante (Thymoglobuline®,etc.).
La meilleure compréhension des mécanismes d’immunisation HLA, la meilleure détection des anti- corpsanti-HLA, etlesavancéesétonnantes enmatièrede transplantation ABOi, permettent désormais d’envisager des transplantations ABOi avec des DSA+, et avec des résultatssatisfaisants[138,139].
Cesstratégiesdoivents’inscriredansledéveloppement des possibilités de transplantation à partir de donneurs vivants, afind’augmenterle nombredetransplantsdispo- niblesetdediminuerlenombredepatientshyperimmunisés enlisted’attente.
Conclusion
La connaissance de l’immunologie de la transplantation engénérale a étél’élément fondamental dusuccèsde la transplantation ces trente dernières années. En effet, la découvertedelaréactionallo-immuneapermisledévelop- pementd’outils,destratégiesetdetraitementspermettant lecontrôledecetteréactionallo-immuneindispensableàla surviedesgreffons.
Déclaration de liens d’intérêts
Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.
Références
[1]DelvesPJ,RoittIM.Theimmunesystem.Firstoftwoparts.N EnglJMed2000;343:37—49.
